定量CT身體組分分析預(yù)測(cè)乳腺癌手術(shù)聯(lián)合輔助治療預(yù)后研究

付寶月， 王傳彬， 王昕， 蔣雪艷， 董江寧

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率逐年上升并趨于年輕化[1]。大量研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌發(fā)病年齡越小，腫瘤級(jí)別越高，侵襲性越強(qiáng)，預(yù)后越差[2]。目前乳腺癌主要依靠臨床分期來擬定治療方案和評(píng)估遠(yuǎn)期預(yù)后。但是臨床分期主要依據(jù)于腫瘤的解剖信息，不能反映腫瘤的生物學(xué)異質(zhì)性和侵襲性，此外即使在同一分期下，不同患者的治療預(yù)后也存在很大的差異。因此，亟需一種針對(duì)乳腺癌預(yù)后更為精確的評(píng)估方法以提高乳腺癌患者的生存質(zhì)量。既往研究發(fā)現(xiàn)腫瘤在治療期間總是伴隨著肌肉、骨量、脂肪等身體組分的變化，而這些身體組分也被證實(shí)與患者的預(yù)后密切相關(guān)[3-4]。定量CT(quantitative computed tomography,QCT)作為一種無創(chuàng)、可重復(fù)性高的三維影像測(cè)量技術(shù)能夠識(shí)別肌肉、脂肪及骨密度等身體組分(body composition)的細(xì)微變化，并將它們定量化，深入研究它們與癌癥預(yù)后之間的關(guān)系。因此，本研究旨在探討定量CT身體組分分析在評(píng)估乳腺癌患者手術(shù)聯(lián)合輔助治療預(yù)后中的價(jià)值。

材料與方法

1.研究對(duì)象

回顧性分析2015年1月至2018年8月經(jīng)中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)第一附屬醫(yī)院西區(qū)術(shù)后病理證實(shí)為乳腺癌的91例患者的臨床病理資料，所有患者均做胸部及上腹部CT平掃與增強(qiáng)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為乳腺癌，并一直行治療的乳腺癌患者；②患者同意進(jìn)行各項(xiàng)檢查和治療，并自愿簽署知情同意書；③均分別于術(shù)前1周及輔助治療后1個(gè)月進(jìn)行QCT掃描。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除術(shù)前做新輔助化療患者；②QCT掃描前及治療期間使用其他治療方法；③腰椎椎體有硬化、骨折、囊變或手術(shù)史等；④同時(shí)合并有其他腫瘤。

2.掃描方法

所有患者采用GE Discovery 750 HD 64排CT掃描儀，美國(guó)Mindways定量CT(QCT Pro 5.0 v)系統(tǒng)、歐洲脊柱質(zhì)控體模；掃描范圍包括L1-L3椎體。設(shè)置帶有QCT Pro標(biāo)識(shí)的掃描序列，CT掃描參數(shù)：球管電壓固定為120 kVp，球管電流(auto mAs技術(shù))，球管旋轉(zhuǎn)時(shí)間0.8 s，螺距1.375，DFOV 50 cm，矩陣512×512，層厚及層間隔5 mm，重建層厚及間隔1.25 mm。掃描結(jié)束后手動(dòng)選取QCT Pro單個(gè)序列傳輸至Mindways QCT工作站進(jìn)行存儲(chǔ)及處理。

3.測(cè)量方法

將圖像導(dǎo)入QCT Pro工作站，由兩名放射科醫(yī)生獨(dú)立完成所有數(shù)據(jù)的測(cè)量。①骨密度：在L1、L2椎體中心手動(dòng)繪制感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)，并用“3D spine exam analysis”功能得到兩個(gè)椎體的骨密度值(bone mineral density，BMD)，并計(jì)算平均值(圖1、2)。測(cè)量時(shí)盡量包含更多的松質(zhì)骨，避開皮質(zhì)骨和椎靜脈溝。②脂肪、肌肉面積：選取L3椎體所在層面，用“tissue composition”功能里的“auto snake”功能自動(dòng)生成總肌肉面積(total muscle area，TMA)、皮下脂肪面積(subcutaneous fat area，SFA)、內(nèi)臟脂肪面積(visceral fat area，VFA)和總脂肪面積(total fat area，TFA)(圖3)。

圖1 椎體骨密度測(cè)量橫斷面示意圖。 圖2 椎體骨密度測(cè)量矢狀面示意圖。 圖3 測(cè)量L3椎體層面皮下脂肪面積、內(nèi)臟脂肪面積和總脂肪面積。

4.手術(shù)聯(lián)合輔助治療期間身體組分變化率標(biāo)準(zhǔn)

因不同患者在治療前后兩次的QCT掃描時(shí)間間隔存在一定的差異，參照既往研究標(biāo)準(zhǔn)[5-6]需要將變化率標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)行計(jì)算。而本研究中兩次QCT掃描的平均時(shí)間間隔為354天，接近1年時(shí)間，因此將變化率標(biāo)準(zhǔn)化為年變化率進(jìn)行計(jì)算，即標(biāo)準(zhǔn)QCT掃描時(shí)間間隔天數(shù)為365天，以此方法計(jì)算所有參數(shù)的變化率，并分別用ΔBMD，ΔSFA，ΔVFA，ΔTFA，ΔTMA表示。以ΔSFA為例，ΔSFA=(治療后SFA -治療前SFA)×標(biāo)準(zhǔn)QCT掃描時(shí)間間隔天數(shù)/(實(shí)際QCT掃描時(shí)間間隔天數(shù)×治療前SFA)×100%。

5.乳腺癌患者手術(shù)聯(lián)合輔助治療的方案及分組所有治療方案均依患者的病情個(gè)性化制定。手術(shù)治療包括乳房改良根治術(shù)以及保乳術(shù)。輔助治療方案包括化療、放療、內(nèi)分泌治療及免疫靶向治療等。其中，對(duì)于Ⅰ～Ⅲ期患者，目標(biāo)應(yīng)是治愈乳腺癌。對(duì)于Ⅳ期患者，治療目標(biāo)為盡可能長(zhǎng)時(shí)間控制病情發(fā)展。

乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后分組：既往研究表明無轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者與轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位無進(jìn)展生存時(shí)間(progression free survival，PFS)存在差異[7]，因此本研究依據(jù)有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)作為預(yù)后評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

1.臨床資料

本研究共納入乳腺癌的患者91例，平均年齡為(49.69±9.72)歲。其中，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組42例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)組49例；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌62例，非浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌3例；≥5 cm 16例，<5 cm 49例；Ⅰ期3例，Ⅱ期37例，Ⅲ期24例，Ⅳ期1例。

2.乳腺癌患者手術(shù)聯(lián)合輔助治療前后QCT參數(shù)的變化

兩位醫(yī)生在術(shù)前和輔助治療后的兩次測(cè)量的5個(gè)參數(shù)的ICC范圍為0.831～0.932，其中，TFA的ICC最大，為0.932(95%置信區(qū)間：0.896～0.955)，說明研究具有良好的信效度。乳腺癌患者在聯(lián)合治療后BMD和TMA降低，變化率分別為-20.47%、-2.81%；SFA、VFA和TFA升高，變化率分別為9.26%、22.17%及18.51%(表1)。

表1 乳腺癌患者聯(lián)合治療前后QCT參數(shù)及相應(yīng)的變化率結(jié)果

3.乳腺癌患者手術(shù)聯(lián)合輔助治療預(yù)后的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，ΔSFA、ΔVFA及ΔTFA是乳腺癌手術(shù)聯(lián)合輔助治療預(yù)后的影響因素(P<0.05)。當(dāng)ΔSFA≥9.02%，ΔVFA≥36.99%，ΔTFA≥34.93%時(shí)，患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)越高(表2)。

表2 乳腺癌患者聯(lián)合治療預(yù)后的單因素分析結(jié)果

4.乳腺癌患者手術(shù)聯(lián)合輔助治療預(yù)后的多因素Logistics回歸分析

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的ΔSFA、ΔVFA、ΔTFA 3個(gè)參數(shù)進(jìn)行多因素logistics回歸分析。結(jié)果顯示ΔVFA是乳腺癌患者手術(shù)聯(lián)合輔助治療預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.021,表3)。

表3 乳腺癌患者聯(lián)合治療預(yù)后的多因素Logistics回歸分析結(jié)果

5.乳腺癌患者手術(shù)聯(lián)合輔助治療前后QCT參數(shù)變化率的ROC曲線分析

將單因素分析有意義的QCT參數(shù)進(jìn)行ROC曲線分析，結(jié)果顯示ΔTFA的AUC最大，為0.718，其最佳截?cái)帱c(diǎn)為34.93%。并且當(dāng)ΔSFA>9.02%、ΔVFA>36.99%、ΔTFA>34.93%時(shí)，乳腺癌患者的不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加(表4)。QCT各參數(shù)的ROC曲線如圖4。

表4 聯(lián)合治療前后QCT參數(shù)變化率的ROC曲線分析結(jié)果

圖4 QCT相關(guān)參數(shù)的ROC曲線。ΔTFA的AUC最大，為0.718；ΔVFA的AUC最小，為0.667。

討 論

大多數(shù)癌癥患者在治療期間總是伴隨著身體組分的變化，更嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致惡病質(zhì)的發(fā)生[8]，而肌肉質(zhì)量的持續(xù)減少是惡病質(zhì)的主要特征[9]。大量研究指出 L3的總肌肉橫截面積和脂肪面積和全身肌肉質(zhì)量、內(nèi)臟脂肪組織之間存在高度的相關(guān)性，因此本研究通過選用L3椎體進(jìn)行QCT測(cè)量來觀察骨骼肌和脂肪組織在聯(lián)合治療前后的變化[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)TMA雖然不是乳腺癌手術(shù)聯(lián)合輔助治療預(yù)后的影響因素，但是在手術(shù)聯(lián)合輔助治療期間TMA值較治療前明顯降低。Gigic等及Hagens等[11-12]分別在研究結(jié)直腸癌和食管癌時(shí)指出肌肉質(zhì)量的下降會(huì)引起機(jī)體的疲勞加重，治療的毒性加劇，最終會(huì)縮短患者的總生存期。Rier等[13]在研究乳腺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)與未接受紫杉醇化療的患者相比，接受紫杉醇化療的患者的TMA平均損失2.57 HU。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致，表明了在輔助治療期間，化療藥物等的使用會(huì)造成肌肉質(zhì)量和功能的持續(xù)下降，最終會(huì)引起患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)增加。

在癌癥的發(fā)生發(fā)展過程中，異位堆積的內(nèi)臟脂肪組織會(huì)分泌大量的促炎細(xì)胞因子，與癌癥的激素樣機(jī)制協(xié)同作用，促進(jìn)蛋白質(zhì)的消耗和胰島素抵抗的增加[14-15]，進(jìn)而導(dǎo)致患者的預(yù)后不良。鄭小敏等[6]研究肝癌經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)治療時(shí)指出當(dāng)ΔVFA≥5.70%時(shí)，患者的生存期會(huì)隨之縮短。Goulart等[16]研究指出內(nèi)臟脂肪組織與接受貝伐單抗或手術(shù)的結(jié)直腸癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。藍(lán)巧清等[17]研究指出TFA越低，胃癌術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率越高。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ΔSFA、ΔVFA、ΔTFA均與乳腺癌手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，當(dāng)ΔSFA≥ 9.02%，ΔVFA≥ 36.99%，ΔTFA≥ 34.93%時(shí)，乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨之增加。另外，本研究發(fā)現(xiàn)ΔVFA是乳腺癌手術(shù)聯(lián)合輔助治療后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ΔVFA越高，乳腺癌發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越大。造成這一結(jié)果的原因可能是內(nèi)臟脂肪的堆積使全身炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗增多，進(jìn)而損害了手術(shù)的應(yīng)激免疫反應(yīng)，導(dǎo)致手術(shù)部位感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，傷口愈合延遲；也可能是化療抑制了雌激素水平，使神經(jīng)激素代謝水平失調(diào)，造成內(nèi)臟脂肪的異位堆積，從而導(dǎo)致患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良。

研究證實(shí)性腺相關(guān)的腫瘤在放化療期間，由于性腺激素的水平低下，導(dǎo)致骨內(nèi)環(huán)境的平衡被破壞，造成骨質(zhì)的吸收增加、骨量的丟失增多[18]。盡早地識(shí)別這種骨微結(jié)構(gòu)的變化有利于提高患者的生存質(zhì)量。而QCT作為國(guó)內(nèi)外骨質(zhì)疏松指南推薦的可準(zhǔn)確測(cè)量三維骨密度的方法，能夠更早地發(fā)現(xiàn)松質(zhì)骨的變化，因此本研究選用L1和L2椎體的松質(zhì)骨來評(píng)估骨密度在治療期間的變化。Hopson等[19]研究乳腺癌BMD時(shí)發(fā)現(xiàn)早期乳腺癌患者在接受芳香化酶化療時(shí)會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)流失，以股骨頸、腰椎和全髖關(guān)節(jié)骨密度下降最顯著。Wang等[20]在研究晚期卵巢癌的初始腫瘤細(xì)胞減瘤術(shù)聯(lián)合化療時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ΔBMD<-21.65%時(shí)，患者的預(yù)后較差。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ΔBMD雖然不是影響乳腺癌預(yù)后的因素，但是在手術(shù)聯(lián)合輔助治療期間BMD值較治療前顯著降低。

本研究的局限性：①本研究為回顧性研究且樣本量較少，今后會(huì)增加病例數(shù)進(jìn)一步研究身體組分與乳腺癌預(yù)后以及總體生存之間的關(guān)系。②本研究未在治療期間多次重復(fù)行QCT掃描，沒有縱向?qū)Ρ龋赡軙?huì)影響到研究結(jié)果的客觀性。

綜上所述，ΔVFA是乳腺癌手術(shù)聯(lián)合輔助治療預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。身體組分分析對(duì)乳腺癌治療預(yù)后的評(píng)估有重要的作用，有望為臨床實(shí)踐中乳腺癌患者個(gè)性化治療的優(yōu)化和生存質(zhì)量的改善提供更多的幫助。