鐵蛋白聯(lián)合癌胚抗原及病理指標(biāo)對(duì)結(jié)腸癌預(yù)后的評(píng)估價(jià)值*

黃明, 江明鳳, 林盛靜

1杭州市腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科(浙江杭州 310002)；2浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院實(shí)驗(yàn)檢驗(yàn)中心(浙江杭州 310002)

結(jié)腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤。近些年來(lái)，我國(guó)結(jié)腸癌發(fā)病逐步呈現(xiàn)年輕化態(tài)勢(shì)，對(duì)生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。準(zhǔn)確地評(píng)估結(jié)腸癌患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。腫瘤標(biāo)志物在腫瘤的診斷、鑒別診斷、治療檢測(cè)以及預(yù)后評(píng)估中發(fā)揮重要的作用。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是一種糖蛋白，首先于結(jié)腸癌組織中被發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)中發(fā)揮極其重要的作用[1]。血清鐵蛋白是機(jī)體儲(chǔ)存鐵的主要形式，其水平常用來(lái)反映機(jī)體鐵儲(chǔ)備情況。實(shí)際上，既往研究發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白在炎癥[2]、免疫反應(yīng)[3]以及多種惡性腫瘤[4-5]中顯著升高。雖然已有少量研究探討了結(jié)腸癌患者術(shù)前鐵蛋白水平變化情況，但其與患者預(yù)后之間的關(guān)系尚未得到系統(tǒng)性闡述。此外，尚不明確CEA聯(lián)合鐵蛋白對(duì)結(jié)腸癌預(yù)后評(píng)估的能力。故而，本研究的目的是評(píng)估鐵蛋白聯(lián)合經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物CEA及病理指標(biāo)評(píng)估結(jié)腸癌預(yù)后的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2014年1月至2018年1月我院收治的新發(fā)、未治療的130例結(jié)腸癌患者為研究對(duì)象。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(HZCH-2022-008)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)腸癌診斷有病理結(jié)果支持；(2)患者為新發(fā)，尚未接受手術(shù)、化療或靶向治療等治療；(3)患者年齡不低于18歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者缺乏病理診斷；(2)非結(jié)腸癌新發(fā)患者；(3)合并其他惡性腫瘤或嚴(yán)重的肝、腎功能不全或血色素<110 g/L；(4)預(yù)期存活期不超過(guò)3個(gè)月；(5)臨床或?qū)嶒?yàn)室檢查不全，無(wú)法分析者。

1.2 方法 患者治療前常規(guī)空腹采血，送至我院檢驗(yàn)科行包括鐵蛋白和CEA在內(nèi)的檢驗(yàn)。CEA和鐵蛋白檢測(cè)使用的方法是雅培化學(xué)發(fā)光法，我院CEA參考范圍為0～5 ng/mL，鐵蛋白參考范圍為10～280 ng/mL(女)和20～275 ng/mL(男)。

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括年齡、性別、吸煙狀況、合并癥(高血壓、糖尿病)、結(jié)腸癌部位(左半結(jié)腸vs右半結(jié)腸)、TNM分期、腫瘤細(xì)胞分化程度、有無(wú)脈管癌栓、有無(wú)神經(jīng)浸潤(rùn)以及治療方式。

對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪終點(diǎn)為全因死亡，當(dāng)患者出現(xiàn)隨訪終點(diǎn)時(shí)即退出隨訪隊(duì)列。若患者失訪或至截止至隨訪終點(diǎn)(2021年6月)時(shí)仍未出現(xiàn)終點(diǎn)事件，則記錄從入院至末次隨訪時(shí)間為刪失數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 CEA和鐵蛋白鑒別患者預(yù)后結(jié)局的能力 ROC曲線結(jié)果顯示，CEA和鐵蛋白鑒別患者預(yù)后結(jié)局的AUC分別為0.77和0.66，敏感度最高為84.6%，特異度最高為85.7%。見(jiàn)表1和圖1。

表1 CEA和鐵蛋白鑒別患者預(yù)后結(jié)局的ROC曲線結(jié)果

2.2 CEA、鐵蛋白和結(jié)腸癌患者臨床病理特征的關(guān)系 CEA≤51.31 ng/mL與CEA>51.31 ng/mL組及鐵蛋白≤176.3 ng/mL與鐵蛋白>176.3 ng/mL組之間臨床和病理特征間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 CEA、鐵蛋白和結(jié)腸癌患者臨床病理特征的關(guān)系 例(%)

2.3 Kaplan-Meier生存分析 中位隨訪期為39個(gè)月(四分位區(qū)間 30.8～43.3個(gè)月)。如圖1所示，CEA≤51.31 ng/mL組患者整體生存率顯著高于CEA>51.31 ng/mL組(P<0.001)；同樣，鐵蛋白≤176.3 ng/mL組患者整體生存率顯著高于鐵蛋白>176.3 ng/mL組(P=0.002)。

注：A：鐵蛋白；B：CEA

2.4 影響患者總生存期的單因素和多因素Cox回歸分析 單因素分析提示，患者TNM分期、脈管癌栓、接受手術(shù)治療、CEA以及鐵蛋白水平影響患者整體生存率。多因素分析證實(shí)，TNM分期、脈管癌栓、CEA>51.31 ng/mL(HR=3.72，P<0.001)以及鐵蛋白>176.3 ng/mL(HR=3.23,P=0.01)是影響結(jié)腸癌患者整體生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。

表3 影響患者總生存期的單因素和多因素Cox回歸分析

2.5 CEA聯(lián)合鐵蛋白評(píng)估患者預(yù)后 如圖2所示，CEA聯(lián)合鐵蛋白鑒別患者預(yù)后的AUC為0.80(95%CI:0.72～0.86)，敏感度為66.7%(95%CI:49.8～80.9)，特異度為85.7%(95%CI:76.8～92.2)。

圖2 CEA聯(lián)合鐵蛋白鑒別結(jié)腸癌患者預(yù)后結(jié)局的ROC曲線

3 討論

精準(zhǔn)的評(píng)估對(duì)結(jié)腸癌患者預(yù)后具有重要的臨床意義。本研究探討了血清鐵蛋白和CEA這兩個(gè)臨床常用指標(biāo)對(duì)結(jié)腸癌患者預(yù)后的評(píng)估作用。因鐵蛋白能夠較好地反映機(jī)體全身鐵儲(chǔ)備情況，臨床上常將其作為鐵代謝穩(wěn)態(tài)的指標(biāo)。結(jié)腸癌免疫組化染色常可見(jiàn)鐵蛋白染色陽(yáng)性，且鐵蛋白表達(dá)強(qiáng)度與間質(zhì)浸潤(rùn)的單核炎癥細(xì)胞程度有關(guān)[6]。雖然理論上結(jié)腸癌患者消化道慢性出血常會(huì)導(dǎo)致貧血和鐵蛋白下降，但本研究中多數(shù)患者鐵蛋白仍處于較高水平，這與既往文獻(xiàn)報(bào)道相一致。例如，Lorenzi等[7]對(duì)94例結(jié)腸癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，僅有約14.9%的患者存在低鐵蛋白血癥。

近些年的研究發(fā)現(xiàn)，鐵蛋白除了參與鐵代謝，還在慢性炎癥反應(yīng)、免疫紊亂以及多種惡性腫瘤中顯著升高。例如，Lin等[8]的薈萃分析證實(shí)，膽道惡性腫瘤患者鐵蛋白升高常昭示預(yù)后不良。與此結(jié)論類似，本研究亦觀察到鐵蛋白升高與結(jié)腸癌患者總生存期縮短有關(guān)。另有學(xué)者[9-10]分別證實(shí)，鐵蛋白水平與Ⅱ～Ⅲ期非轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。

鐵蛋白升高與結(jié)腸癌患者預(yù)后不良之間關(guān)系的具體機(jī)制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，鐵在細(xì)胞DNA合成以及增殖中發(fā)揮重要的作用，故而增生活躍的腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵的需求量常大于正常細(xì)胞[11]。此外，鐵蛋白還參與了免疫調(diào)節(jié)、血管生成以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增生等病理生理學(xué)過(guò)程[12]。

CEA是經(jīng)典的腫瘤標(biāo)志物。已有較多研究[13-14]表明，CEA對(duì)結(jié)腸癌的診斷、治療療效監(jiān)測(cè)及預(yù)后評(píng)估具有重要的參考價(jià)值。例如，Becerra等[15]對(duì)137 381例Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CEA水平升高的患者較CEA正?；颊咚劳鲲L(fēng)險(xiǎn)增加62%。國(guó)內(nèi)學(xué)者吳勝文等[16]亦發(fā)現(xiàn)，CEA升高的ⅡA期結(jié)腸癌患者病因特異性死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于CEA正常組升高了71.6%。朱磊等[17]的研究表明，術(shù)前CEA水平還有助于預(yù)測(cè)結(jié)腸癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合CEA和鐵蛋白這兩個(gè)指標(biāo)后，鑒別患者預(yù)后結(jié)局的AUC較單個(gè)指標(biāo)增加，表明聯(lián)合應(yīng)用有助于提高評(píng)估的精確度。

綜上所述，本研究探討了血清鐵蛋白聯(lián)合CEA對(duì)結(jié)腸癌患者預(yù)后評(píng)估的意義，發(fā)現(xiàn)鐵蛋白和CEA均是結(jié)腸癌癌患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，聯(lián)合這兩個(gè)指標(biāo)能夠增加鑒別患者預(yù)后的能力。故而，聯(lián)合檢驗(yàn)CEA和鐵蛋白及病理指標(biāo)有助于結(jié)腸癌患者預(yù)后精準(zhǔn)評(píng)估。

利益相關(guān)聲明：本文作者聲明不存在任何與本論文相關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：論文選題和試驗(yàn)設(shè)計(jì)為黃明和江明鳳。數(shù)據(jù)采集為黃明，論文撰寫(xiě)為黃明，論文審查與校對(duì)為林盛靜。所有作者都已閱讀并批準(zhǔn)了論文的內(nèi)容。