缺血性心肌病研究新進展*

馬貴洲，余丹青

1汕頭市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科(廣東汕頭 515031)；2廣東省人民醫(yī)院(廣東省醫(yī)學科學院)、廣東省心血管病研究所(廣東廣州 510080)

缺血性心肌病(ischaemic cardiomyopathy, ICM)患者預后不良，具有相當高的病死率，是發(fā)達國家人群最常見的心力衰竭(心衰)病因[1]，也是我國人口的第二大死亡原因，占所有死亡的17.6%[2-3]。盡管最佳的藥物治療已被確立為ICM患者的治療基石，但關于血運重建治療的獲益，尤其是在缺血性心衰的患者中，仍存在相互矛盾的證據(jù)[4]。因此，哪些患者能從血運重建中獲益以及何種血運重建方式改善預后一直是國內(nèi)外研究的熱點之一。本文闡述ICM的病理生理、存活心肌評估及血運重建治療的研究進展。

1 ICM定義

1970年由Burch首先提出ICM的概念[5]，2002年Felker等[6]提出了診斷標準：嚴重冠狀動脈病變及左室收縮功能障礙，至少包括以下特征之一：(1)有血運重建或心肌梗死病史；(2)左主干或左前降支狹窄≥75%；(3)兩支或兩支以上冠狀動脈狹窄≥75%。該定義將單支冠脈病變歸類為非缺血性，除非為左主干或前降支近端病變，或者有血運重建或心肌梗死病史[6]。

2 ICM病理生理

ICM的病理生理涉及炎癥、代謝、神經(jīng)體液等一系列過程。在心外膜血流和(或)冠脈血流儲備受損導致持續(xù)心肌缺血情況下，左室心肌發(fā)生代謝、炎癥、神經(jīng)體液和結構的有害級聯(lián)改變，導致不良的左室重塑，最終出現(xiàn)收縮功能障礙[4]。

2.1 炎癥反應 心肌梗死發(fā)生后，心肌細胞及其他不同成分的細胞出現(xiàn)損傷死亡, 通過免疫級聯(lián)啟動促炎反應，誘導梗死區(qū)域內(nèi)炎癥反應增強。而在梗死區(qū)邊緣浸潤的炎癥細胞，又促使心肌細胞死亡，導致缺血與心肌重塑超出原有的心梗區(qū)域[4,7]。另外，免疫細胞的功能障礙也在心肌損傷的反應中發(fā)揮了關鍵作用[8]：CD4+T淋巴細胞加重了即刻缺血-再灌注損傷，但也可能減弱心肌梗死后的重塑；而B淋巴細胞則似乎損害愈合，并可能促進ICM中自身抗體的形成。

2.2 微血管功能障礙 長時間的缺血之后給予再灌注可引起內(nèi)皮功能障礙，表現(xiàn)為內(nèi)生性血管擴張劑分泌減少，而強效血管收縮劑分泌增加，內(nèi)皮腫脹，內(nèi)皮內(nèi)胞飲小泡喪失。心肌內(nèi)出血是最嚴重和不可逆的冠狀動脈微血管損傷形式，此時梗死核心區(qū)域內(nèi)毛細血管破壞、紅細胞外溢壞死及細胞碎片。

2.3 心肌重塑 ICM的心肌重塑涉及頓抑、冬眠及瘢痕心肌。心肌頓抑通常發(fā)生在短暫缺血之后，出現(xiàn)細胞能量代謝改變但無超微結構改變，成功血運重建后其功能通常在6個月內(nèi)恢復[4,9]。而冬眠心肌發(fā)生在長期慢性缺血之后，細胞能量代謝降低，以維持存活，此時細胞超微結構已出現(xiàn)改變，成功血運重建后其功能的改善或恢復通常需要長達1年的時間[4,9]。心肌頓抑后若缺血仍反復，則可能進一步轉化為冬眠心肌，若缺血一直無法得到改善或解除，則可能進一步出現(xiàn)壞死，形成瘢痕心肌。頓抑與冬眠心肌屬于存活心肌，是心肌損傷同一病理生理過程的不同階段，是心肌細胞對缺血性損傷的一種保護機制。而這些病理生理改變的最后共同通路是左室的不良重構，可在疾病的不同階段發(fā)生[4]。早期重構包括心肌壁變薄和擴張，晚期重構由不可逆心肌纖維化和瘢痕引起[10]。研究認為超過50%的ICM患者存在冬眠心肌[11-12]，因此早期血運重建能挽救瀕死的心肌細胞，促進冬眠心肌恢復，并逆轉心室重構。

3 ICM存活心肌的評估方法

存活心肌的評估通常是為了選擇更有可能在血運重建中獲益的患者。存活心肌評估雖然在臨床中廣泛應用[13]，但是由于既往的隨機對照研究(PARR-2、HEART與STICH臨床研究)[14-16]并未能證實ICM患者能獲益于存活心肌評估指導下的血運重建，因此目前歐美的指南并沒有主張常規(guī)檢測存活心肌以選擇ICM患者進行血運重建，2013年ACCF/AHA指南[17]的推薦級別為Ⅱa，而2018年ESC及我國的指南[18-19]的推薦級別僅為Ⅱb。

目前臨床上采用無創(chuàng)影像學方法對存活心肌進行評估，主要的方法有3種：超聲心動圖(包括負荷超聲心動圖)、磁共振成像、核素顯像[正電子發(fā)射斷層顯像(PET)，單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)]。(1)超聲心動圖因應用廣泛，是最容易獲得的檢查方法，研究認為左室壁厚度是存活心肌的重要預測指標，Cwajg等[20]研究認為左室舒張末期壁厚度≤6 mm提示血運重建后功能心肌功能無法恢復。多巴酚丁胺負荷超聲試驗包括低劑量與高劑量兩步進行評估。低劑量多巴酚丁胺試驗時心肌收縮力增強的雙相反應和高劑量多巴酚丁胺試驗心肌收縮力的反常惡化被認為高度提示存在存活心肌[21]。如果僅需要檢測存活心肌，低劑量的多巴酚丁胺試驗就足夠了，但如果要檢測心肌缺血，則需要高劑量多巴酚丁胺[13]。但該項檢測技術敏感性與特異性較弱，且對儀器圖像質量及超聲醫(yī)師經(jīng)驗較高。(2)SPECT主要提供心肌灌注評估，通過心肌細胞攝取的示蹤劑推斷活力，而示蹤劑與血流成比例，并且依賴于細胞完整性[13]。PET是目前公認的評價存活心肌的“金標準”，通過心肌灌注顯像結合代謝顯像信息來識別存活心肌[13]。(3)心臟磁共振顯像可顯示心肌壞死或慢性瘢痕[13]。在評估存活心肌能力方面，心臟磁共振成像優(yōu)于其他方法，因為它具有出色的空間分辨率以及精確量化非存活心肌組織的能力，敏感度為83%，特異度為88%[22-23]。

4 ICM血運重建

4.1 血運重建的獲益 目前最佳的藥物治療已被確立為ICM患者的治療基石，但關于血運重建治療的獲益，尤其是在缺血性心衰的患者中，仍存在相互矛盾的證據(jù)[4]。既往強調(diào)血運重建在ICM中獲益的證據(jù)主要來自觀察性研究[4]。而關于ICM血運重建的隨機對照臨床研究結論也并不一致，例如2011年發(fā)表的HEART臨床研究結果顯示缺血性心衰患者保守治療策略并不劣于血運重建[15]，但該研究入選的病例數(shù)少，僅為138例；而2016年發(fā)表的STICH臨床研究[24]，是迄今為止關于ICM血運重建的最大隨機對照研究[4]，共入選1 212例患者，研究結果表明與藥物治療相比，在隨訪4.7年時CABG組并未能表現(xiàn)出獲益，而在隨訪10.4年后發(fā)現(xiàn)CABG能減少ICM患者全因死亡率及降低心血管病死率?；赟TICH臨床研究的結論，ICM患者應該進行血運重建以改善其長期預后[4]。

4.2 血運重建的風險模型評估 ICM患者是行血運重建的高?；颊?，尤其合并某些高危因素(如虛弱、慢性腎功能衰竭、嚴重呼吸功能障礙等)的患者行血運重建可能面臨病死率過高可能，因此對ICM患者進行血運重建，應該參照指南[18,25]的推薦進行風險評估，選擇合適的血運重建方式。

目前臨床常用的血運重建風險評估模型主要有：(1)SYNTAX評分與SYNTAXⅡ評分：SYNTAX評分是根據(jù)11項冠脈造影所提示的冠脈病變解剖特點定量評價病變復雜程度的危險評分，目前仍在臨床上廣泛應用；而SYNTAX Ⅱ評分是在SYNTAX評分基礎上新增無保護性左主干病變，并聯(lián)合6項臨床因素的風險評估方法，在預測復雜冠脈病變或左主干病變患者的遠期病死率方面優(yōu)于SYNTAX評分[25]；(2)EuroSCOREⅡ評分系統(tǒng)：既往的 EuroScore評分是1995年確立的歐洲血管手術危險因素評分系統(tǒng)，由于高估了血運重建風險且校準能力差，國內(nèi)外指南已不再推薦EuroScore評分，而推薦使用 EuroSCORE Ⅱ預測冠脈搭橋的病死率，該評分系統(tǒng)通過18項臨床特點評估院內(nèi)死亡率[25]；(3)STS評分：美國胸外科醫(yī)師協(xié)會評分，主要用于預測住院期間或術后30 d的病死率，以及住院期間并發(fā)癥發(fā)生率；(4)SinoSCORE風險評估系統(tǒng)[26]：基于中國心血管外科注冊登記建立的風險模型，確定了11個與院內(nèi)死亡相關的獨立危險因素，包括：年齡>65歲、術前NYHA心功能分級、慢性腎功能衰竭病史、外周血管病史、慢性阻塞性肺疾病、術前房顫或房撲(2周內(nèi))、LVEF<50%、其他擇期手術、合并瓣膜手術、術前危重狀態(tài)和消瘦。按評分分為低危(≤1分)、中危(2～5分)、高危(≥6分)三組，不同分組患者采用該模型計算的預期病死率與實際病死率均較吻合。該模型是針對我國患者CABG手術的風險預測模型，與EuroScore Ⅱ評分相比，SinoSCORE模型能更好地對國人接受CABG的風險進行評估[27]。

2018年Shan等[27]比較了3種不同風險評估系統(tǒng)(EuroSCOREⅡ、STS及SinoSCORE)對我國華東地區(qū)CABG患者住院期間病死率的預測價值，結果表明在年齡<70歲的患者中，3種不同風險評估系統(tǒng)均有較好的預測價值；在年齡≥70歲的患者中，SinoSCORE 似乎比 EuroSCORE Ⅱ 和 STS 風險評估系統(tǒng)有更好的預測價值。然而，Shan等[27]仍然指出這3種風險評估系統(tǒng)均不理想。2020年我國阜外醫(yī)院Lin等[28]提出了一種新的風險評估系統(tǒng)(PGLANCE)，包含了7個危險因素：既往心臟手術、性別、是否合并瓣膜手術、是否同期行主動脈手術、NYHA分級、血肌酐和EF值。PGLANCE是建立在我國最新心衰患者CABG臨床數(shù)據(jù)基礎上的風險評估系統(tǒng)，預測我國心衰患者的院內(nèi)病死率優(yōu)于EuroSCORE、EuroSCORE Ⅱ及SinoSCORE。

4.3 血運重建術前存活心肌的評估 目前針對ICM患者血運重建術前是否應該進行存活心肌的評估仍然存在爭議。2007年發(fā)表的PARR-2研究提示18-FDG-PET檢測存活心肌指導下的血運重建未能改善患者臨床終點[14]。2013年Ling等[29]研究表明當存在明顯冬眠心肌時進行早期血運重建術可提高生存率，尤其是當存活心肌超過10%時，因此冬眠而非缺血的心肌可用于確定哪些ICM患者能通過血運重建術獲得生存益處。而在2016年Liu等[30]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，ICM患者CABG術前18FDG-PET檢測未發(fā)現(xiàn)存活心肌，但CABG術后隨訪1年發(fā)現(xiàn)58%的患者LVEF值改善，67%的患者復查18-FDG-PET發(fā)現(xiàn)非存活心室壁心肌活力增強。2019年發(fā)表的STICH viability亞組研究[16]也無法證實存活心肌與ICM患者CABG術后長期獲益相關。然而也有研究者[4]認為造成STICH viability亞組研究無法得出陽性結果的可能與以下原因相關：研究中采用不同的評估存活心肌閾值及影像方案、缺乏隨機分配、樣本量過少、入選病例的冠脈病變并不嚴重，以及治療過程中采用了更為先進的當代心衰治療方法等。

此外，兩項比較大的Meta分析得出的結論也不一致。2002年發(fā)表的一項Meta分析[31]，納入了24項研究共3 088例患者，平均LVEF為(32±8)%，平均隨訪時間約2年，結果表明與藥物保守治療相比，有存活心肌的患者血運重建后年平均病死率顯著下降(16%vs3.2%)，而無存活心肌的患者血運重建后的年病死率似乎有更高的趨勢(6.2%vs7.7%)。因此研究者[31]認為在ICM患者中，存活心肌與血管重建術后生存率的提高有很強的相關性。而在2015年發(fā)表的一項Meta分析中，共納入了36項研究，旨在比較藥物保守治療與血運重建對預后的影響，其中：(1)32項為非隨機臨床研究(4 328例患者)，分析結果表明有存活心肌的ICM患者血運重建后病死率明顯下降；(2)4項為隨機臨床研究(1 079 例患者)，分析結果表明無論是否存在存活心肌，血運重建術都未能顯著降低病死率。因此研究者認為存活心肌的評估對ICM患者血運重建決策的指導作用，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)尚無法定論。2018年ESC指南也指出在選擇最佳的治療方案時，存活心肌的評估不應作為決策的唯一方法。

目前歐美的指南[17-18]建議在ICM患者血運重建之前進行存活心肌檢測的推薦級別為Ⅱa或Ⅱb。2018年我國指南[19]也指出合并心衰的冠心病患者，血運重建前可考慮應用心臟影像學檢查評估心肌缺血和心肌存活情況(Ⅱb, B)。2021年ESC存活心肌檢測專家共識[13]指出盡管目前的臨床研究結果均為中性，但存活心肌的評估在指導血運重建策略等臨床實踐中仍發(fā)揮著重要作用。

4.4 完全血運重建與不完全性血運重建 由于完全血運重建與不完全血運重建的隨機臨床研究被認為是不可行或不符合倫理，因此關于完全血運重建的建議的相關證據(jù)基本來源于觀察研究[32]。2016年的一項Meta分析表明[33]：對于多支冠脈病變的高危冠心病患者，無論采用CABG或者PCI，與不完全血運重建相比，完全血運重建能明顯降低患者的病死率，減少再次血運重建及心梗的發(fā)生率。近年來有學者針對EF值≤35%的缺血性ICM亞裔患者行CABG術后隨訪10年研究表明[34]：完全血運重建與全因死亡率及心血管病死率無關。而國內(nèi)有學者針對存在包括前降支在內(nèi)雙支病變的ICM患者的研究表明[35]：僅針對前降支的選擇性血運重建與包含其他冠脈病變的完全性血運重建均能有效改善患者的心功能，但前者PCI術中并發(fā)癥發(fā)生率更低。

2018年ESC/EACTS血運重建指南[18]首次討論了完全血運重建的重要性，簡要評述了在選擇血運重建方式時應考慮達到完全血運重建的能力。然而2019年ESC/EACTS指南[36]則進一步指出，根據(jù)能否實現(xiàn)完全血運重建或不完全血運重建,選擇PCI或CABG的治療建議上存在明顯的證據(jù)缺口。2021年Nature子刊上的一篇綜述[32]指出：不完全血運重建在PCI或CABG術后很常見，以PCI術更為常見，并且與不良預后(如心肌梗死、非計劃再次血運重建和死亡)密切相關，因此在可能的情況下應實現(xiàn)完全血運重建。其中PCI應優(yōu)先考慮以解決心肌缺血為目的完全血運重建，而CABG則可考慮旨在解決冠脈解剖及心肌缺血為目的完全血運重建。

4.5 血運重建方式的選擇 目前關于ICM患者的血運重建方式仍存在爭議，這是因為有關PCI與CABG比較的隨機臨床研究基本都排除了心衰患者，或者只是納入了比例非常少的心力衰竭患者[18,37]。另外，既往大多數(shù)臨床研究[15-16,24,30]中所采用的血運重建方式為CABG，而較少選用PCI。

4.5.1 傾向于選擇CABG的研究或證據(jù) 2009年發(fā)表的SYNTAX研究[38]雖比較了CABG與PCI在左主干病變或三支冠脈病變患者中的優(yōu)劣，但研究對象并未側重心衰患者，該研究結果提示CABG組的再次血運重建率和主要不良事件發(fā)生率均顯著低于PCI組，但非致死性腦卒中發(fā)生率卻高于PCI組，PCI組腦卒中發(fā)生率降低的優(yōu)勢并未能抵消其再次血運重建率升高所帶來的劣勢。

2016年發(fā)表的STICH臨床研究[24]是目前關于ICM患者血運重建最大的隨機對照研究[4]，但該研究只比較了CABG與單純藥物保守治療的的優(yōu)劣，隨訪10年的結果提示CABG能明顯改善ICM患者的長期預后。針對該研究的一項分析[39]表明左室收縮功能障礙(LVEF≤35%)的患者行CABG的30 d病死率相對較低(5.1%)，臨床上被認為是在可接受范圍之內(nèi)。

2016年Liu等[30]發(fā)表的一項回顧性研究表明即使核素顯像檢查未發(fā)現(xiàn)存活心肌時，CABG也是治療嚴重缺血性收縮功能障礙患者的積極選擇。2020年Sun等[40]研究表明，對嚴重左室收縮功能障礙的患者進行血運重建，CABG組的病死率及主要不良事件均明顯低于PCI組。

另外，對于大多數(shù)患者而言，與PCI相比，CABG更能達到完全血運重建的目的[33]，從而降低病死率[41]，改善預后。因此，尤其是針對合并復雜冠脈的ICM患者進行完全血運重建，CABG比PCI具有更大的優(yōu)勢。

4.5.2 傾向于選擇PCI的研究或證據(jù) 2005年波蘭的REHEAT注冊研究[42]：170例心梗后LVEF≤40%患者行PCI，研究結果表明PCI顯著改善患者的LVEF，并且改善臨床預后(CCS和NYHA分級)。

2021年發(fā)表在Am Heart J上的一項回顧性研究[43]，納入了4 628例患者，隨訪3年，結果提示PCI降低LVEF≤35%的ICM患者的全因死亡率及再住院率。

目前仍有一項隨機對照臨床研究尚未完成，由英國國家衛(wèi)生研究所資助的前瞻性多中心REVIVED-BCIS2臨床試驗[44]，擬入選700例患者(LVEF≤35%，有存活心肌的嚴重冠心病，對比PCI與藥物治療)，隨訪2年(截至2018年，已入選400例)。該研究旨在探討PCI在ICM中的有效性和安全性，有可能為有關血運重建指南提供信息。

另外，隨著人口的老齡化，復雜、高危冠脈病變且無法耐受CABG手術患者的增多，以及PCI相關新器械、新技術的出現(xiàn)，PCI有望在ICM患者中獲得與CABG類似的生存獲益，并且圍手術期風險可能更低。

4.5.3 目前指南的推薦 2016年中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南[25]建議：對合并左主干和(或)前降支近段病變、多支血管病變患者，選擇CABG或PCI存在爭議。針對這類患者，應根據(jù)SYNTAX評分進行風險評估，指導血運重建策略。

2017年美國ACC/AHA指南建議[45]：對于LVEF≤35%且無明顯左主干病變的患者，可考慮采用CABG血運重建(Ⅱb B)。

2018年中國心衰竭診斷和治療指南[19]建議：合并冠心病的慢性心衰患者經(jīng)優(yōu)化藥物治療仍有心絞痛的患者應行冠狀動脈血運重建(I，A)，并應遵循“中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南(2016)”[25]。

2018年ESC/EACTS血運重建指南[18]建議：對于左室收縮功能障礙(LVEF≤35%)和嚴重的兩支或三支血管疾病的患者，血運重建可改善預后，當外科手術風險可接受時首選CABG(IB)；對于能夠實現(xiàn)完全血管重建的單支或兩支血管疾病，或基于心臟團隊評估的三支血管病變，應考慮PCI(Ⅱa，C)。多支血管病變且SYNTAX評分0～22分時可優(yōu)先選擇PCI，而SYNTAX評分≥23分時首選CABG。

4.6 經(jīng)皮機械循環(huán)輔助裝置的應用 ICM合并嚴重冠脈病變患者血運重建風險大，尤其是無法耐受CABG外科手術的復雜高危冠脈病變患者，PCI術中及術后的風險均比較大，經(jīng)皮機械循環(huán)輔助裝置可作為術中、術后的循環(huán)輔助手段，降低手術風險，改善預后[46]。

目前在我國臨床中應用的經(jīng)皮機械循環(huán)輔助裝置主要包括主動脈內(nèi)球囊反搏泵(IABP)、體外膜氧合(ECMO)及左室-主動脈輔助裝置(Impella)。其中IABP與ECMO聯(lián)合應用具有協(xié)同優(yōu)勢[46]，IABP可以在ECMO流量支持的基礎上，進一步增加心輸出量，并克服因ECMO左室后負荷增加的不良反應。

5 總結與展望

ICM是我國人口的第二大死亡原因，血運重建是其重要的治療方法之一，可改善患者的長期預后。雖然存活心肌評估對血運重建生存獲益的影響存在爭議，但在臨床上仍可作為預測ICM對治療反應的方法，指導血運重建的決策。缺血性心衰合并多支冠脈病變患者的血運重建方式首選CABG，然而隨著器械及技術的進步，PCI有望獲得與CABG類似的生存獲益。

利益相關聲明：本文作者聲明無利益沖突。

作者貢獻說明：馬貴洲文獻綜述，余丹青審校。