帕羅西汀聯(lián)合奧氮平治療抑郁癥的meta 分析

展西友

山東省國(guó)欣頤養(yǎng)集團(tuán)萊蕪中心醫(yī)院精神科，山東濟(jì)南 271106

抑郁癥是一種較為常見(jiàn)的情感障礙類進(jìn)行性疾病[1]，其臨床表現(xiàn)主要為心境低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退、認(rèn)知功能損害及體重下降、睡眠障礙、食欲減退、乏力等軀體癥狀[2]。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)顯示，目前全球約有3.22 億抑郁癥患者，約占總?cè)丝诘?.4%[3]，且2005—2015 年全球抑郁癥患者數(shù)增長(zhǎng)了近18.4%[4]，已成為全球第一大精神疾病。而我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)人口中抑郁障礙及焦慮障礙的終生患病率約為6.8%及7.6%，而年度患病率高達(dá)3.6%及5.0%[5]。由此可見(jiàn)，探尋抑郁癥的有效治療手段是當(dāng)今研究的重中之重！帕羅西汀是目前臨床治療抑郁癥的常用藥物，尤其對(duì)伴有焦慮的抑郁癥和反應(yīng)性抑郁癥的療效較好[6-8]；而奧氮平主要用于治療精神分裂癥，其治療中、重度躁狂發(fā)作的效果較好，且可用于預(yù)防雙相情感障礙的復(fù)發(fā)[9-10]。我國(guó)部分醫(yī)務(wù)工作者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，帕羅西汀聯(lián)合奧氮平治療抑郁癥具有可觀的效果，為進(jìn)一步驗(yàn)證此觀點(diǎn)，本研究采用meta 分析的方法對(duì)所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，從而為抑郁癥的藥物治療方法提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)資料檢索

文獻(xiàn)檢索采用題名與關(guān)鍵詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。英文檢索詞為paroxetine、olanzapine、depression，中文檢索詞為帕羅西汀、奧氮平、抑郁癥；檢索詞之間以“and”連接。檢索VIP、The Cochrane Library、CNKI、Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫(kù)、CBM、PubMed 等常用醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，再根據(jù)各文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)在數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行擴(kuò)展檢索。包含論文的發(fā)表時(shí)段為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)至2022 年5 月。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象：符合抑郁癥相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，不限患者年齡、性別與病程；②干預(yù)措施：對(duì)照組口服帕羅西汀，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，加服奧氮平；③結(jié)局指標(biāo)：漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）、總有效率、不良反應(yīng)總發(fā)生率等3 個(gè)指標(biāo)；④研究類型：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；⑤語(yǔ)言種類：不限。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①題目與內(nèi)容不一致的文獻(xiàn)；②觀察指標(biāo)與本研究不符的文獻(xiàn)；③干預(yù)措施與本研究不符的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選納入方法

通過(guò)NoteExpress 軟件對(duì)所有文獻(xiàn)進(jìn)行管理。對(duì)2 名工作人員進(jìn)行培訓(xùn)，明確并統(tǒng)一篩選標(biāo)準(zhǔn)。先由2 名人員分別對(duì)所有文獻(xiàn)全文閱讀進(jìn)行初篩，對(duì)于意見(jiàn)無(wú)法一致的文獻(xiàn)，由第3 名人員進(jìn)行全文閱讀以決定是否納入。

1.5 數(shù)據(jù)提取方法

1 名人員通過(guò)Excel 2010 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，另1 名人員進(jìn)行核對(duì)。提取內(nèi)容包括論文題目、第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.6 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法

2 名人員對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)于意見(jiàn)無(wú)法一致的文獻(xiàn)，由第3 名人員介入進(jìn)行評(píng)估。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用RevMan 5.3 軟件對(duì)納入文獻(xiàn)的各結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行meta 分析。連續(xù)性變量采用均差（mean difference，MD）分析效應(yīng)量，二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）分析效應(yīng)量，置信區(qū)間均設(shè)置為95%CI，通過(guò)I2及P 值分析異質(zhì)性。當(dāng)P ≥0.1 且I2≤50%時(shí)，提示文獻(xiàn)在該指標(biāo)的異質(zhì)性較低，因此用固定效應(yīng)模型進(jìn)行進(jìn)一步分析；當(dāng)P ＜0.1 且I2＞50%，提示文獻(xiàn)在該指標(biāo)的異質(zhì)性較高，則用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行進(jìn)一步分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選結(jié)果

本研究共收集文獻(xiàn)431 篇，排除各數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)及與本研究主旨不一致的文獻(xiàn)386 篇，再通過(guò)閱讀文獻(xiàn)題目及摘要排除與本研究主題不符的文獻(xiàn)34 篇，最終納入11篇[11-21]文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索流程見(jiàn)圖1，所納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

表1 納入研究文獻(xiàn)基本特征

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量研究

納入的11篇[11-21]文獻(xiàn)中有4篇[14,17-19]指出隨機(jī)方法采用隨機(jī)數(shù)字表法；1篇[20]文獻(xiàn)采用信封法；5 篇文獻(xiàn)[11-12,15-16,21]為隨機(jī)分組，但沒(méi)有詳細(xì)論述隨機(jī)方法；有1篇[13]文獻(xiàn)沒(méi)有說(shuō)明是否使用隨機(jī)方法，故標(biāo)記為“不清楚”。所有文獻(xiàn)[11-21]都未描述隱藏分配序列方法，故全部標(biāo)為“不清楚”。所有文獻(xiàn)[11-21]都未說(shuō)明試驗(yàn)干預(yù)措施和結(jié)局評(píng)估是否使用盲法，因此全部標(biāo)為“不清楚”。所有文獻(xiàn)[11-21]的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)都較為完整，因此全部標(biāo)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。所有文獻(xiàn)[11-21]均不存在結(jié)果的選擇性報(bào)告或者其他偏倚問(wèn)題，因此全部標(biāo)為“低風(fēng)險(xiǎn)”。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)條狀圖和點(diǎn)狀圖見(jiàn)圖2～3。

圖2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)條狀圖

2.3 meta 分析結(jié)果

2.3.1 HAMD 總分 對(duì)納入文獻(xiàn)[11-16,18-19,21]中報(bào)道了HAMD總分的研究進(jìn)行亞組分析顯示，當(dāng)奧氮平＜10 mg/d時(shí)，各研究具有異質(zhì)性（P=0.005 且I2=77%），運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示觀察組HAMD 總分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-3.24，95%CI：-4.55～-1.92，P ＜0.000 01）；當(dāng)奧氮平≥10 mg/d 時(shí)，各研究具有異質(zhì)性（P=0.04 且I2=69%），隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果顯示，觀察組HAMD 總分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-5.36，95%CI：-6.88～-3.84，P ＜0.000 01）。見(jiàn)圖4。

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)點(diǎn)狀圖

圖4 漢密爾頓抑郁量表總分的meta 亞組分析森林圖

2.3.2 總有效率 對(duì)納入文獻(xiàn)[11,13,15-18,21]中報(bào)道了總有效率的研究進(jìn)行meta 分析顯示，各研究間具有異質(zhì)性（P=0.000 3 且I2=77%），運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.13，95%CI：1.03～1.24，P=0.01）。見(jiàn)圖5。

圖5 總有效率的meta 分析森林圖

因總有效率的異質(zhì)性較大，故進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果如下：從原森林圖上可見(jiàn)，共有2 篇文獻(xiàn)[17-18]在總有效率方面的異質(zhì)性較大，將其刪除后重新進(jìn)行meta 分析顯示，其異質(zhì)性顯著降低（P=0.10，I2=49%），結(jié)果仍顯示觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.08，95%CI：1.03～1.13，P=0.002），結(jié)果與敏感性分析前一致，提示該指標(biāo)的meta 分析結(jié)果較為可信。見(jiàn)圖6。

圖6 經(jīng)敏感性分析后總有效率的meta 分析森林圖

2.3.3 不良反應(yīng)總發(fā)生率 對(duì)納入文獻(xiàn)[12,16-18,20]中報(bào)道了不良反應(yīng)總發(fā)生率的研究進(jìn)行meta 分析顯示，各研究間具有異質(zhì)性（P ＜0.000 01 且I2=90%），隨機(jī)效應(yīng)模型的結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.77，95%CI：0.27～2.23，P=0.63）。見(jiàn)圖7。

圖7 不良反應(yīng)總發(fā)生率的meta 分析森林圖

因不良反應(yīng)總發(fā)生率的異質(zhì)性較大，故進(jìn)行了敏感性分析，結(jié)果如下：從原森林圖上可見(jiàn)，共有2篇[17-18]文獻(xiàn)不良反應(yīng)總發(fā)生率方面的異質(zhì)性較大，將其刪除后重新進(jìn)行meta 分析顯示，其異質(zhì)性顯著降低（P=0.28，I2=22%），結(jié)果仍顯示兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.90，95%CI：0.64～1.27，P=0.55），結(jié)果與敏感性分析前一致，提示該指標(biāo)的meta 分析結(jié)果較為可信。見(jiàn)圖8。

圖8 經(jīng)敏感性分析后不良反應(yīng)總發(fā)生率的meta 分析森林圖

3 討論

meta 分析的森林圖顯示，納入的11篇[11-21]文獻(xiàn)在HAMD 總分、總有效率、不良反應(yīng)總發(fā)生率等方面均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，造成此現(xiàn)象的可能原因如下：①各納入文獻(xiàn)的樣本量均較少，且隨機(jī)對(duì)照方法、盲法、分配隱藏等不明確或未描述，由此可見(jiàn)方法學(xué)質(zhì)量均較低；②各文獻(xiàn)的藥物干預(yù)劑量并不完全一致；③納入研究的患者病程、基礎(chǔ)疾病不一致；④各文獻(xiàn)入組的患者一般情況有差異（如平均年齡、男女比例等）。

在臨床診治中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者常伴有不同程度的失眠癥狀，且失眠與抑郁癥是關(guān)聯(lián)度較高且相互影響的，因此改善睡眠狀況是治療抑郁癥的重要環(huán)節(jié)[22-23]。然而，目前臨床中的一線抗抑郁藥帕羅西汀雖然在有效性與安全性上均表現(xiàn)較為出色，但其起效較慢，常需2～4 周才能改善抑郁癥的部分癥狀，且無(wú)法改善失眠相關(guān)癥狀[24]。而奧氮平可有效提高睡眠效率，延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間及慢波睡眠時(shí)間，縮短覺(jué)醒時(shí)間，對(duì)抑郁癥患者的失眠相關(guān)癥狀具有顯著的治療作用[25]。因此，帕羅西汀聯(lián)合奧氮平治療抑郁癥具有一定的理論依據(jù)。本研究經(jīng)meta 分析對(duì)11篇[11-21]高質(zhì)量臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，納入文獻(xiàn)中報(bào)道了HAMD總分的有9項(xiàng)[11-16，18-19，21]研究，帕羅西汀聯(lián)合奧氮平可顯著降低抑郁癥患者的HAMD 總分，提高總有效率，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）；且在不良反應(yīng)方面，帕羅西汀聯(lián)合奧氮平與單用帕羅西汀比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。提示帕羅西汀聯(lián)合奧氮平組治療抑郁癥的效果顯著，且安全性高，值得臨床推廣。