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    彌漫型腱鞘巨細(xì)胞瘤治療的研究進(jìn)展

    2022-10-20 08:31:46虞嘉歡胡凱孟洪明壽澤榆白植標(biāo)陳春
    中國骨與關(guān)節(jié)雜志 2022年10期
    關(guān)鍵詞:滑膜單抗復(fù)發(fā)率

    虞嘉歡 胡凱 孟洪明 壽澤榆 白植標(biāo) 陳春

    腱鞘巨細(xì)胞瘤 ( tenosynovial giant cell tumour,TGCT )是良性增生性炎癥性疾病,通常累及關(guān)節(jié)滑膜、滑膜囊和腱鞘。根據(jù)其生物學(xué)行為和臨床表現(xiàn)可將其分為局限型腱鞘巨細(xì)胞瘤 ( L-TGCT ) 和彌漫型腱鞘巨細(xì)胞瘤( D-TGCT )。以前這些腫瘤類型被歸類為色素絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎 ( PVNS ),但在世界衛(wèi)生組織最新版本的分類中,TGCT 取代了這個(gè)名稱。雖然任何位置都有可能發(fā)病,但局限型主要累及手指和手腕。彌漫型主要累及膝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)和肘關(guān)節(jié)。局限型多為良性,而彌漫型更具侵襲性和破壞性,并可能包含惡性成分,發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。筆者將從流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制及治療等方面進(jìn)行綜述。

    一、TGCT 的流行病學(xué)、臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制

    TGCT 是一種罕見的疾病,國外研究顯示,發(fā)病率為14 / 100 萬,而國內(nèi)男女發(fā)病比例為 1∶1.78,常在 20~50 歲發(fā)病。D-TGCT 的平均發(fā)病年齡比 L-TGCT 小,最常累及膝、髖、踝和肘關(guān)節(jié)?;颊咭话惚憩F(xiàn)為患處疼痛、腫脹及活動(dòng)受限,部分患者也可有出血性關(guān)節(jié)積液。

    多年來,人們對(duì) TGCT 的發(fā)病機(jī)制一直知之甚少,認(rèn)為可能的機(jī)制包括炎癥、創(chuàng)傷和代謝異常。

    近年來的文獻(xiàn)顯示,TGCT 是一種與特定基因改變相關(guān)的克隆性腫瘤過程,通常由特定易位引起:t ( 1,2 )CSF1:COL6A3。由于是腫瘤樣過程,D-TGCT 在F-FDGPET-CT 上表現(xiàn)為高代謝。在影像學(xué)檢查方面,MRI 檢查是目前診斷 D-TGCT 的重要方法。MRI 能呈現(xiàn) D-TGCT 的特征性效應(yīng):在 T加權(quán)像上,D-TGCT 表現(xiàn)出特異性的膨脹性偽影,稱為順磁效應(yīng) ( 開花效應(yīng) ),這是由于含鐵血黃素沉淀物導(dǎo)致的低信號(hào)區(qū)域擴(kuò)大,典型的 MRI 表現(xiàn)為滑膜組織從輕度增生到形成廣泛腫塊的結(jié)節(jié)樣增生,可據(jù)此與其它腫塊進(jìn)行區(qū)分。此外,MRI對(duì) TGCT 的術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷也有重要意義。在 TGCT中,CSF1 在少數(shù)腫瘤細(xì)胞中過表達(dá),并產(chǎn)生 CSF1 濃度梯度,吸引組成腫瘤主體的 CSF1R 表達(dá)細(xì)胞 ( 主要是巨噬細(xì)胞 ),導(dǎo)致其異常聚集,形成腫塊,稱為“旁分泌景觀效應(yīng)”。

    二、TGCT 的當(dāng)前的治療策略

    D-TGCT 有幾種治療方案可供選擇,目前手術(shù)切除是治療 D-TGCT 的主要方法,但對(duì)于具體的手術(shù)方式,研究者們的意見并不一致,需根據(jù)具體情況來決定行關(guān)節(jié)鏡手術(shù)還是開放手術(shù)。放射滑膜切除術(shù)和外照射 ( EBR ) 可作為 D-TGCT 手術(shù)的輔助治療。此外,在疾病嚴(yán)重的情況下,有時(shí)需要行全關(guān)節(jié)置換術(shù),甚至截肢。

    1.手術(shù)切除:TGCT 常發(fā)生在較大的關(guān)節(jié),膝關(guān)節(jié)是最常見的疾病部位。L-TGCT 手術(shù)治療的復(fù)發(fā)率低于 10%,關(guān)節(jié)鏡手術(shù)和開放手術(shù)切除的術(shù)后復(fù)發(fā)率差別較小。相比之下,D-TGCT 的復(fù)發(fā)率較高,總體復(fù)發(fā)率 13.0%~47.6%。完全手術(shù)切除與部分切除相比復(fù)發(fā)率較低。根據(jù) Noailles 等一項(xiàng)文獻(xiàn)綜述顯示,關(guān)節(jié)鏡滑膜切除術(shù)適用于治療膝、髖、踝、肩關(guān)節(jié) L-TGCT 以及膝關(guān)節(jié)的 D-TGCT。Quaresma 等回顧了 2009 年至 2017 年TGCT 的外科治療效果,發(fā)現(xiàn)膝關(guān)節(jié)鏡下滑膜切除術(shù)后復(fù)發(fā)率為 22%~57%,而膝關(guān)節(jié)開放滑膜切除術(shù)后復(fù)發(fā)率為9%~28%。徹底切除 TGCT 可降低復(fù)發(fā)率,術(shù)后積極功能鍛煉可取得良好的康復(fù)效果。雖然完全手術(shù)切除D-TGCT 能較好地控制疾病的發(fā)展,但其對(duì)醫(yī)師技術(shù)要求很高,而且經(jīng)常存在術(shù)后并發(fā)癥,如關(guān)節(jié)出血、關(guān)節(jié)僵硬和關(guān)節(jié)不穩(wěn)定等,導(dǎo)致肢體功能喪失。Cheng 等跟蹤隨訪了 7 例接受了膝關(guān)節(jié)鏡下滑膜切除的 D-TGCT 患者,平均年齡為 29.4 歲。經(jīng)過 4 年的隨訪后,并沒有觀察到疾病的復(fù)發(fā)。因此,對(duì)于要求創(chuàng)傷小或肢體活動(dòng)需求較大的患者,仍可以選擇關(guān)節(jié)鏡下滑膜切除術(shù)。當(dāng)然對(duì)于 TGCT開放手術(shù)或微創(chuàng)手術(shù)目前仍未有確定的治療方案,筆者認(rèn)為對(duì)于鄰近關(guān)節(jié)或關(guān)節(jié)內(nèi)的主要以微創(chuàng)為主,關(guān)節(jié)外的由于受解剖限制,還是以開放切除為佳,但需術(shù)中操作仔細(xì),減少局部組織的損傷。

    2.外照射放射治療 ( external beam radiotherapy,EBRT )及放射滑膜切除術(shù) ( isotope radiation synovectomy ):既往發(fā)現(xiàn) EBRT 或放射滑膜切除術(shù)均可作為手術(shù)的輔助治療。在治療 D-TGCT 方面,諸多學(xué)者觀察到手術(shù)結(jié)合 EBRT 后效果不一,復(fù)發(fā)率在 0%~17.4%。由于輻射也會(huì)損害附近的正常細(xì)胞,所以有學(xué)者采用 EBRT 后存在皮膚過敏反應(yīng)、傷口愈合不良、關(guān)節(jié)僵硬、癌變和病理性骨折等并發(fā)癥。臨床中也有部分學(xué)者進(jìn)行放射滑膜切除術(shù)初步的嘗試,但也發(fā)現(xiàn)存在軟骨損傷、關(guān)節(jié)內(nèi)出血、不能降低復(fù)發(fā)率等缺陷。因此,目前此兩種技術(shù)在臨床中應(yīng)用減少,在手術(shù)或其它治療效果不佳的情況下可以考慮,但需明確治療后患者的生活質(zhì)量與總劑量、關(guān)鍵組織的照射劑量和治療計(jì)劃質(zhì)量密切相關(guān),臨床醫(yī)師需要權(quán)衡利弊,維持患者良好的生活質(zhì)量。

    三、新型治療策略

    D-TGCT 是一種交界性腫瘤,發(fā)病平均年齡比 L-TGCT小,具有一定的侵襲性及復(fù)發(fā)性?,F(xiàn)階段,手術(shù)切除仍是治療 D-TGCT 的金標(biāo)準(zhǔn)。但是手術(shù)治療 D-TGCT 的復(fù)發(fā)率較高,總體復(fù)發(fā)率 13.0%~47.6%。因此,學(xué)者們正在尋找 D-TGCT 治療的新方法。近年來,發(fā)病機(jī)制即 CSF1 過表達(dá)引起 CSF1R 表達(dá)細(xì)胞聚集從而形成腫瘤的發(fā)現(xiàn),表明針對(duì) CSF1R 的單克隆抗體可以用于手術(shù)前新輔助降期以及無法手術(shù)或術(shù)后可能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥的患者,并且已有研究驗(yàn)證了治療效果?,F(xiàn)對(duì)新型藥物在 D-TGCT 中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1.免疫療法:TNFa 在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 ( rheumatoid arthritis,RA ) 的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。在 RA 的治療中,阻斷 TNFa 可改善臨床癥狀,減少滑膜中的巨噬細(xì)胞浸潤。根據(jù) TGCT 患者的滑膜中存在巨噬細(xì)胞和炎癥細(xì)胞因子 TNFa這一發(fā)現(xiàn),英夫利昔單抗 ( infliximab ) 和依那西普 ( etanercept ) 等抗 TNFa 藥物,在 TGCT 患者中進(jìn)行了藥物試驗(yàn),取得了較好的結(jié)果。

    ( 1 ) 英夫利昔單抗:Kroot 等報(bào)道了 1 例膝關(guān)節(jié)部位腫瘤 ( 經(jīng)過開放性滑膜切除術(shù)和關(guān)節(jié)內(nèi)注射釔 -90 后 )復(fù)發(fā)的 TGCT 患者,該患者在英夫利昔單抗治療后臨床癥狀有所改善,同時(shí)滑膜中巨噬細(xì)胞和 TNFa 顯著減少。這是第一個(gè)報(bào)道英夫利昔單抗治療 D-TGCT 的研究,為進(jìn)一步研究抗 TNFa 藥物治療復(fù)發(fā)性 D-TGCT 提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。Praino 等報(bào)道了 3 例難治性膝關(guān)節(jié) TGCT 的患者應(yīng)用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射英夫利昔單抗的療效:2 例患者在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射藥物后,接受了滑膜切除術(shù);另外 1 例患者僅接受了藥物注射治療。隨訪 12 個(gè)月,3 例患者的臨床癥狀皆得到了明顯的改善,且 3 例患者均無復(fù)發(fā)。

    也有學(xué)者對(duì)英夫利昔單抗的療效提出疑問。Felis-Giemza 等報(bào)道了 1 例膝關(guān)節(jié)難治性 TGCT 的患者應(yīng)用此治療方式的病例,結(jié)果并未觀察到臨床癥狀的改善。且已經(jīng)有研究證實(shí)抗 TNFa 藥物對(duì)于肝臟的損傷,但停藥后對(duì)肝臟的損傷是可逆的。

    ( 2 ) 依那西普:依那西普與英夫利昔單抗同為抗 TNFa藥物。Zhao 等報(bào)道了 1 例膝關(guān)節(jié)復(fù)發(fā)的患者,在關(guān)節(jié)內(nèi)注射依那西普后取得了較好的效果。Fiocco 等報(bào)道了2 例關(guān)節(jié)鏡下滑膜切除術(shù)前應(yīng)用依那西普的病例,結(jié)合手術(shù)治療后患者膝關(guān)節(jié)活動(dòng)明顯改善。此患者進(jìn)行了聯(lián)合治療,因此依那西普在本病例中的作用并不明確。雖然以上藥物取得部分療效,但應(yīng)注意到的是,目前報(bào)道病例仍罕見,并且具體的藥理機(jī)制仍不明確,臨床中仍需大量病例驗(yàn)證其效果,并且需密切注意其可能發(fā)生的并發(fā)癥。

    2.靶向治療:2006 年,Robert 等發(fā)表文章稱,大多數(shù)TGCT 病例中存在 1p13 的染色體易位且進(jìn)一步證明 CSF1基因位于染色體 1p13 斷裂點(diǎn),通過易位將 CSF1 融合到COL6A3 ( 2q35 ),導(dǎo)致 CSF1 的過表達(dá)。CSF1R 的全稱是集落刺激因子 1 受體,也被稱為巨噬細(xì)胞集落刺激因子受體,是一種位于細(xì)胞表面的蛋白質(zhì),控制巨噬細(xì)胞的產(chǎn)生、分化和功能執(zhí)行。CSF1 能促進(jìn)單核細(xì)胞分化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞 ( TAMs ),并促進(jìn) TAMs 在腫瘤微環(huán)境中的存活。在 TGCT 中,CSF1 在少數(shù)腫瘤細(xì)胞中過表達(dá),并產(chǎn)生 CSF1 的梯度,吸引組成腫瘤主體的 CSF1R 表達(dá)細(xì)胞 ( 主要是巨噬細(xì)胞 )。CSF1 / CSF1R 自分泌軸導(dǎo)致巨噬細(xì)胞等異常聚集,通過“旁分泌景觀”效應(yīng)形成腫塊。

    ( 1 ) 伊馬替尼 ( Imatinib ):學(xué)者們假設(shè) CSF1R 抑制劑可能破壞這種“旁分泌景觀”效應(yīng),從而抑制TGCT 生長。伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑,對(duì)BCR-ABL、c-Kit ( CD117 ) 和 CSF1R 具有活性。Blay等首先報(bào)告了 CSF1R 抑制劑伊馬替尼在 TGCT 中的作用:1 例 34 歲女性右肘 TGCT 手術(shù)復(fù)發(fā)用伊馬替尼治療后完全緩解。Verspoor 等在 58 例晚期 TGCT 患者的回顧性研究中,報(bào)告了伊馬替尼治療后的結(jié)果:其中 17 例完全緩解或部分緩解,1 年和 5 年無進(jìn)展生存率分別為 71%和 48%。

    一些臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谘芯?CSF1R 抑制劑在 TGCT患者中的使用效果,如尼洛替尼 Nilotinib、培西達(dá)替尼Pexidartinib ( PLX3397),以及單克隆抗體,如依米妥珠單抗 emactuzumab為代表性的靶向治療藥物正表現(xiàn)出樂觀的臨床治療效果。

    ( 2 ) 尼洛替尼 ( Nilotinib ):Gelderblom 等進(jìn)行了一項(xiàng)為期 12 周的尼洛替尼藥物試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)超過 90% 的局部晚期不能手術(shù)的 D-TGCT 患者,通過 12 周的尼洛替尼治療實(shí)現(xiàn)了病情控制。結(jié)果表明,CSF1R 抑制劑尼洛替尼對(duì)不能手術(shù)的 D-TGCT 患者具有抗腫瘤活性。Verspoor 等報(bào)道了 1 例顳下頜關(guān)節(jié) TGCT 的病例在全身應(yīng)用尼洛替尼后,隨訪 5 年后,未見疾病復(fù)發(fā)。但是由于隨訪觀察的時(shí)間較短或病例數(shù)較少,需要有更加長期的跟蹤隨訪及更大量的病例數(shù),以評(píng)估尼洛替尼的長期效果。

    ( 3 ) 培西達(dá)替尼 ( Pexidartinib / PLX3397 ):2019 年8 月,美國 FDA 批準(zhǔn)培西達(dá)替尼膠囊用于治療嚴(yán)重肢體功能障礙且無法通過手術(shù)治療改善癥狀的 TGCT 成年患者。PLX3397 Ⅰ 期研究的數(shù)據(jù)顯示,有 12 / 23 例實(shí)現(xiàn)了部分緩解,試驗(yàn)中只有 1 例病情進(jìn)展。藥物試驗(yàn)不良反應(yīng)包括面部水腫、乏力、發(fā)色改變、惡心、皮疹和眼眶周圍水腫。

    Tap 等報(bào)告了一項(xiàng) PLX3397 的 Ⅲ 期全球臨床試驗(yàn)的結(jié)果:在研究的第一階段 ( 隨機(jī)雙盲 ),符合條件的參與者將被分配到 PLX3397 組 ( 61 例 ) 或安慰劑組 ( 59 例 )治療 24 周 ( PLX3397 組有 9 例退出,安慰劑組有 11 例退出 ),在第 25 周完成評(píng)估。在第一階段中服用 PLX3397的患者可以繼續(xù)進(jìn)入到第二階段。第一階段,在 25 周時(shí)通過 RECIST1.1 ( 實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1.1 版 ) 評(píng)估獲得完全緩解 ( 或部分緩解 ) 的患者比例:PLX3397 組為 39%( 61 例中的 24 例 ),而安慰劑組為 0%。根據(jù)腫瘤體積評(píng)分在第 25 周達(dá)到完全緩解的患者中,PLX3397 組為 56%( 34 / 61 ),安慰劑組為 0% ( 59 例均未達(dá)到完全緩解 )。值得注意的是,治療組中有 8 例因肝臟不良反應(yīng) ( 高膽紅素血癥和轉(zhuǎn)氨酶升高 ) 而停用 PLX3397。在肝臟的形成過程中,肝臟巨噬細(xì)胞發(fā)育并成熟為 Kupffer 細(xì)胞,可參與肝酶的清除。由于 CSF1R 抑制劑可消耗 Kupffer 細(xì)胞,其通常會(huì)引起肝酶升高。除了引起肝酶升高這一常見副作用外,培西達(dá)替尼的安全性在可接受范圍內(nèi),但仍不可忽視其對(duì)肝臟的毒性作用。培西達(dá)替尼可造成混合性或膽汁淤積性肝毒性作用,這一副作用是少見的,但同時(shí)也是嚴(yán)重的。Bauer 等的一項(xiàng)藥物試驗(yàn)中,有 4 例嚴(yán)重肝毒性患者的癥狀在 2 個(gè)月內(nèi)緩解,1 例嚴(yán)重膽汁淤積的患者在 7 個(gè)月后緩解。長期隨訪中未出現(xiàn)新的肝臟嚴(yán)重并發(fā)癥。因此,使用此藥物時(shí)必須進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。培西達(dá)替尼是 FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)該適應(yīng)證的全身治療藥物,是Ⅲ 期試驗(yàn)的積極成果。

    ( 4 ) 依米妥珠單抗 ( emactuzumab / RG7155 ):隨著近年來高通量測(cè)序技術(shù)的普及,應(yīng)用單克隆抗體進(jìn)行精準(zhǔn)醫(yī)療成為可能。單克隆抗體對(duì)于相應(yīng)抗原具有高度特異性,表現(xiàn)為特異性結(jié)合及選擇性殺傷靶細(xì)胞。依米妥珠單抗是一種 CSF1R 單克隆抗體。

    Cassier 等報(bào)告了第一個(gè)針對(duì) CSF1R 的單克隆抗體依米妥珠單抗 ( RG7155 ) 的 Ⅰ 期研究。28 例患者中有24 例 ( 86% ) 達(dá)到了緩解。在本研究中,28 例患者中有4 例患者的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高,但沒有檢測(cè)到肝細(xì)胞功能或完整性受損。5 例患者報(bào)告了 5 例嚴(yán)重不良事件 ( 眶周水腫 1 例、紅斑狼瘡 2 例、紅斑 1 例和皮下皮炎 1 例 )。

    此后的 Ⅲ 期試驗(yàn)中,Cassier 等對(duì) 63 例靜脈注射依米妥珠單抗的患者進(jìn)行了為期 2 年的隨訪。36 例患者進(jìn)行了組織活檢,結(jié)果顯示 CSF1R 陽性和 CD68 / CD163陽性的巨噬細(xì)胞顯著減少。最佳總體客觀緩解率 ( objective remission rate,ORR ) ( 實(shí)體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 1.1 版 ) 為71%,且經(jīng)過 1 年后 ORR 為 70%,2 年后 ORR 為 64%。依米妥珠單抗的耐受性良好,大多數(shù)不良事件為 Ⅰ 級(jí)或Ⅱ 級(jí)。最常見的不良事件是瘙癢 ( 70% )、乏力 ( 39% ) 和水腫 ( 49% )。

    相比之下,在一項(xiàng)尼洛替尼的 Ⅱ 期研究中,治療進(jìn)行到 12 周時(shí),51 例接受了尼洛替尼治療的 D-TGCT 患者癥狀均未緩解。隨著將來精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展,相信依米妥珠單抗會(huì)比尼洛替尼等有更加廣闊的應(yīng)用前景。

    四、D-TGCT 治療的問題和展望

    D-TGCT 是一種增殖性炎癥性病變,但可能包含惡性成分。D-TGCT 具有侵襲大關(guān)節(jié)的傾向,并可能造成關(guān)節(jié)功能障礙,影響患者日常工作生活。目前,開放手術(shù)切除仍然是治療 D-TGCT 的金標(biāo)準(zhǔn)。由于復(fù)發(fā)率高,患者可能需要進(jìn)行多次治療,對(duì)患者的生活質(zhì)量有重大影響。近年來,研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù) TGCT 病例中都存在特定易位:t ( 1,2 ) CSF1:COL6A3,對(duì)于晚期原發(fā)性和復(fù)發(fā)性疾病,針對(duì) CSF1-CSF1R 軸的特異性治療可能是目前患者群體的最佳選擇。針對(duì)該疾病的分子機(jī)制,新的 CSF1 抑制劑的開發(fā)為 D-TGCT 患者提供了一條新的治療途徑。免疫療法和靶向治療是目前熱門的新型療法。此種新藥的療效在前期臨床試驗(yàn)中得到了證實(shí),同時(shí)也獲得了令人興奮的結(jié)果。臨床結(jié)果表明,在手術(shù)不能切除或手術(shù)后復(fù)發(fā)的患者中取得了較好的效果。然而,這些新療法在常規(guī)環(huán)境下的實(shí)施仍存在挑戰(zhàn),臨床中但仍需進(jìn)一步長期的隨訪觀察,以判斷藥物的持久性效果。雖然全身系統(tǒng)治療對(duì)緩解患者的病情有效,但需注意可能產(chǎn)生全身的副反應(yīng)。如肝功能異常、瘙癢、乏力和水腫、藥物應(yīng)答率低等。優(yōu)化解決以上藥物并發(fā)癥將有望提高患者的生活質(zhì)量。筆者期望隨著新型藥物的研制與傳統(tǒng)手術(shù)的進(jìn)一步增強(qiáng),可能為D-TGCT 治療提供更加確切有效的臨床效果。

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