非甾體類抗炎藥預(yù)防經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后胰腺炎的研究進(jìn)展

張 倩,鄧登豪,劉 軍,陳煒煒,陳 娟,陳超伍

張倩,大連醫(yī)科大學(xué),遼寧省大連市 116000

鄧登豪,劉軍,陳煒煒,陳娟,陳超伍,江蘇省蘇北人民醫(yī)院消化內(nèi)科江蘇省揚(yáng)州市 225001

0 引言

經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography,ERCP)與傳統(tǒng)的手術(shù)相比,具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、適合高齡患者等優(yōu)點(diǎn),目前已廣泛用于膽道和胰腺疾病的診斷與治療,但也引發(fā)了許多相關(guān)并發(fā)癥.ERCP術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis,PEP)是其中最常見術(shù)后并發(fā)癥.據(jù)報(bào)道,PEP總的發(fā)生率為9.7%,其中高危患者達(dá)14.7%,不同地區(qū)存在差異,且近些年來住院率和死亡率有上升的趨勢(shì).如何有效預(yù)防PEP的發(fā)生是臨床研究的熱點(diǎn),目前臨床上降低PEP發(fā)生的主要方法分為導(dǎo)絲引導(dǎo)插管、放置胰管支架等的機(jī)械預(yù)防和藥物預(yù)防.關(guān)于藥物預(yù)防,自1977年報(bào)道的臨床藥物試驗(yàn)以來,已有超過35種藥物用于預(yù)防PEP,然而大部分藥物對(duì)PEP預(yù)防沒有明顯的療效.近些年來,非甾體類抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)在PEP的預(yù)防中體現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景.最近的一項(xiàng)動(dòng)物研究表明,選擇性和非選擇性NSAIDs均可通過抑制環(huán)氧合酶2(cyclooxygenase 2,COX2)的表達(dá),減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和腺泡細(xì)胞凋亡,從而預(yù)防PEP發(fā)生.目前NSAIDs對(duì)PEP的預(yù)防效果尚缺乏系統(tǒng)概述,故本文將對(duì)NSAIDs不同的藥物類型、給藥途徑、給藥時(shí)機(jī)、給藥劑量、聯(lián)合其它藥物以及對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)分層人群的PEP預(yù)防效果的研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié).

1 不同NSAIDs的預(yù)防效果

NSAIDs是一類不含有甾體結(jié)構(gòu)而具有解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用的藥物,根據(jù)其不同作用機(jī)制分為非選擇性COX抑制藥和選擇性COX2抑制藥.近年來,有研究評(píng)估了非選擇性NSAIDs中的吲哚美辛、雙氯芬酸、萘普生、酮洛芬和選擇性NSAIDs中的塞來昔布對(duì)PEP的預(yù)防效果.2003年Murray等進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照研究首次探討了預(yù)防性使用雙氯芬酸對(duì)PEP的預(yù)防效果,結(jié)果顯示雙氯芬酸組與安慰劑組PEP的發(fā)生率分別為6.4%與15.5%(=0.049),雙氯芬酸可降低PEP發(fā)生率.隨后Elmunzer等的一項(xiàng)多中心研究表明直腸消炎痛栓,即吲哚美辛也可有效的預(yù)防PEP.Mansour等發(fā)現(xiàn)單劑量萘普生對(duì)PEP的發(fā)生也有保護(hù)作用.Mohammad等進(jìn)一步比較雙氯芬酸、吲哚美辛與萘普生之間的預(yù)防效果,發(fā)現(xiàn)雙氯芬酸和吲哚美辛因更能誘導(dǎo)脂氧素A4和E1分解素的生成,這兩種物質(zhì)可下調(diào)促炎基因的表達(dá),從而較萘普生更降低PEP的發(fā)生率(分別為4%、5.8%、15.9%).有關(guān)酮洛芬和塞來昔布的臨床隨機(jī)對(duì)照研究沒有顯示出療效.其它的NSAIDs則仍需要更進(jìn)一步的研究探討其有效性.

2 NSAIDs不同給藥途徑的預(yù)防效果

常用藥物中的吲哚美辛有口服和直腸給藥兩種方式,考慮到口服對(duì)胃黏膜的損傷,以往關(guān)于吲哚美辛的研究均采用直腸給藥的方式,Elmunzer等和Luo等的兩項(xiàng)多中心研究均表明直腸給予吲哚美辛可有效預(yù)防PEP發(fā)生.雙氯芬酸具有口服、肌注、直腸給藥等多種方式,因雙氯芬酸的活性物質(zhì)是在離開胃部之后才釋放,對(duì)胃的損傷作用小,故有研究采用除直腸外的其它給藥方式.Ishiwatari等研究發(fā)現(xiàn)ERCP前后口服雙氯芬酸對(duì)預(yù)防PEP沒有益處.Geraci等比較了直腸給藥與口服雙氯芬酸的預(yù)防效果,PEP的發(fā)生率分別為0%與15%(＜0.001),與口服給藥相比,直腸給藥可降低PEP的發(fā)生.至于肌注的預(yù)防效果,Park等研究表明肌注雙氯芬酸不能降低PEP的發(fā)生,但Kalantzi等的研究卻顯示雙氯芬酸直腸給藥和肌注的預(yù)防效果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(5.2%3.9%,=0.633).綜上,由于口服NSAIDs受首過代謝的影響,其濃度在到達(dá)體循環(huán)之前會(huì)大大降低,從而未能發(fā)揮有效的預(yù)防作用,相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明靜脈給予NSAIDs也未能起到較好的保護(hù)作用.臨床一般傾向于直腸給藥,在不能直腸給藥的患者中是否可考慮肌注雙氯芬酸,仍然需要多中心、大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí).

3 NSAIDs不同給藥時(shí)機(jī)的預(yù)防效果

NSAIDs的最佳給藥時(shí)機(jī)目前尚無明確的標(biāo)準(zhǔn).栓劑形式的吲哚美辛在給藥后的30 min-90 min達(dá)到峰值濃度,消除半衰期為4.5 h.關(guān)于給藥時(shí)機(jī)可分為術(shù)前、術(shù)中與術(shù)后給藥,研究顯示術(shù)前和術(shù)后給藥均可起到有效的預(yù)防作用,而術(shù)中給藥尚不能降低PEP的發(fā)生.Luo等研究表明術(shù)前30 min予以直腸吲哚美辛較術(shù)后立即用藥更能有效的預(yù)防高?；颊逷EP的發(fā)生.國(guó)內(nèi)李敏利等2020年發(fā)布的一項(xiàng)研究顯示與術(shù)后2 h用藥相比,術(shù)前30 min給藥的預(yù)防效果也更佳.最近兩項(xiàng)分時(shí)段給藥的隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道,實(shí)驗(yàn)組在ERCP前4 h-5 h首次給予直腸吲哚美辛,術(shù)后立即再次給藥,以及實(shí)驗(yàn)組在ERCP后立即接受直腸吲哚美辛,術(shù)后4 h再次給藥,對(duì)照組均為術(shù)后立即給藥,結(jié)果顯示分時(shí)段給藥與對(duì)照組比較均未能起到更好的保護(hù)作用.根據(jù)當(dāng)前研究及藥物代謝動(dòng)力學(xué),傾向于術(shù)前30 min-90 min給藥,因?yàn)樵摃r(shí)機(jī)給藥可有效保證藥物濃度在ERCP術(shù)中達(dá)到峰值,從而有效阻斷早期炎癥瀑布級(jí)聯(lián)反應(yīng),若術(shù)前未能給藥,術(shù)后立即給藥也能起到一定的保護(hù)的作用,不建議術(shù)中或術(shù)后4 h額外給藥.但具體的最佳給藥時(shí)機(jī)仍需進(jìn)一步的大樣本前瞻性對(duì)照研究探討證實(shí).

4 NSAIDs不同給藥劑量的預(yù)防效果

據(jù)研究報(bào)道,包括吲哚美辛和雙氯芬酸在內(nèi)的NSAIDs療效具有劑量依賴性,表明在保證用藥安全的情況下需要足夠劑量的NSAIDs來抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)以預(yù)防PEP的發(fā)生.學(xué)者們探討了不同用藥劑量(25 mg、50 mg、100 mg、200 mg)預(yù)防PEP的有效性與安全性.迄今為止,多數(shù)研究顯示100 mg的直腸NSAIDs可有效預(yù)防PEP的發(fā)生.然而在有些國(guó)家100 mg劑量高于常用量且不被批準(zhǔn)使用.2012年Otsuka等人探討了50 mg低劑量雙氯芬酸的療效,并對(duì)體重＜50 Kg的患者用量減少至25 mg,結(jié)果發(fā)現(xiàn)50 mg的雙氯芬酸可有效預(yù)防PEP,25 mg組和50 mg組PEP的發(fā)生率亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;Okuno等研究顯示對(duì)符合入組條件患者均給予25 mg低劑量雙氯芬酸也可有效的預(yù)防PEP的發(fā)生;然而,2020年Tomoda等的研究卻表明對(duì)于體重＜50 kg的患者,25 mg劑量的雙氯芬酸與對(duì)照組相比不足以降低PEP的發(fā)生(12.1%10.6%,=0.78),建議加大劑量用藥;Katoh等的前瞻性研究顯示對(duì)體重＞50 kg的患者給予50 mg和對(duì)體重＜50 kg的患者給予25 mg均不能降低PEP的發(fā)生率,目前低劑量用藥(25 mg和50 mg)能否有效地預(yù)防PEP仍存在爭(zhēng)議.在Lai等和Fogel等劑量增加至200 mg的研究中,200 mg的直腸NSAIDs與100 mg相比PEP的發(fā)生率無額外減少.關(guān)于藥物的安全性,從以上的研究中發(fā)現(xiàn)25 mg至200 mg的劑量用藥均是安全的,即使200 mg用量也沒有額外增加不良事件的發(fā)生.而對(duì)于有效性,尚缺乏全面的前瞻性的研究直接比較25 mg、50 mg、100 mg與200 mg之間的預(yù)防差異.目前推薦常規(guī)使用100 mg劑量預(yù)防,而不同體重患者的最佳給藥劑量尚需進(jìn)一步的前瞻性研究.

5 NSAIDs對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)分層患者的預(yù)防效果

2019年發(fā)布的ESGE指南認(rèn)為至少明確存在一種或可能存在兩種患者相關(guān)性(可疑oddi括約肌功能障礙、女性、胰腺炎病史等)或手術(shù)相關(guān)性(困難插管、胰管內(nèi)造影劑注射等)的危險(xiǎn)因素時(shí),應(yīng)考慮將患者列為PEP高危患者.Elmunzer等進(jìn)行了一項(xiàng)多中心研究顯示直腸予以吲哚美辛與安慰劑相比可有效降低高?；颊逷EP的發(fā)生率(9.2%16.9%,＜0.005).隨后Levenick等研究表明,對(duì)于70%處于平均風(fēng)險(xiǎn)患者(即非高危患者)的人群,使用直腸吲哚美辛與安慰劑相比并不能降低PEP的發(fā)生(7.2%4.9%,P=0.33).而Luo等的一項(xiàng)大型多中心研究顯示,與安慰劑相比,吲哚美辛可降低平均風(fēng)險(xiǎn)患者PEP的發(fā)生率(6%3%,=0.0003),且在未選擇患者(包括高?；颊吆推骄L(fēng)險(xiǎn)患者)中常規(guī)使用比僅在高危患者中使用更能有效預(yù)防PEP的發(fā)生(4% vs 8%,＜0.0001).綜上,傾向于在所有無禁忌癥的高?；颊咧芯褂弥蹦cNSAIDs,且在未選擇的患者中常規(guī)使用比僅在高?；颊咧惺褂酶芙档蚉EP的發(fā)生,而對(duì)于平均風(fēng)險(xiǎn)患者而言,其預(yù)防效果仍存在爭(zhēng)議,需更進(jìn)一步的研究繼續(xù)探討.

6 NSAIDs聯(lián)合其他藥物聯(lián)合的預(yù)防效果

近些年來,許多研究評(píng)估了直腸NSAIDs聯(lián)合其他藥物預(yù)防PEP的效果,包括聯(lián)合靜脈注射乳酸林格氏溶液、舌下含服硝酸異山梨酯、腎上腺素局部噴灑十二指腸乳頭和注射生長(zhǎng)抑素等.液體復(fù)蘇能夠防止微循環(huán)低灌注,是治療胰腺炎的基礎(chǔ)措施之一,有研究表明術(shù)中及術(shù)后靜脈滴注乳酸鈉林格液對(duì)PEP有一定預(yù)防作用,但最近Sperna等研究顯示直腸給予雙氯芬酸或吲哚美辛聯(lián)合乳酸鈉林格液與單獨(dú)使用NSAIDs相比,聯(lián)合方案并未能起到更好的保護(hù)作用(8%9%,=0.53).Sotoudehmanesh等和Tomoda等兩項(xiàng)臨床研究評(píng)估了直腸NSAIDs聯(lián)合舌下含服硝酸異山梨酯的預(yù)防效果,兩項(xiàng)試驗(yàn)均顯示,與單獨(dú)使用直腸NSAIDs相比,聯(lián)合治療能起到更有益的作用(6.7%15.3%,=0.016和5.6%9.5%,=0.03).至于直腸NSAIDs聯(lián)合腎上腺素局部噴灑十二指腸乳頭的療效,Hatami等研究發(fā)現(xiàn)直腸吲哚美辛聯(lián)合腎上腺素較直腸吲哚美辛更進(jìn)一步降低PEP的發(fā)生;而隨后Kamal等研究表明聯(lián)合用藥并未能起到更有益的作用;Luo等進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本研究顯示,與單獨(dú)使用直腸吲哚美辛相比,聯(lián)合腎上腺素反而增加PEP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(5.3%8.5%,=0.33).最近Norouzi等比較了直腸吲哚美辛聯(lián)合生長(zhǎng)抑素和僅予以吲哚美辛的預(yù)防效果,PEP的發(fā)生率分別為11.4%與15.2%(=0.666),聯(lián)合用藥未能起到更有效的預(yù)防作用.綜上所述,使用直腸NSAIDs預(yù)防PEP時(shí),聯(lián)合使用硝酸甘油可能起到更好的保護(hù)作用,然而聯(lián)合其他藥物的療效仍存在爭(zhēng)議,尚需要研究進(jìn)一步驗(yàn)證.

7 總結(jié)

PEP是ERCP術(shù)后最常見并發(fā)癥,藥物預(yù)防是減少PEP發(fā)生最重要的預(yù)防措施之一,其中NSAIDs因其成本低、療效確切在PEP的預(yù)防中顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),吲哚美辛與雙氯芬酸是目前療效最佳和最常使用的藥物,推薦在所有無禁忌癥未選擇患者中術(shù)前常規(guī)的直腸使用100 mg劑量預(yù)防,在不能經(jīng)直腸給藥的患者中可考慮采用肌注雙氯芬酸的方式,聯(lián)合硝酸甘油效果可能更佳.但關(guān)于其它NSAIDs藥物的有效性、具體的最佳給藥時(shí)機(jī)、不同體重患者的最佳給藥劑量、對(duì)平均風(fēng)險(xiǎn)患者的有效性以及聯(lián)合其他藥物預(yù)防的效果均需進(jìn)一步探討.