張芬,朱紅燦
(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河南 鄭州 450052)
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,目前,PD確切的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明[1],在臨床上PD患者除了有經(jīng)典的運(yùn)動(dòng)癥狀,如靜止性震顫、肌張力增高、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)平衡障礙等,還常表現(xiàn)為復(fù)雜的非運(yùn)動(dòng)癥狀(non-motor symptoms,NMS),如焦慮、抑郁、疲勞、睡眠障礙、認(rèn)知障礙、便秘、小便障礙、疼痛等,調(diào)查顯示幾乎所有PD患者至少存在1個(gè)NMS[2]。流行病學(xué)研究表明疲勞是PD患者常見的NMS之一,其發(fā)生率為30%~70%[3],發(fā)病機(jī)制尚不明確,可以發(fā)生在疾病的所有階段,甚至可以先于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn),其發(fā)生率往往隨著疾病進(jìn)展而升高[4],并且嚴(yán)重影響著PD患者的社會(huì)活動(dòng)及生活質(zhì)量[5]。隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,人們對(duì)NMS的研究日益深入,但有關(guān)疲勞危險(xiǎn)因素及治療方面的研究仍是PD領(lǐng)域的短板,因此本研究分析PD疲勞的危險(xiǎn)因素,以幫助臨床工作者更早識(shí)別疲勞,及時(shí)采取針對(duì)性干預(yù)措施,從而達(dá)到優(yōu)化PD患者的生活質(zhì)量的目標(biāo)。
1.1 研究對(duì)象觀察并收集2019年11月至2021年7月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并確診的120例原發(fā)性PD患者的臨床資料,本研究通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研與臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。其中男59例,女61例,年齡38~82(60.98±10.98)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)其他因素或疾病導(dǎo)致的帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征;(2)伴有較嚴(yán)重的全身性疾病或曾接受腦深部電刺激術(shù);(3)伴有嚴(yán)重的認(rèn)知障礙或合并其他精神疾病不能配合相關(guān)量表檢查;(4)腫瘤、重要器官損傷、睡眠障礙、貧血等可能會(huì)導(dǎo)致疲勞的疾??;(5)發(fā)熱等感染系統(tǒng)疾?。?6)近期規(guī)律使用雷沙吉蘭。
1.2 收集資料所有患者入院后均由神經(jīng)系統(tǒng)專科醫(yī)生進(jìn)行詳細(xì)的資料采集,回顧病歷,并記錄被納入患者的詳細(xì)資料。
1.2.1人口學(xué)資料 收集記錄被納入患者的性別、年齡、起病年齡、病程、受教育程度。
1.2.2實(shí)驗(yàn)室資料 收集并統(tǒng)計(jì)患者的C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)資料。
1.2.3臨床資料 所有涉及的臨床評(píng)估量表均由經(jīng)過訓(xùn)練的神經(jīng)系統(tǒng)??漆t(yī)生評(píng)定。回顧病歷,采集并統(tǒng)計(jì)患者每日左旋多巴等效劑量(the total levodopa equivalent daily doses,LEDD);采用統(tǒng)一帕金森病量表第三部分(unified Parkinson’s disease rating scale Ⅲ,UPDRS Ⅲ)評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)癥狀;采用Hoehn-Yahr分級(jí)(H-Y分級(jí))量表評(píng)估患者病情的嚴(yán)重程度;采用漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale,HAMA)(14項(xiàng)版)評(píng)估患者焦慮與否及嚴(yán)重程度;采用漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale,HAMD)(24項(xiàng)版)評(píng)估患者抑郁與否及嚴(yán)重程度;采用簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)評(píng)估患者認(rèn)知功能;采用愛潑沃斯思嗜睡量表(Epworth sleepiness scale,ESS)評(píng)估患者睡眠剝奪和嗜睡程度;采用帕金森病生活質(zhì)量問卷39項(xiàng)(39-item Parkinson’s disease questionnaire,PDQ-39)評(píng)估患者生活質(zhì)量,評(píng)分越高,生活質(zhì)量越差;采用疲勞嚴(yán)重程度量表(fatigue severity scale,F(xiàn)SS)評(píng)估患者疲勞嚴(yán)重程度,該量表包括9項(xiàng)內(nèi)容,取9項(xiàng)內(nèi)容的平均分為最終得分,以4分為分界點(diǎn)將入選患者分為疲勞組(平均分≥4分)與非疲勞組(平均分<4分)。
2.1 人口學(xué)資料本研究共納入120例原發(fā)性PD患者,其中疲勞組54例,非疲勞組66例,兩組患者在性別、年齡、發(fā)病年齡、受教育程度方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);疲勞組的病程較非疲勞組更長,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。
表1 兩組患者人口學(xué)資料比較
2.2 臨床及實(shí)驗(yàn)室資料疲勞組與非疲勞組比較,焦慮方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);疲勞組患者LEDD、UPDRS Ⅲ評(píng)分、H-Y分級(jí)及ESS評(píng)分高于非疲勞組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示PD疲勞患者的運(yùn)動(dòng)癥狀、病情及日間嗜睡程度較非疲勞患者嚴(yán)重;PD疲勞患者的抑郁、認(rèn)知障礙情況較非疲勞患者差,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);疲勞組患者的PDQ-39高于非疲勞組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示疲勞拉低了患者的生活質(zhì)量。疲勞組患者CRP及Hcy水平高于非疲勞組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。
表2 兩組患者臨床及實(shí)驗(yàn)室資料比較
2.3 多因素回歸分析將PD患者疲勞組與非疲勞組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的資料(病程、LEDD、UPDRS Ⅲ評(píng)分、H-Y分級(jí)、抑郁、認(rèn)知功能、ESS評(píng)分、CRP、Hcy、生活質(zhì)量評(píng)分)進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析,結(jié)果提示:日間嗜睡程度重、CRP水平高及生活質(zhì)量低是PD患者發(fā)生疲勞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。
表3 logistic回歸分析PD疲勞的危險(xiǎn)因素
2.4 預(yù)測(cè)價(jià)值繪制ROC曲線以評(píng)估回歸分析中篩選出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(日間嗜睡程度重、CRP水平高及生活質(zhì)量低)對(duì)疲勞的預(yù)測(cè)價(jià)值,結(jié)果顯示曲線下面積均大于0.5,提示日間嗜睡程度重、CRP水平高及生活質(zhì)量低可以很好地預(yù)測(cè)PD患者疲勞的發(fā)生,其中生活質(zhì)量低的準(zhǔn)確性(曲線下面積0.806)最高,生活質(zhì)量低及CRP水平高的特異度(77.3%)最高,ESS評(píng)分高即日間嗜睡程度重的靈敏度(79.6%)最高。見表4。
表4 ROC曲線分析ESS評(píng)分、CRP、生活質(zhì)量評(píng)分對(duì)疲勞的預(yù)測(cè)價(jià)值
目前為止,疲勞仍是PD患者健康管理中最具挑戰(zhàn)的難題之一,其發(fā)病機(jī)制尚不明確,可以發(fā)生在疾病的所有階段,甚至可以先于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,國外線上調(diào)研結(jié)果顯示在眾多NMS中,疲勞是PD患者最希望改善的癥狀[7]。本研究共納入了120例PD患者,根據(jù)FSS量表的結(jié)果進(jìn)行分組,其中疲勞組入選了54例(45.00%),即疲勞的發(fā)生率為45.00%,這與既往國內(nèi)外研究報(bào)道相近[3,8]。比較分析疲勞組與非疲勞組的人口學(xué)、臨床及實(shí)驗(yàn)室資料,結(jié)果顯示疲勞組較非疲勞組表現(xiàn)出病程更長,LEDD、UPDRS Ⅲ評(píng)分、H-Y分級(jí)及ESS評(píng)分更高,抑郁及認(rèn)知障礙情況更差,CRP及Hcy更高,生活質(zhì)量更低的特點(diǎn)。進(jìn)一步多因素回歸分析顯示日間嗜睡程度重、CRP水平高及生活質(zhì)量低為PD患者疲勞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且可以很好地預(yù)測(cè)PD患者疲勞的發(fā)生,其中生活質(zhì)量低的準(zhǔn)確性(曲線下面積0.806)最高,生活質(zhì)量低及CRP水平高的特異度(77.3%)最高,日間嗜睡程度重的靈敏度(79.6%)最高。
比較分析PD患者的人口學(xué)資料,本研究顯示PD疲勞組患者病程更長,但病程并不是疲勞的危險(xiǎn)因素,另外,兩組在性別、年齡、發(fā)病年齡、受教育程度方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國外薈萃分析結(jié)果顯示,疲勞與人口學(xué)資料,如年齡、性別、受教育程度、病程等無顯著相關(guān)[9],也有學(xué)者提出女性可被視為疲勞的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且與性激素水平對(duì)神經(jīng)元刺激有關(guān)[10]。
既往有研究顯示,PD患者疲勞癥狀與運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度相關(guān)[9,11],相反,有學(xué)者認(rèn)為疲勞與疾病本身嚴(yán)重程度無顯著相關(guān)[9]。本研究結(jié)果顯示疲勞組PD患者較非疲勞組患者的UPDRS Ⅲ評(píng)分及H-Y分級(jí)更高,但進(jìn)一步的回歸分析提示UPDRS Ⅲ評(píng)分及H-Y分級(jí)并不能預(yù)測(cè)PD疲勞的發(fā)生。既往有研究證實(shí)疲勞可以發(fā)生在PD疾病的所有階段,甚至可以先于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)[4],這也側(cè)面說明PD的運(yùn)動(dòng)癥狀與疲勞的出現(xiàn)不存在因果關(guān)系。
比較分析PD患者的NMS資料,疲勞組PD患者較非疲勞組PD患者表現(xiàn)出更高的ESS評(píng)分且更容易出現(xiàn)抑郁、認(rèn)知障礙,進(jìn)一步回歸分析顯示ESS評(píng)分是PD疲勞的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,而兩組在焦慮方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往有研究認(rèn)為,PD疲勞與焦慮[8,12]、抑郁[13]、認(rèn)知障礙[14]、日間嗜睡[13,15]顯著相關(guān);同時(shí),也有學(xué)者認(rèn)為PD疲勞與焦慮[16]、抑郁[16]、認(rèn)知障礙[16]、日間嗜睡[17]無相關(guān)性,其中Golab-Janowska等[13]提出日間嗜睡狀態(tài)是疲勞的危險(xiǎn)因素,考慮這與日間嗜睡可能會(huì)加重患者疲勞癥狀的主觀感受有關(guān)。
研究分析PD患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),結(jié)果顯示PD疲勞組CRP及Hcy水平均高于非疲勞組,且進(jìn)一步回歸分析顯示CRP水平高是PD疲勞的一個(gè)危險(xiǎn)因素。研究顯示神經(jīng)免疫炎癥反應(yīng)可能與PD疲勞存在潛在聯(lián)系,相對(duì)活躍的神經(jīng)免疫過程可能會(huì)促使氨基酸調(diào)節(jié)失調(diào),進(jìn)而影響神經(jīng)元活動(dòng)和神經(jīng)可塑性,并影響PD患者體內(nèi)介導(dǎo)動(dòng)機(jī)的神經(jīng)元[18],從而引發(fā)疲勞。Klimas等[19]肯定了炎癥因子具有作為疲勞的潛在生物標(biāo)志物的價(jià)值,特別是血清中相對(duì)較高水平的白介素-6、白介素-1Ra、可溶性白介素-2R和血管細(xì)胞黏附分子1與新確診的PD患者的疲勞程度較重相關(guān)[20]。有研究提出炎癥標(biāo)志物中的CRP和細(xì)胞因子可作為疲勞的潛在生物標(biāo)志物[9]。本研究統(tǒng)計(jì)分析顯示CRP水平高是疲勞的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且能夠很好地預(yù)測(cè)PD患者疲勞的發(fā)生。已知PD的主要病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡,血Hcy是機(jī)體蛋氨酸的代謝產(chǎn)物,可以對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用,能增強(qiáng)神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)毒性的敏感性,促進(jìn)黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元破壞,從而參與到PD發(fā)病過程,本研究證實(shí)PD疲勞患者較非疲勞患者的Hcy水平更高,因此,Hcy可能參與了PD患者疲勞的發(fā)病過程,但回歸分析顯示Hcy水平不是PD疲勞的危險(xiǎn)因素,并不能預(yù)測(cè)疲勞的發(fā)生。
本研究顯示PD疲勞患者較非疲勞的患者LEDD水平更高,但多因素回歸分析顯示LEDD水平不是PD疲勞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,不能預(yù)測(cè)疲勞的發(fā)生,這與既往眾多研究結(jié)果[8,21]基本保持一致。Schifitto等[22]在未接受左旋多巴藥物治療的PD患者中也發(fā)現(xiàn)了疲勞癥狀。此外有報(bào)道顯示左旋多巴治療組的PD患者疲勞癥狀較對(duì)照組減輕[23]。考慮本研究樣本量較小,疲勞與LEDD水平關(guān)系的結(jié)果存在一定爭(zhēng)議,可通過擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步證實(shí)。比較分析兩組PD患者生活質(zhì)量資料,結(jié)果表明相較于無疲勞的PD患者,疲勞的PD患者生活質(zhì)量整體更差,回歸分析顯示患者生活質(zhì)量是疲勞的一個(gè)危險(xiǎn)因素,且準(zhǔn)確性(曲線下面積0.806)及特異度(77.3%)均最高,本研究結(jié)果提示對(duì)于臨床上PDQ-39評(píng)分較高即生活質(zhì)量較差的PD患者,應(yīng)當(dāng)警惕其伴隨疲勞的可能性,并及時(shí)采取個(gè)性化綜合干預(yù)措施,以期提高患者的生存質(zhì)量。
綜上所述,本研究顯示相較于無疲勞的PD患者,疲勞的PD患者病程更長,LEDD、UPDRS Ⅲ評(píng)分及H-Y分級(jí)更高,更容易出現(xiàn)抑郁、認(rèn)知障礙、日間嗜睡,血CRP及Hcy水平更高,生活質(zhì)量更差,且日間嗜睡程度重、CRP水平高及生活質(zhì)量更低的PD患者需要警惕疲勞的發(fā)生??紤]本研究樣本量較小、納入因素不全面,PD疲勞的確切危險(xiǎn)因素仍需進(jìn)一步研究證實(shí),以期盡早識(shí)別疲勞、及時(shí)采取針對(duì)性干預(yù)措施,從而達(dá)到優(yōu)化PD患者生活質(zhì)量的目標(biāo)。