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    終末期肝病血管活性物抵抗發(fā)生機(jī)制與診療關(guān)系的爭(zhēng)議和對(duì)策

    2022-10-19 02:44:38劉建軍鄭文凱王江紅任燕軍趙利珍
    臨床肝膽病雜志 2022年10期
    關(guān)鍵詞:加壓素滲透壓低鈉血癥

    劉建軍, 鄭文凱, 王江紅, 任燕軍, 劉 研, 趙利珍

    河北省邯鄲市第二醫(yī)院 消化內(nèi)科, 河北 邯鄲 056001

    終末期肝病(end-stage liver disease,ESLD)患者多存在血管活性物(vasoactive substances,VS)合成與分泌增加或失衡,不能完全表達(dá)相應(yīng)表型作用(phenotypic effect,PE),對(duì)內(nèi)、外源性VS敏感性降低或無(wú)應(yīng)答并導(dǎo)致循環(huán)功能障礙的現(xiàn)象稱VS抵抗?,F(xiàn)就VS抵抗與ESLD發(fā)病機(jī)制、診斷和治療關(guān)系提出商榷。

    1 ESLD發(fā)生VS抵抗的機(jī)制

    1.1 ESLD患者血清VS水平與ESLD并發(fā)癥的關(guān)系 VS包括縮血管與擴(kuò)血管活性物,縮血管物質(zhì)有腎素-血管緊張素、特利加壓素、去甲腎上腺素、多巴胺、米多君、血管收縮因子、內(nèi)皮素及抗利尿激素等;擴(kuò)血管活性物有B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide,BNP)、心房尿鈉肽(atrialnatriureticpeptide,ANP)、BNP前體(NT-proBNP)等。VS合成、分泌水平升高與激活原因,互相拮抗及抵抗作用與ESLD發(fā)病機(jī)制關(guān)系十分復(fù)雜,因此ESLD并發(fā)肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)應(yīng)用縮血管藥還是擴(kuò)血管藥物治療仍有爭(zhēng)議[1-2]。有學(xué)者[3]認(rèn)為,HRS患者與局部?jī)?nèi)皮素釋放增加有關(guān),但原因與機(jī)制仍需探討。VS合成與分泌增加及VS抵抗原因并非ESLD病理生理學(xué)改變所致,與未能辯證理解ESLD鈉潴留亢進(jìn)原因和機(jī)制,限制鈉鹽攝入量及限鈉教育,強(qiáng)調(diào)負(fù)鈉平衡[4],使用排鈉及超常劑量袢利尿劑治療導(dǎo)致低鈉、低氯血癥和血清滲透壓下降有關(guān)[5],而VS水平升高意味著VS抵抗的開始,理論依據(jù)包括:ESLD患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system,RAAS)亢進(jìn)并非說(shuō)明體內(nèi)貯存了更多NaCl,而是對(duì)低鈉血癥的一種應(yīng)激性保護(hù)反應(yīng),此時(shí)限鈉、應(yīng)用排鈉利尿劑,將使細(xì)胞外液丟失及血容量減少,VS合成與分泌增加或失衡,誘發(fā)VS抵抗;ESLD患者“負(fù)鈉平衡”影響細(xì)胞電生理活動(dòng)及電位差,心臟、血管正常興奮性與神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)傳遞功能,導(dǎo)致VS合成、分泌增加及VS抵抗;血清鈉是滲透壓主要組成成分,低鈉血癥導(dǎo)致血清滲透壓下降,細(xì)胞外液丟失,血容量減少,RAAS系統(tǒng)活性增強(qiáng),VS合成、分泌增加,此時(shí)未能及時(shí)補(bǔ)充因限鈉和使用排鈉利尿劑丟失NaCl而誘發(fā)VS抵抗。因此,2021年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)腹水和肝腎綜合診斷評(píng)估和管理指南[4]強(qiáng)調(diào),“負(fù)鈉平衡”是ESLD低鈉血癥與VS抵抗主要原因。

    1.2 VS抵抗與ESLD發(fā)病機(jī)制 ESLD患者VS經(jīng)門-體靜脈分流入體循環(huán)使血管擴(kuò)張,反射性刺激壓力感受器,RAAS和反射性興奮內(nèi)臟神經(jīng)系統(tǒng),血管緊張素、去甲腎上腺素、血管加壓素、內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)釋放增加[3],炎癥反應(yīng)獨(dú)立于內(nèi)臟血管擴(kuò)張[6],腎上腺功能不全[7]有關(guān)。然而,VS合成、分泌水平升高與ESLD發(fā)病機(jī)制和病理生理學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系尚未明確。因此,有必要對(duì)ESLD患者內(nèi)源性VS合成與分泌增加[3,8]原因和VS抵抗機(jī)制提出以下商榷:

    (1)ESLD縮血管物質(zhì)是否與血清鈉及滲透壓下降有關(guān)?筆者認(rèn)為,ESLD患者限鈉及未能補(bǔ)充使用排鈉利尿劑丟失的NaCl,導(dǎo)致血清滲透壓下降,細(xì)胞外水分向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移,細(xì)胞外液容量減少,激活頸動(dòng)脈竇和主動(dòng)脈弓壓力感受器,反射性興奮內(nèi)臟交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS,去甲腎上腺素、血管緊張素及血管加壓素合成與分泌增加;同時(shí),因血清滲透壓下降,細(xì)胞外水分向心血管及心肌微血管系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移,內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能改變使內(nèi)皮素合成分泌增加及其他縮血管物質(zhì)水平升高。綜上,縮血管物質(zhì)異常合成、釋放與血清鈉及滲透壓下降有關(guān),是縮血管物質(zhì)抵抗的主要原因。

    (2)ESLD患者擴(kuò)血管物質(zhì)水平升高與低鈉血癥關(guān)系。現(xiàn)有證據(jù)[9]顯示,除ESLD患者嚴(yán)重肝功能障礙擴(kuò)血管物質(zhì)滅活減少及門-體分流使擴(kuò)血管物質(zhì)水平升高外,血清鈉、滲透壓下降,細(xì)胞外水分向心臟、血管組織細(xì)胞和間質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移,組織結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)改變及牽張作用對(duì)室壁張力影響,BNP、ANP及NT-proBNP合成與釋放也是擴(kuò)血管物質(zhì)水平升高原因之一。

    (3)1988年,Schrier等[10]提出的“動(dòng)脈血管擴(kuò)張學(xué)說(shuō)”迄今尚未明確發(fā)病機(jī)制,是否與VS抵抗有關(guān)亟需進(jìn)一步研究,主要問題包括:ESLD患者縮血管物質(zhì)水平升高為什么出現(xiàn)動(dòng)脈血管擴(kuò)張?動(dòng)脈血管擴(kuò)張是否與縮血管物質(zhì)拮抗或抵抗有關(guān)?縮血管與擴(kuò)血管物質(zhì)拮抗及VS抵抗是導(dǎo)致ESLD血管擴(kuò)張和周圍循環(huán)功能障礙的作用機(jī)制與無(wú)端限鈉及強(qiáng)調(diào)“負(fù)鈉平衡”[5]有關(guān)。通過明晰上述問題,明確ESLD及HRS患者鈉潴留亢進(jìn)機(jī)制,防止與及時(shí)糾正低鈉血癥,才能夠緩解VS抵抗,否則將使ESLD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜化,或主導(dǎo)了對(duì)低鈉血癥患者更早行肝移植[11]等。

    此外,針對(duì)HRS的病理生理學(xué)特點(diǎn),目前廣泛的認(rèn)識(shí)為“腎血管收縮與內(nèi)臟血管舒張學(xué)說(shuō)”[9],但仍存爭(zhēng)議,即為什么在同一患者中出現(xiàn)不同器官血管收縮與擴(kuò)張,仍缺乏理論依據(jù)。ESLD患者血管收縮與擴(kuò)張均與VS抵抗有關(guān),如這些VS異常合成、釋放及相互拮抗,將使ESLD患者周圍循環(huán)功能障礙進(jìn)一步惡化[12],增加了預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

    2 ESLD患者VS抵抗與縮血管藥物治療爭(zhēng)議

    2.1 VS抵抗與臨床關(guān)系 臨床上,ESLD患者VS抵抗較常見,是影響預(yù)后的獨(dú)立影響因子?,F(xiàn)有研究[3-7,9]顯示,ESLD患者擴(kuò)血管與縮血管物質(zhì)合成、分泌及血清水平均升高,因此使用擴(kuò)血管還是縮血管藥物及拮抗劑仍有爭(zhēng)議。目前,因ESLD患者血流動(dòng)力改變,血管擴(kuò)張引起有效循環(huán)血容量及血壓下降,激活RAAS及兒茶酚胺等VS[13],多根據(jù)血管擴(kuò)張及血容量不足為理論依據(jù)給予特利加壓素[14]或α-腎上腺素受體激動(dòng)劑[15]治療。特利加壓素對(duì)內(nèi)臟血管平滑肌細(xì)胞膜上血管加壓素V1受體親和力大于腎臟血管V2受體,對(duì)外周血管收縮作用大于對(duì)腎臟血管收縮,可增加腎臟血流[16],改善ESLD患者平均動(dòng)脈壓及循環(huán)功能障礙和HRS患者腎功能,在降低28 d病死率方面更有優(yōu)勢(shì)[17],對(duì)血清肌酐<2.25 mg/dL者療效更佳[18]。但特利加壓素強(qiáng)烈的縮血管作用可引起局部組織器官灌注不足、缺血缺氧等相關(guān)不良事件,因此,2021年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)指南[4]推薦:即使對(duì)血管收縮劑有反應(yīng),鑒于短期內(nèi)死亡率較高,應(yīng)盡早行緊急肝移植。ESLD患者血容量不足使用VS治療的相關(guān)臨床研究較多,其中包括:特利加壓素聯(lián)合白蛋白[19];奧曲肽聯(lián)合米多君和白蛋白(三聯(lián)療法)[20];α和β受體激動(dòng)劑與多巴胺聯(lián)合應(yīng)用[14];血管加壓素V2受體拮抗劑聯(lián)合白蛋白治療2型HRS[21]等。但上述治療方案在未緩解VS抵抗之前,繞過對(duì)低鈉血癥的干預(yù),使用縮血管藥物或聯(lián)合白蛋白治療很難達(dá)預(yù)期效果。

    2.2 ESLD發(fā)病機(jī)制與VS抵抗的關(guān)系和治療問題仍存在較多爭(zhēng)議 以下問題值得商榷:

    (1)ESLD患者縮血管與擴(kuò)血管物質(zhì)合成、分泌增加與激活及相互拮抗作用是否為一種生理性保護(hù)反應(yīng)?已知這種亢進(jìn)保護(hù)反應(yīng)機(jī)制與血清鈉及滲透壓下降有關(guān),并隨“負(fù)鈉平衡”出現(xiàn)VS抵抗。因此,需辯證理解ESLD患者鈉潴留亢進(jìn)機(jī)制,否則限制鈉鹽攝入量將是導(dǎo)致VS抵抗主要原因。ESLD患者鈉潴留機(jī)制亢進(jìn)是對(duì)低鈉血癥生理性應(yīng)激保護(hù)反應(yīng)機(jī)制,并非限鈉依據(jù),預(yù)防和及時(shí)糾正低鈉血癥是防止VS抵抗主要措施之一。

    (2)應(yīng)用特利加壓素聯(lián)合與白蛋白治療1型、2型HRS的逆轉(zhuǎn)率分別為48%和46%[22],與去甲腎上腺素和特利加壓素聯(lián)合白蛋白治療1型HRS的逆轉(zhuǎn)率(48.3%)[23]無(wú)差異,但前者1型、2型HRS復(fù)發(fā)率分別為8%和50%[24]。筆者認(rèn)為,ESLD患者VS合成、分泌增加和VS抵抗與低鈉血癥導(dǎo)致循環(huán)血容量不足有關(guān),體內(nèi)并非缺乏縮血管物質(zhì),但存在抵抗,此時(shí)應(yīng)用高滲NaCl和白蛋白糾正低鈉、低蛋白血癥能夠獲得明顯擴(kuò)容與升高血壓效果,增強(qiáng)內(nèi)、外源VS敏感性,緩解VS抵抗及改善ESLD周圍循環(huán)障礙病理、生理學(xué)過程。否則,將使VS敏感性降低,對(duì)使用超常劑量縮血管藥物無(wú)應(yīng)答,血壓下降及周圍循環(huán)功能障礙,這也是佐證VS抵抗的重要依據(jù)。低白蛋白作用機(jī)制與VS作用及VS抵抗無(wú)關(guān),縮血管作用藥物與白蛋白聯(lián)合使用并不能增加VS敏感性。

    (3)ESLD周圍循環(huán)功能障礙及HRS患者使用縮血管還是擴(kuò)血管藥物問題被廣泛關(guān)注,其中包括:為什么縮血管物質(zhì)升高還使用縮血管藥物?為什么患者對(duì)縮血管藥物不敏感或無(wú)應(yīng)答?筆者認(rèn)為,內(nèi)源性擴(kuò)血管與縮血管物水平升高機(jī)制不同,但原因相同,均可產(chǎn)生抵抗。此外,因血清鈉及滲透壓下降導(dǎo)致循環(huán)血容量不足,縮血管物質(zhì)分泌增加與激活,血清滲透壓下降,細(xì)胞外水分向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移[24],心臟血管內(nèi)皮細(xì)胞及組織結(jié)構(gòu)改變使擴(kuò)血管物質(zhì)釋放,拮抗縮血管物質(zhì),此時(shí)忽視糾正低鈉血癥是產(chǎn)生內(nèi)、外源性VS抵抗主要原因。建議首先糾正低鈉血癥,然后再考慮如何使用血管活性藥物較為穩(wěn)妥。

    (4)BNP、ANP是否能拮抗縮血管物質(zhì)與α-受體激動(dòng)劑?研究[25]顯示,肝硬化腹水及并發(fā)心、腎損傷患者血清BNP、ANP水平升高,但并未能拮抗縮血管物質(zhì),ESLD患者VS藥物治療問題需進(jìn)一步通過臨床研究給予佐證。研究[3,26]發(fā)現(xiàn),HRS患者內(nèi)皮素水平升高,局部?jī)?nèi)皮素分泌導(dǎo)致腎小球血流量減少,但使用拮抗劑替唑生坦未能改善腎小球?yàn)V過率。上述研究結(jié)果提示,ESLD患者不僅存在縮血管物質(zhì)抵抗,同時(shí)存在擴(kuò)血管物質(zhì)抵抗。最近筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)2例血壓下降,呼吸急促,心臟射血分?jǐn)?shù)<50%,血清肌酐升高,血清BNP>1000 pg/mL的HRS患者靜脈輸注高滲NaCl后,血壓升至正常標(biāo)準(zhǔn)值,臨床癥狀明顯緩解;3 d后復(fù)查BNP下降至<300 pg/mL,結(jié)合既往研究總結(jié)[27],ESLD患者繞過糾正低鈉血癥不可能改善VS敏感性及VS抵抗,因此筆者將低鈉血癥導(dǎo)致的VS抵抗作用稱為“低鈉血癥毒性作用”。

    此外,影響ESLD患者血清肌酐水平的因素較多,是否將血清肌酐水平作為特利加壓素治療的有效獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]值得質(zhì)疑。

    3 小結(jié)與展望

    鈉是維持健康人群及ESLD患者生命活動(dòng)不可缺少的基本物質(zhì)之一,是保障細(xì)胞靜息電位與動(dòng)作電位及Na+-K+-三磷酸腺苷代謝的物質(zhì)基礎(chǔ)。尤其是ESLD患者,由于對(duì)鈉的需求和敏感性升高,精準(zhǔn)管控血清鈉十分重要。然而,如何有效維持ESLD患者血清鈉的問題仍未引起重視,或?qū)⒌外c血癥激活的鈉潴留亢進(jìn)機(jī)制誤判為限鈉治療和保持“負(fù)鈉平衡”的依據(jù),導(dǎo)致ESLD患者長(zhǎng)時(shí)間處于低鈉狀態(tài)而發(fā)生VS抵抗。對(duì)此,筆者提出以下問題以期商榷:(1)如何辯證理解低鈉血癥與鈉潴留亢進(jìn)機(jī)制;(2)低鈉血癥與VS合成、釋放和VS抵抗關(guān)系如何;(3)ESLD患者保持“負(fù)鈉平衡”狀態(tài)下使用縮血管藥物是否能夠改善VS抵抗及周圍循環(huán)功能障礙問題;(4)白蛋白與VS合成、釋放及緩解VS抵抗是否有關(guān),ESLD患者使用超常劑量白蛋白是否有充足理論依據(jù);(5)肝移植并非解決ESLD低鈉血癥唯一有效方法,筆者建議肝移植前首先應(yīng)用高滲NaCl糾正低鈉血癥,既能夠獲得理想擴(kuò)容效果,又能夠改善VS抵抗及緩解滲透性腦病癥狀、體征,或可避免行肝移植。希望日后相關(guān)研究能夠明確上述問題,以預(yù)防和減少ESLD患者VS抵抗及相關(guān)不良事件的發(fā)生。

    利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:劉建軍負(fù)責(zé)選題,收集分析資料,撰寫文章及定稿;鄭文凱、王江紅、任燕軍、劉研負(fù)責(zé)選題,收集分析資料,撰寫文章;趙利珍負(fù)責(zé)選題,整理資料,修改文章及定稿。

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