褪黑素治療創(chuàng)傷性腦損傷患者睡眠障礙及情緒障礙的臨床效果

吳晨瑞 吳碧瑩 付嘉園圓 譚偉霖 周 強 杜夢然 黃雪康 廖正步

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400016

創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）患者常常會發(fā)生嚴(yán)重程度和持續(xù)時間都不同的睡眠障礙[1-2]。盡管TBI 患者中睡眠障礙發(fā)病率高，但其往往被忽視，缺乏常規(guī)的治療手段[3]。有報道稱，TBI 后未經(jīng)治療的睡眠障礙會導(dǎo)致持續(xù)的認(rèn)知功能障礙和不良預(yù)后[4-5]。褪黑素是一種松果體分泌的具有促進(jìn)睡眠作用的內(nèi)源性激素，其可參與睡眠-覺醒周期的晝夜節(jié)律調(diào)控，有研究發(fā)現(xiàn)，TBI 后內(nèi)源性的褪黑素分泌減少可能導(dǎo)致了睡眠障礙[6]。因此，補充褪黑素可能有助于緩解TBI 患者的睡眠障礙。另一方面，遭受過TBI 的患者易患情緒障礙，一項回顧性研究表明，TBI 與焦慮癥之間顯著相關(guān)[7]。本研究以TBI 后患者為研究對象，評估補充褪黑素對其睡眠質(zhì)量、焦慮抑郁情緒及神經(jīng)功能結(jié)局的影響，為治療TBI 后的睡眠障礙和情緒障礙提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019 年8 月至2021 年8 月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（以下簡稱“我院”）神經(jīng)外科接受治療的輕中型TBI 患者27 例，采用隨機數(shù)字表法將其分為褪黑素組和對照組，其中褪黑素組13 例，對照組14 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡16～65 歲；②輕度至中度創(chuàng)傷性腦損傷，有頭部外傷病史，且入院格拉斯哥昏迷量表評分為9～14 分；③患者或其代理人理解并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①睡眠障礙（TBI 之前）、精神疾病、自身免疫病或糖尿病病史；②妊娠或哺乳期；③1 個月內(nèi)有跨時區(qū)旅行或經(jīng)常上夜班（＞2 d/周）；④具有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的高風(fēng)險；⑤在過去1 個月內(nèi)服用過精神藥物，如苯二氮類藥物等；⑥住院期間發(fā)生計劃外的二次手術(shù)、顱內(nèi)感染、多器官衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥甚至死亡或自動出院；⑦住院時間超過30 d。本研究通過我院倫理委員會批準(zhǔn)（No.2019-215）。

1.2 治療方法

所有TBI 患者入院后通過查體結(jié)果、癥狀、影像學(xué)資料和格拉斯昏迷量表評分進(jìn)行評估，給予止血、脫水等常規(guī)治療，有手術(shù)指征的患者進(jìn)行手術(shù)，在出院時完成分組。褪黑素組每晚入睡前30 min 口服褪黑素膠囊（修正藥業(yè)集團(tuán)），5 mg/d。對照組每晚入睡前30 min 口服安慰劑（空膠囊），所有患者出院后每7 天進(jìn)行1 次電話回訪，詢問用藥情況并提醒每晚服藥。兩組均持續(xù)用藥4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療效果指標(biāo) ①通過匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評價患者的綜合睡眠質(zhì)量[8]，包括睡眠質(zhì)量、睡眠時長、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙，總分0～21分，分?jǐn)?shù)越高表示睡眠質(zhì)量越差。②通過Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評價患者日間嗜睡程度[9]，詢問患者看書閱讀時、看電視時、坐車時、與人談話時、餐后、開車等紅綠燈時、下午靜臥休息時是否打瞌睡，總分0～24 分，分?jǐn)?shù)越高表示日間嗜睡程度越高。③通過醫(yī)院焦慮抑郁量表（hospital anxiety and depression scale，HADS）評價患者情緒障礙[10]，該量表由評價焦慮和抑郁的兩部分條目構(gòu)成，分別評分0～21 分，分?jǐn)?shù)越高表示焦慮或抑郁程度越高。④通過擴展版格拉斯哥結(jié)局量表（Glasgow outcome scaleextended，GOS-E）評價患者神經(jīng)功能結(jié)局[11]，評分0～8 分，分?jǐn)?shù)越高代表患者結(jié)局越好。

1.3.2 安全性指標(biāo) 對患者進(jìn)行電話隨訪時詢問并記錄是否出現(xiàn)以下不良反應(yīng)。①一般不良反應(yīng)：乏力、嗜睡、頭痛、頭暈、惡心嘔吐。②嚴(yán)重不良反應(yīng)：腦卒中、骨折等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Prism 8.0 對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用t 檢驗；偏態(tài)分布計量資料的采用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（P25，P75）]表示，比較采用Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)表示，比較采用Fisher 確切概率法。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組治療效果指標(biāo)比較

治療后，褪黑素組PSQI、ESS 和HADS 焦慮評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。兩組HADS 抑郁評分和GOS-E 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療效果指標(biāo)比較（分，±s）

表2 兩組治療效果指標(biāo)比較（分，±s）

注PSQI：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；ESS：Epworth 嗜睡量表；HADS：醫(yī)院焦慮抑郁量表；GOS-E：擴展版格拉斯哥結(jié)局量表

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組乏力、嗜睡、頭痛、頭暈、惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。兩組治療期間未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（例）

3 討論

TBI 不僅可以引起直接和即時的神經(jīng)元損傷，還可能導(dǎo)致長期和逐漸演變的后遺癥，如睡眠障礙及情緒障礙。然而TBI 后遺癥的治療常常被忽視，目前未有循證醫(yī)學(xué)支持的藥物治療。一篇匯總了22 項褪黑素治療TBI 動物模型實驗的綜述表明，褪黑素可以通過多種機制發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，而幾乎沒有毒副作用[12]。

本研究結(jié)果提示，褪黑素能改善TBI 后的睡眠障礙并減輕焦慮情緒，這與國外相關(guān)研究的結(jié)論一致[13]。TBI 后患者發(fā)生睡眠障礙的風(fēng)險極高，但目前對TBI后睡眠障礙的干預(yù)較少，需引起醫(yī)務(wù)人員的重視。近期一項臨床研究顯示，睡眠質(zhì)量越差的TBI 患者更能在褪黑素治療中獲益[14]。也有研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素能改善TBI 小鼠的睡眠質(zhì)量[15]。

褪黑素的抗焦慮作用已在動物模型[16-17]和兒童[18]中得到證實，這可以解釋褪黑素在本研究中對焦慮癥狀的明顯改善效果。本研究結(jié)果提示，TBI 后患者容易出現(xiàn)焦慮情緒障礙，褪黑素在改善睡眠質(zhì)量的同時也可以減輕焦慮情緒。但本研究中褪黑素治療對于TBI 后的抑郁情緒沒有明顯改善。盡管有多項臨床前實驗表明，褪黑素具有抗抑郁樣行為的作用[19-20]，但最近的一項雙盲、多中心、隨機臨床試驗結(jié)果表明，褪黑素（25 mg 口服，qn，持續(xù)12 周）不能改善急性冠狀動脈綜合征后患者的抑郁評分[21]，但一種褪黑素類藥物阿戈美拉汀已被歐洲、中東和非洲地區(qū)批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥[22]。由于阿戈美拉汀可治療睡眠障礙及抑郁癥，即使在嚴(yán)重抑郁患者中也能早期起效，因此其在治療重度抑郁癥的抗抑郁藥物中獨樹一幟[23]。考慮到阿戈美拉汀對褪黑素受體的親和力遠(yuǎn)強于褪黑素本身，褪黑素和褪黑素類藥物對抑郁癥產(chǎn)生不同治療效果的原因可能是褪黑素受體的激動效果和用藥劑量不同。結(jié)合本研究的結(jié)果，提示可能需要更大劑量的褪黑素才能起到抗抑郁的效果，但需要考慮高劑量帶來的副作用。

另一方面，有動物實驗報道褪黑素治療后，TBI模型小鼠在Y 型迷宮和平衡木試驗中的表現(xiàn)有所改善，提示了褪黑素對認(rèn)知和運動功能的保護(hù)[24]。但在一項隨機雙盲的臨床試驗中，通過健康調(diào)查量表36 評價機體功能，褪黑素（2 mg 口服，qn，持續(xù)4 周）并未明顯改善TBI 患者功能預(yù)后[13]。本研究通過GOS-E評價患者功能結(jié)局，結(jié)果提示褪黑素治療對TBI 后GOS-E 評分亦無明顯改善。

褪黑素具有很高的安全性，通常耐受性較好，在本研究中褪黑素組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），與既往研究結(jié)果類似[25]。褪黑素具有許多潛在的作用，然而可能需要高劑量才能顯現(xiàn)其功能，因此進(jìn)一步臨床試驗需要采用劑量更高范圍的褪黑素，使得其受體親和力和生物利用度與褪黑素類藥物（如雷美替胺、阿戈美拉汀或他司美瓊）相當(dāng)，以證明天然褪黑素治療TBI 的潛在意義。

綜上所述，本研究為褪黑素緩解TBI 后睡眠障礙提供了初步證據(jù)。盡管褪黑素耐受性良好，為TBI后失眠的患者提供了傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥物的安全替代品，但長時間使用的安全性和治療效果尚不清楚。另外，開展高劑量褪黑素治療TBI 后睡眠障礙及情緒障礙以改善機體功能亦是具有潛力的臨床研究方向。