雙眼鞏膜炎初發(fā)的復(fù)發(fā)性多軟骨炎1例報(bào)道

宋向遠(yuǎn) 秦仕垣 沙 倩

（上海市浦東醫(yī)院-復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院眼科 上海 201399）

復(fù)發(fā)性多軟骨炎（relapsing polychondritis，RPC）為一種罕見(jiàn)的病因不明的系統(tǒng)性免疫介導(dǎo)疾病，可引起全身軟骨和富含蛋白多糖組織的反復(fù)炎癥［1-2］，發(fā)病率為4.5/百萬(wàn)人［3］。耳廓軟骨炎是RPC最常見(jiàn)的表現(xiàn)，引起雙側(cè)或單側(cè)耳廓疼痛、紅腫。眼科癥狀是診斷前常見(jiàn)的最初癥狀之一，可表現(xiàn)為鞏膜炎、葡萄膜炎、結(jié)膜炎和角膜炎等，RPC的靶組織不僅包括軟骨組織，如耳、鼻、呼吸道、關(guān)節(jié)等，也包括非軟骨組織，如眼睛、皮膚、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等。RPC發(fā)病的罕見(jiàn)性和臨床表現(xiàn)的多樣性，使其早期診斷困難，并常出現(xiàn)誤診，患者常于眼科或耳鼻喉科就診，由于臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足而致延誤治療?，F(xiàn)將2021年5月就診于上海市浦東醫(yī)院眼科的雙眼鞏膜炎初發(fā)的1例RPC病例報(bào)道如下。

病例資料患者男性，51歲，因“雙眼反復(fù)發(fā)紅2年余”就診，2年前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)雙眼發(fā)紅，于外院診斷為“雙眼鞏膜炎”，予醋酸潑尼松龍眼液后，癥狀可緩解，初視力無(wú)明顯改變，易反復(fù)發(fā)作，近期視力下降。2020年4月自覺(jué)雙耳發(fā)紅，耳廓增厚變形，至外院就診，醫(yī)師未予重視，治療方式未變。2021年5月至上海市浦東醫(yī)院門(mén)診就診，患者全身一般情況可，雙外耳廓變形、下垂（圖1），溝回消失。眼部查體：視力，右0.1（遠(yuǎn)）、0.2（最佳矯正）；左0.15（遠(yuǎn)）、0.3（最佳矯正）；眼壓，右15 mmHg，左14 mmHg；雙眼瞼球結(jié)膜充血，鞏膜表面血管迂曲增粗充血明顯（++++），壓痛不明顯，右眼10點(diǎn)鐘位可見(jiàn)類(lèi)圓形角膜浸潤(rùn)，左眼角膜緣處可見(jiàn)環(huán)形變性帶（圖2），雙眼前房深度可，房水閃輝（+），雙眼瞳孔圓，對(duì)光反射敏感，晶體混濁，雙眼底未見(jiàn)明顯異常。輔助檢查：血常規(guī)未見(jiàn)異常，肝腎功能未見(jiàn)異常，感染性指標(biāo)陰性（乙肝、丙肝、梅毒、HIV、結(jié)核），各項(xiàng)風(fēng)濕免疫指標(biāo)陰性，EB病毒抗體陰性；心電圖正常。胸部CT平掃：輕度肺氣腫，未見(jiàn)明顯氣道軟骨異常；心臟彩超：靜息狀態(tài)下心電圖未見(jiàn)明顯異常；光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）：雙眼屈光介質(zhì)混，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)欠清。眼部B超示：雙眼玻璃體輕混。經(jīng)耳鼻喉科、風(fēng)濕免疫科會(huì)診，最終診斷為“雙眼鞏膜炎”“雙眼角膜炎”“雙眼并發(fā)性白內(nèi)障”“雙耳軟骨炎”“復(fù)發(fā)性多軟骨炎”。

圖1 患者雙外耳廓增厚、變形Fig 1 The patient's external auricle was thickened and deformed

圖2 患者雙眼前節(jié)圖Fig 2 Bilateral anterior segment photograph of the patient

治療及隨訪雙眼予醋酸潑尼松龍滴眼液每日6次，妥布霉素地塞米松眼膏每晚1次，普拉洛芬雙眼每日4次，潑尼松龍40 mg/d（晨服）。治療2周后，患者眼部癥狀減輕，右眼視力0.3（最佳矯正），左眼視力0.4（最佳矯正），結(jié)膜充血及鞏膜表面血管增粗減輕（++），角膜浸潤(rùn)減輕，玻璃體混濁減輕。1個(gè)月后復(fù)診，右眼視力0.3（最佳矯正），左眼視力0.4（最佳矯正），結(jié)膜充血及鞏膜表面血管增粗明顯減輕，雙眼角膜透明，雙眼晶體混濁加重，隱見(jiàn)雙眼底網(wǎng)膜平。停用妥布霉素地塞米松眼膏，余治療繼續(xù)，風(fēng)濕科會(huì)診，口服激素藥（潑尼松龍）逐漸減量，3個(gè)月后減至15 mg/d，配合口服枸櫞酸托法替布片5 mg/d，停用醋酸潑尼松龍滴眼液，加用玻璃酸鈉滴眼液每日3次。

患者病情穩(wěn)定后，每月隨訪1次，隨訪6個(gè)月后，先后行右眼和左眼白內(nèi)障超聲乳化摘除術(shù)+人工晶體植入術(shù)。手術(shù)順利，術(shù)后常規(guī)抗炎抗感染治療，術(shù)后1個(gè)月復(fù)診：右眼視力1.0（最佳矯正），左眼視力1.0（最佳矯正）；右眼眼壓17 mmHg，左眼眼壓14 mmHg；雙眼球結(jié)膜輕充血，鞏膜表面血管充血（+），雙眼角膜光滑透明，雙眼前房深度可（圖3），雙眼瞳孔圓，對(duì)光反射敏，人工晶體位正，雙眼底（-）。雙眼溴芬酸鈉每日2次，口服藥物同前?；颊吣壳安∏榉€(wěn)定，密切隨訪中。

圖3 患者術(shù)后1個(gè)月雙眼前節(jié)圖Fig 3 Bilateral anterior segment photograph of the patient 1 month after surgery

討論眼紅、眼痛是鞏膜炎的主要癥狀，可累及周?chē)M織，如伴隨角膜炎癥浸潤(rùn)，葡萄膜炎可出現(xiàn)視力下降，其病因復(fù)雜、機(jī)制未明、與免疫應(yīng)答有關(guān)，可與全身疾病相關(guān)。RPC最早于1923年被描述為一種罕見(jiàn)的、病因不明的系統(tǒng)性免疫介導(dǎo)疾病，被認(rèn)為發(fā)生在基因易感性的個(gè)體暴露于某種觸發(fā)因素。觸發(fā)因素可能是傳染病、化學(xué)物質(zhì)、毒性接觸或直接創(chuàng)傷。RPC的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但與Ⅱ型膠原的自身免疫反應(yīng)相關(guān)，且體液免疫和細(xì)胞免疫均與自身免疫反應(yīng)有關(guān)［4-5］。RPC發(fā)病的高峰年齡在40～50歲，不同性別和所有種族群體中發(fā)生的頻率相同。超過(guò)30%的病例與現(xiàn)有的自身免疫或血液合并癥有關(guān)［6-7］。RPC的靶組織不僅包括軟骨組織，如耳、鼻、呼吸道、關(guān)節(jié)等，也包括非軟骨組織，如眼睛、皮膚、心臟、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等［8］。

研究表明，RPC眼部癥狀的累積發(fā)生率各不相同，20%～61%的RPC患者有眼部癥狀［9-10］。常見(jiàn)的眼部表現(xiàn)有鞏膜炎、葡萄膜炎、結(jié)膜炎和角膜炎，其他眼部表現(xiàn)包括眼瞼水腫、眼球突出、視網(wǎng)膜病變、視神經(jīng)病變、眼眶炎癥和眼外肌麻痹，眼科癥狀是診斷前常見(jiàn)的最初癥狀之一。也有報(bào)道稱(chēng)，在出現(xiàn)全身癥狀之前，眼部癥狀為泛葡萄膜炎和角膜炎［11］、視網(wǎng)膜閉塞性脈管炎［12］、動(dòng)眼神經(jīng)及外展神經(jīng)麻痹［13］、復(fù)發(fā)性視神經(jīng)周炎［14］和眼眶炎癥［15-16］。

RPC影響各種組織，表現(xiàn)為各種癥狀。除眼部癥狀外，RPC也會(huì)引起復(fù)雜的全身癥狀。耳廓軟骨炎是耳廓RPC最常見(jiàn)的表現(xiàn)，引起雙側(cè)或單側(cè)耳廓疼痛、紅腫。60%～90%的RPC患者在病程中會(huì)出現(xiàn)耳軟骨炎，只有40%的患者一開(kāi)始就出現(xiàn)耳受累［17-18］。耳廓長(zhǎng)期反復(fù)炎癥會(huì)破壞耳廓，導(dǎo)致下垂耳廓或花椰菜耳［19］。因此，眼科醫(yī)師在初診及病程中應(yīng)注意眼部炎癥患者的外耳腫脹發(fā)紅情況。出現(xiàn)呼吸道受累的患者癥狀較重，氣管和支氣管周?chē)浌黔h(huán)的炎癥導(dǎo)致氣道塌陷（氣管、支氣管軟化）。這些患者表現(xiàn)為咳嗽、聲音嘶啞和喘息，呼吸系統(tǒng)損害是其最常見(jiàn)的死亡原因［20］。據(jù)報(bào)道，RPC與許多其他自身免疫性疾病有關(guān)，包括全身性血管炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、Beh?et氏綜合征、脊椎炎和炎癥性腸病。此外，有報(bào)道伴血液疾病的RPC病例，如骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤或白血?。?1］。

RPC主要依據(jù)臨床癥狀進(jìn)行診斷。目前主要依據(jù)2018年的Rose標(biāo)準(zhǔn)［22］：4個(gè)主要條件包括外耳軟骨炎、鼻軟骨炎、喉氣管軟骨炎及眼炎；4個(gè)次要條件包括聽(tīng)力損害、前庭功能損害、血清陰性關(guān)節(jié)炎和皮膚受累、心血管受累中的至少1項(xiàng)。確定的RPC滿(mǎn)足2項(xiàng)主要條件或1項(xiàng)主要條件加2項(xiàng)次要條件；可能的RPC 1項(xiàng)主要條件加1項(xiàng)次要條件；可疑的RPC僅有1條主要條件。

RPC沒(méi)有特異性實(shí)驗(yàn)室測(cè)試；C反應(yīng)蛋白水平和紅細(xì)胞沉降率通常升高，反映全身炎癥反應(yīng)。在RPC急性期檢測(cè)到抗Ⅱ型膠原抗體，但特異性不高，據(jù)報(bào)道該抗體的血清水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)［23］。疑似RPC的患者都應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)探索性CT掃描，以評(píng)估是否涉及氣道。CT掃描的結(jié)果包括功能性氣道異常（如空氣滯留和塌陷），氣道壁增厚和管腔狹窄。肺功能測(cè)試是為了進(jìn)一步評(píng)估氣道阻塞和評(píng)估肺容量。PET-CT是一種新的診斷方式，有助于早期疾病的識(shí)別，并提供了一個(gè)靶向活檢的部位［24］。

RPC目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的治療方法，根據(jù)臨床表現(xiàn)和疾病的嚴(yán)重程度來(lái)指導(dǎo)治療［25-26］。對(duì)于表現(xiàn)為耳、鼻或關(guān)節(jié)受累但無(wú)全身受累的患者，治療包括抗炎藥物、秋水仙堿或氨苯砜。低劑量的糖皮質(zhì)激素治療是必需的。對(duì)于表現(xiàn)較嚴(yán)重的患者，如大氣道受累、如喉炎或氣管支氣管軟骨炎，感音神經(jīng)性聽(tīng)力喪失突然發(fā)作，建議采用糖皮質(zhì)激素治療，甲基潑尼松龍靜脈注射1 g，連續(xù)3天，然后口服潑尼松1 mg/kg，并輔以免疫抑制治療。最常用的免疫抑制劑包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、環(huán)孢素等。生物制劑已被用于RPC的治療。最常用的生物藥物是腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α抑制劑英夫利昔單抗。其他試驗(yàn)過(guò)的生物制劑有不同的結(jié)果，包括阿達(dá)木單抗、依那西普、托珠單抗等。關(guān)于利妥昔單抗的數(shù)據(jù)還未顯示成功，所以不推薦作為一線生物藥物。重癥呼吸道受累患者（如氣道塌陷）須手術(shù)干預(yù)，如支架、氣道擴(kuò)張、氣管切開(kāi)術(shù)及喉氣管重建。

頻繁發(fā)作的RPC患者生活質(zhì)量差，近年來(lái)報(bào)道的預(yù)后有所改善，生存率從5年的70%增加到10年的91%。不伴隨嚴(yán)重全身病的患者通常預(yù)后較好。

本病例初發(fā)眼部炎癥，雙眼結(jié)膜混合性充血，局部角膜炎癥浸潤(rùn)，鞏膜表面血管增粗、迂曲、充血明顯，雙眼玻璃體混濁，黃斑區(qū)囊樣水腫，符合鞏膜炎、葡萄膜炎、角膜炎的診斷；患者此后逐漸出現(xiàn)雙耳外耳廓發(fā)紅、增厚、變形、耳軟骨吸收，符合雙耳軟骨炎診斷。患者先有眼部炎癥，后又出現(xiàn)耳軟骨炎，符合Rose標(biāo)準(zhǔn)的2項(xiàng)主要條件。該患者應(yīng)用局部激素和口服激素后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，能保持相對(duì)穩(wěn)定，符合RPC為免疫炎癥的特點(diǎn)，患者自主減藥后病情復(fù)發(fā)，符合RPC易反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，因此當(dāng)遵醫(yī)囑用藥和隨訪。

該患者由于長(zhǎng)期眼部激素用藥，白內(nèi)障發(fā)展較快，晶體混濁對(duì)患者視力影響顯著?；颊哽柲ぱ追磸?fù)發(fā)作，鞏膜有逐漸變薄的跡象，手術(shù)為有創(chuàng)操作，可能會(huì)成為炎癥反應(yīng)的誘發(fā)因素，應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待手術(shù)。待患者病情穩(wěn)定6個(gè)月后，風(fēng)濕科會(huì)診認(rèn)為患者情況允許白內(nèi)障手術(shù)，遂行雙眼白內(nèi)障手術(shù)，術(shù)中盡量遠(yuǎn)離鞏膜，以減少對(duì)鞏膜的刺激，術(shù)后予以抗炎抗感染藥物，視力恢復(fù)佳。

RPC發(fā)病的罕見(jiàn)性和臨床表現(xiàn)的多樣性使其早期診斷困難，常出現(xiàn)誤診，患者常于眼科或耳鼻喉科就診，因此眼科遇到反復(fù)發(fā)作的鞏膜炎、葡萄膜炎、角膜炎等應(yīng)考慮全身系統(tǒng)性疾病，一旦確診為RPC，應(yīng)盡早應(yīng)用免疫抑制治療，可減少?gòu)?fù)發(fā)及改善預(yù)后，并完善PET-CT及其他全身癥狀的篩查。

作者貢獻(xiàn)聲明宋向遠(yuǎn) 病史采集，資料收集，論文撰寫(xiě)和修改。秦仕垣 提供資料，制圖，論文修改。沙倩 病情分析和診療，論文撰寫(xiě)和修訂。

利益沖突聲明所有作者均聲明不存在利益沖突。