可切除胰腺癌術(shù)前評(píng)分分級(jí)體系的建立與應(yīng)用

王成方， 王之江， 王偉林,2,3,4,5

1 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科， 杭州 310009； 2 浙江省肝膽胰腫瘤精準(zhǔn)診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，杭州 310009； 3 浙江省肝癌診治技術(shù)研究中心， 杭州 310009； 4 浙江大學(xué)肝膽胰疾病精準(zhǔn)診治臨床創(chuàng)新中心，杭州 310009； 5 浙江省肝膽胰疾病臨床研究中心， 杭州 310009

胰腺癌是一種高度惡性的致死性腫瘤，發(fā)病率較高且預(yù)后極差。美國(guó)2021年癌癥數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)，新發(fā)病例居于男性第10位，女性第9位，其致死率居所有惡性腫瘤的第4位，5年生存率僅約10%，在所有癌癥種類中最低，且致死率在男性中仍逐漸上升[1]。我國(guó)情況同樣不容樂(lè)觀，中國(guó)國(guó)家癌癥中心2017年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌居我國(guó)男性惡性腫瘤發(fā)病率的第7位，女性第11位，占惡性腫瘤相關(guān)死亡率的第6位[2]。

根治性切除術(shù)是胰腺癌唯一可治愈的手段，但胰腺癌患者手術(shù)切除率不足20%[3]，且接受根治性手術(shù)切除的患者，其5年生存率也不足40%[1]，甚至低至20%[4]。多達(dá)80%的患者在術(shù)后發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中大部分發(fā)生在術(shù)后2年內(nèi)[2]，甚至24%～51%的患者發(fā)生在術(shù)后1年內(nèi)[5-7]。

為改善患者預(yù)后，胰腺癌的新輔助治療受到越來(lái)越多的關(guān)注。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)和我國(guó)2021版胰腺癌診治指南[8-9]建議，對(duì)合并包括CA19-9顯著增高、瘤體較大、區(qū)域淋巴結(jié)腫大疑似轉(zhuǎn)移、體質(zhì)量顯著降低和伴有明顯疼痛等高危因素病理診斷明確的可切除胰腺癌患者開(kāi)展新輔助治療。但有研究[10]表明，約20%的可切除胰腺癌患者因新輔助治療失敗而出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或者因化療的不良反應(yīng)及體能狀態(tài)下降，錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)；術(shù)前穿刺明確病理學(xué)診斷及置管減黃等均為有創(chuàng)性操作，具有出血、膽管炎、胰瘺及腫瘤播散等潛在風(fēng)險(xiǎn)。因而對(duì)可切除胰腺癌患者常規(guī)開(kāi)展新輔助治療仍存在較大爭(zhēng)議?，F(xiàn)需要一種可靠的術(shù)前工具對(duì)患者進(jìn)行區(qū)分，篩選出高危復(fù)發(fā)和預(yù)后不佳的患者進(jìn)入新輔助治療流程，非高?；颊呖芍苯有懈涡允中g(shù)。目前尚無(wú)比較權(quán)威的被臨床醫(yī)生廣泛認(rèn)可的篩選系統(tǒng)，故本研究試圖分析患者早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，從而建立一個(gè)評(píng)分體系以對(duì)患者進(jìn)行分類，指導(dǎo)可切除胰腺癌患者不同治療策略的選擇。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2015年3月—2021年6月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院肝膽胰外科行根治性手術(shù)的可切除胰腺癌患者臨床資料；另選取同期于術(shù)前新輔助治療后行根治性手術(shù)的可切除胰腺癌患者納入新輔助治療組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)行胰腺癌根治性手術(shù)切除；(2)術(shù)后病理明確診斷為胰腺導(dǎo)管腺癌；(3)術(shù)前初始影像評(píng)估為可切除胰腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未行根治性手術(shù)切除；(2)術(shù)后90 d內(nèi)死亡；(3)術(shù)前影像評(píng)估非可切除；(4)新輔助治療患者術(shù)前未取得病理學(xué)證據(jù)。

1.2 觀察指標(biāo) (1)患者一般資料，包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、既往糖尿病史、肝炎(乙型肝炎/丙型肝炎)史、煙酒史、術(shù)前疼痛等。(2)患者術(shù)前影像學(xué)資料腫瘤位置、腫瘤直徑(若術(shù)前不同影像學(xué)檢查測(cè)量腫瘤直徑不同，則選擇與術(shù)后病理檢查更接近的數(shù)據(jù))、淋巴結(jié)情況、胰腺萎縮、胰管擴(kuò)張等；術(shù)前黃疸情況、是否行術(shù)前減黃等。(3)患者術(shù)前各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)(術(shù)前2周內(nèi))，血常規(guī)如紅細(xì)胞、血紅蛋白、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等；血生化如血清白蛋白、總蛋白、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、糖化白蛋白、總膽固醇、甘油三酯等；術(shù)前凝血指標(biāo)如國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、血纖維蛋白原等；術(shù)前腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA242、CA125、CEA等。(4)術(shù)后復(fù)發(fā)的隨訪資料。中位隨訪時(shí)間14個(gè)月(1～73個(gè)月)。

1.3 相關(guān)定義及標(biāo)準(zhǔn) (1)可切除胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)胰腺癌診治指南(2021)》[9]，腫瘤未觸及腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈或肝總動(dòng)脈，腫瘤未觸及腸系膜上靜脈或門靜脈，或有觸及但未超過(guò)180°，且靜脈輪廓規(guī)則。(2)BMI：體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。(3)預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)(PNI)：血清白蛋白(g/L)+5×淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)。(4)GPS評(píng)分：C反應(yīng)蛋白(CRP)升高合并低蛋白血癥賦值2，僅有一項(xiàng)異常賦值1，兩項(xiàng)指標(biāo)均正常賦值0。(5)血漿纖維蛋白原/血小板計(jì)數(shù)比值(FPR)：血漿纖維蛋白原(g/mL)/血小板計(jì)數(shù)(×109/L)。(6)將根治性術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)定義為術(shù)后早期復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 選取直接行根治性切除手術(shù)的胰腺癌患者283例，男166例，女117例，平均年齡(63.77±9.15)歲；其中95例患者于術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，納入早期復(fù)發(fā)組，余下188例無(wú)復(fù)發(fā)或術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的患者納入非早期復(fù)發(fā)組。同期于術(shù)前新輔助治療后行根治性手術(shù)的可切除胰腺癌患者20例，男性11例，女性9例，平均年齡(59.60±7.61)歲；該組患者全部行新輔助化療，有3例同時(shí)聯(lián)合放療。

直接行根治性切除手術(shù)的胰腺癌患者基線資料比較結(jié)果顯示，早期復(fù)發(fā)組BMI低于非早期復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余基線指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.2 術(shù)前血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)比較 早期復(fù)發(fā)組與非早期復(fù)發(fā)組血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)比較，紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，詳見(jiàn)表2。

表1 患者基線資料

2.3 術(shù)前生化指標(biāo)比較 早期復(fù)發(fā)組患者甘油三酯水平低于非早期復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其余生化指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。

2.4 術(shù)前腫瘤標(biāo)志物及凝血指標(biāo)比較 早期復(fù)發(fā)組患者CA19-9、CA242、CA125、血漿纖維蛋白原均高于非早期復(fù)發(fā)組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)；其余腫瘤標(biāo)志物及凝血指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表4)。

2.5 術(shù)后病理指標(biāo)與輔助治療比較 早期復(fù)發(fā)組患者與非早期復(fù)發(fā)組相比，N分期(淋巴結(jié)陽(yáng)性率)和腫瘤分化情況差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，其余術(shù)后病理指標(biāo)和輔助治療在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

表2 血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)

表3 生化指標(biāo)比較

表4 腫瘤標(biāo)志物及凝血指標(biāo)

表5 術(shù)后病理指標(biāo)與輔助治療

2.6 評(píng)分分級(jí)體系建立及驗(yàn)證 通過(guò)ROC曲線確定單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)的最佳臨界值，將其轉(zhuǎn)化為二分類變量進(jìn)一步行多因素分析。結(jié)果顯示，BMI、CA19-9、CA242、CA125和血漿纖維蛋白原的最佳臨界值分別為23.00 kg/m2、260.0 U/mL、30.0 U/mL、15.0 U/mL和4.00 g/L。以臨界值轉(zhuǎn)化為二分類變量進(jìn)行賦值，其中影像提示腫大淋巴結(jié)=1，非腫大淋巴結(jié)=0；BMI<23.00 kg/m2=0，≥23.00 kg/m2=1；CA19-9<260.0 U/mL=0，≥260.0 U/mL=1；CA242<30.0 U/mL=0，≥30.0 U/mL=1；CA125<15.0 U/mL=0，≥15.0 U/mL=1；血漿纖維蛋白原<4.00 g/L=0，≥4.00 g/L=1。將影像提示腫大淋巴結(jié)、CA19-9、CA242、CA125、血漿纖維蛋白原、BMI和甘油三酯納入多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示BMI、血漿纖維蛋白原和CA242是可切除胰腺癌患者早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)(表6)。

將BMI、CA242、血漿纖維蛋白原3項(xiàng)納入評(píng)分分級(jí)體系，BMI<23.00 kg/m2計(jì)為1分，否則計(jì)為0分；CA242≥30.00 U/mL計(jì)為1分，否則0分；血漿纖維蛋白原≥4.00 g/L計(jì)為1分，否則0分，總分為0～3分。對(duì)早期復(fù)發(fā)與非早期復(fù)發(fā)患者進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果顯示早期復(fù)發(fā)組評(píng)分更高[2(0～3)分 vs 1(0～3)分，Z=-5.339，P<0.001]。Kaplan-Meier曲線分析結(jié)果顯示，不同評(píng)分組患者無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=28.116，P<0.001)(圖1)，分值越高預(yù)期無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間越短，4組患者中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為29個(gè)月、12個(gè)月、7個(gè)月、3個(gè)月，總體中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間為11個(gè)月。將3分定義為高危組，0～2分定義為低危組。非新輔助治療患者中，高危組早期復(fù)發(fā)率為84.6%，低危組早期復(fù)發(fā)率為31.2%。新輔助治療組中高?；颊?例，無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間分別為9個(gè)月、12個(gè)月、60個(gè)月，與非新輔助治療高危組患者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.153)；低?；颊咝螺o助治療與非新輔助治療無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.755)。將高危組與低危組的各項(xiàng)病理指標(biāo)進(jìn)行分析比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。

圖1 不同評(píng)分患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存曲線

表6 多因素Logistic回歸分析

3 討論

胰腺癌根治性切除術(shù)后，R0切除率只有70%～76%[11-12]。有研究[13]表明大多數(shù)胰腺癌患者甚至是原位病灶很小的患者，發(fā)現(xiàn)時(shí)可能已存在微轉(zhuǎn)移。新輔助治療能提高胰腺癌R0切除率，減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，進(jìn)而改善患者預(yù)后[14]。目前國(guó)內(nèi)外指南[8-9]均推薦局部交界可切除胰腺癌和局部晚期胰腺癌患者先行術(shù)前新輔助或轉(zhuǎn)化治療，以獲得更佳的預(yù)后。

對(duì)于可切除胰腺癌患者，是否行新輔助治療仍存在較大爭(zhēng)議[15]。一方面目前尚無(wú)高質(zhì)量的證據(jù)表明新輔助治療能改善可切除胰腺癌患者預(yù)后；另一方面患者承擔(dān)著治療失敗腫瘤進(jìn)展失去手術(shù)機(jī)會(huì)的風(fēng)險(xiǎn)。Kurahara等[16]研究中，依據(jù)CA19-9和P53表達(dá)兩項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分組，高危組的可切除胰腺癌患者行術(shù)前新輔助治療明顯改善了總體生存期，但低危組患者新輔助治療與直接手術(shù)生存無(wú)差異，表明可切除胰腺癌術(shù)前分類的必要性與臨床價(jià)值?，F(xiàn)行指南中可切除胰腺癌高危因素較為籠統(tǒng)，實(shí)際應(yīng)用價(jià)值有限。本研究擬尋找可切除胰腺癌早期復(fù)發(fā)的高危因素，進(jìn)而獲得一種可切除胰腺癌術(shù)前分級(jí)方法，指導(dǎo)患者個(gè)體化治療。

目前關(guān)于胰腺癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)的概念尚未統(tǒng)一。既往文獻(xiàn)[7, 16-17]中多將術(shù)后12個(gè)月內(nèi)或術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)定義為早期復(fù)發(fā)。本研究中，52.7%的患者在12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，33.6%的患者在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間為11個(gè)月，綜合考量本研究數(shù)據(jù)及參考文獻(xiàn)后，將術(shù)后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)定義為早期復(fù)發(fā)。

指南[8-9]中指出可切除胰腺癌的高危因素包括瘤體較大、區(qū)域淋巴結(jié)腫大疑似轉(zhuǎn)移、體質(zhì)量顯著降低和伴有明顯疼痛等。Hank等[18]研究顯示，年齡>70歲、男性在單因素分析中與更短的生存期相關(guān)，但在多因素分析中未體現(xiàn)出明顯差異。本研究結(jié)果顯示，BMI在早期復(fù)發(fā)患者中較低，與指南中體質(zhì)量顯著下降類似，某種程度上反映了患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，體現(xiàn)出其在預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值。

有學(xué)者[7, 17]認(rèn)為術(shù)前影像腫瘤直徑>3 cm是術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。Kim等[19]研究顯示術(shù)前CT的腫瘤直徑、門靜脈期低密度病灶、腫瘤壞死、胰周腫瘤浸潤(rùn)和可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的危險(xiǎn)因素。但本研究中術(shù)前影像學(xué)檢查資料沒(méi)有表現(xiàn)出對(duì)早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。早期復(fù)發(fā)組與非早期復(fù)發(fā)組患者腫瘤直徑、周圍淋巴結(jié)腫大、臨近血管侵犯、胰管擴(kuò)張、胰腺萎縮等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示單純影像學(xué)評(píng)估的局限性。此外，無(wú)論是術(shù)前影像還是術(shù)后病理的腫瘤直徑，早期復(fù)發(fā)組中最小的僅約1 cm，且早期復(fù)發(fā)組與非早期復(fù)發(fā)組腫瘤直徑無(wú)明顯差異，提示即使很小的胰腺癌，亦可能發(fā)生早期復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。

血常規(guī)及其相關(guān)指標(biāo)可反映患者炎性指標(biāo)和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)而被用于評(píng)估胰腺癌患者預(yù)后，包括中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、血小板/淋巴細(xì)胞比值、血小板計(jì)數(shù)等。Okabayashi等[20]納入240例可切除胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值是根治術(shù)后患者生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值>2.5的患者具有較短的復(fù)發(fā)時(shí)間與生存期。Hank等[18]研究表明，血小板計(jì)數(shù)是胰腺癌術(shù)后生存的預(yù)測(cè)因素，血小板計(jì)數(shù)<150/nL的患者生存期更短。另一項(xiàng)研究[21]則認(rèn)為血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞比值是胰腺癌根治術(shù)后有效的預(yù)后預(yù)測(cè)標(biāo)志物。本研究同樣分析了術(shù)前血常規(guī)各項(xiàng)指標(biāo)，但在兩組患者中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未體現(xiàn)出預(yù)測(cè)價(jià)值。

有研究[22-23]顯示GPS評(píng)分、CRP/白蛋白比值可預(yù)測(cè)胰腺癌預(yù)后。還有研究[20, 24]證明PNI低的患者復(fù)發(fā)更早，術(shù)后生存更差。Hank等[18]研究結(jié)果顯示，CRP≥20 mg/L和白蛋白<35 g/L的患者生存期明顯更短。上述研究表明炎性和營(yíng)養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)在胰腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值。惡性腫瘤的發(fā)生與全身或局部的慢性無(wú)菌性炎癥反應(yīng)相關(guān)，惡性腫瘤觸發(fā)炎性反應(yīng)，而炎性反應(yīng)又進(jìn)一步加速惡性進(jìn)程[25]。腫瘤相關(guān)炎性反應(yīng)通過(guò)募集調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和激活趨化因子，從而抑制抗腫瘤免疫以促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[26]。本研究中，早期復(fù)發(fā)患者除甘油三酯水平相對(duì)較低外，余指標(biāo)均未體現(xiàn)出差異，因此上述指標(biāo)的價(jià)值尚待進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

CA19-9是胰腺癌的重要腫瘤標(biāo)志物[27]，除此之外，有研究[28-31]表明，CA19-9陰性的胰腺癌患者，CA125具有預(yù)后評(píng)估價(jià)值，術(shù)前CEA、CA125高于正常值而CA19-9≥1000 U/mL可作為預(yù)后不佳的高危因素。我國(guó)指南[32]推薦CA19-9、CEA、CA125和CA242聯(lián)合用于診斷胰腺癌。既往研究中對(duì)CA19-9預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值并不一致，且臨界值各不相同。Hank等[18]研究顯示，CA19-9≥400 U/mL和CEA≥2.5 μg/L的患者預(yù)后更差。Okabayashi等[20]研究中，CA19-9≥300 U/mL的患者預(yù)后更差，且更易早期復(fù)發(fā)。Kurahara等[16]研究中，CA19-9>85 U/mL即預(yù)示根治術(shù)后更易發(fā)生早期復(fù)發(fā)(術(shù)后6個(gè)月內(nèi))。而Groot等[7]進(jìn)行的研究中則將CA19-9臨界值設(shè)定為>210 U/mL。本研究結(jié)果顯示，早期復(fù)發(fā)患者具有更高的CA19-9、CA242和CA125，臨界值分別為260.0 U/mL、30.0 U/mL、15.0 U/mL。但多因素Logistic回歸分析顯示，僅CA242是早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

凝血指標(biāo)同樣與胰腺癌密切相關(guān)。胰腺癌是發(fā)生靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)最高的癌癥種類[33]，且血栓栓塞事件是胰腺癌患者早期(3個(gè)月內(nèi))死亡的預(yù)測(cè)因素[34]。除此之外，D-二聚體可在無(wú)血栓的可切除胰腺癌中發(fā)現(xiàn)，并與患者的不良預(yù)后相關(guān)[35]。上述研究表明，血液高凝、微血栓形成及最終的血栓形成是胰腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的病理生理狀態(tài)，與其預(yù)后密切相關(guān)。筆者將凝血相關(guān)指標(biāo)納入研究，發(fā)現(xiàn)高纖維蛋白原明顯縮短了患者復(fù)發(fā)時(shí)間。Arakawa等[36]研究顯示，F(xiàn)PR<25.2的可切除胰腺癌患者總體生存期和無(wú)復(fù)發(fā)生存期明顯提高。然而本研究未發(fā)現(xiàn)FPR及其他凝血指標(biāo)對(duì)預(yù)后的影響。

通過(guò)多因素Logistic回歸分析后，將BMI、CA242、血漿纖維蛋白原3項(xiàng)指標(biāo)納入評(píng)分系統(tǒng)，結(jié)果表明該評(píng)分系統(tǒng)在本研究中具有良好的預(yù)測(cè)效果。與新輔助治療患者相比，高危組與低危組均未體現(xiàn)明顯的無(wú)復(fù)發(fā)生存獲益(P>0.05)，高危組表現(xiàn)出一定的改善無(wú)復(fù)發(fā)生存期的趨勢(shì)，提示該評(píng)分系統(tǒng)具有一定的臨床價(jià)值。上述文獻(xiàn)中，也依據(jù)各自的預(yù)測(cè)因子建立了可切除胰腺癌預(yù)后評(píng)分體系，并取得了不錯(cuò)的預(yù)測(cè)效果。但是大部分研究與本研究相同，均是基于單中心數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，導(dǎo)致不同研究的納入指標(biāo)和最終結(jié)果差異較大，這也是目前尚無(wú)評(píng)分體系得到廣泛認(rèn)可和應(yīng)用的原因。

既往研究[7]已表明TNM分期和淋巴結(jié)陽(yáng)性轉(zhuǎn)移、神經(jīng)脈管侵犯等是胰腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的危險(xiǎn)因素。本研究中早期復(fù)發(fā)患者淋巴結(jié)陽(yáng)性率較高，低分化患者較多，但分析結(jié)果未顯示出術(shù)前危險(xiǎn)因素和評(píng)分系統(tǒng)與各項(xiàng)病理指標(biāo)的相關(guān)性。本研究中各項(xiàng)早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素可能不是通過(guò)影響胰腺癌的各項(xiàng)病理指標(biāo)，而是通過(guò)諸如炎性因子、免疫狀態(tài)、術(shù)后輔助化療、循環(huán)腫瘤細(xì)胞、生物學(xué)行為等其他因素對(duì)預(yù)后產(chǎn)生了影響。

Strijker等[31]研究顯示，血清ADAM12水平對(duì)胰腺癌患者生存期具有預(yù)測(cè)價(jià)值；Kurahara等[16]發(fā)現(xiàn)胰腺癌細(xì)胞中P53表達(dá)可以預(yù)測(cè)患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)；而Dreyer等[37]研究證明胰腺癌組織中鈣結(jié)合蛋白S100A2和S100A4的高表達(dá)提示預(yù)后不佳。以上生物標(biāo)志物可能應(yīng)用于胰腺癌預(yù)后的術(shù)前預(yù)測(cè)，雖還有待于進(jìn)一步更大樣本量的驗(yàn)證，但為未來(lái)研究提供了方向。

本研究的局限性：首先是單中心數(shù)據(jù)，且樣本量相對(duì)較小，尤其是新輔助治療的患者樣本量小，結(jié)果可能存在偏倚，影響了該評(píng)分系統(tǒng)的效能與推廣應(yīng)用。其次，缺少足夠的驗(yàn)證集進(jìn)行驗(yàn)證。建立評(píng)分系統(tǒng)后在原有病例上進(jìn)行驗(yàn)證，有可能導(dǎo)致結(jié)果符合率偏高。

綜上所述，BMI、CA242和血漿纖維蛋白原是可切除胰腺癌患者早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將這3項(xiàng)指標(biāo)納入評(píng)分系統(tǒng)，BMI<23.00 kg/m2、CA242≥30.00 U/mL和血漿纖維蛋白原≥4.00 g/L分別計(jì)為1分，反之計(jì)為0分，總分0～3分。上述危險(xiǎn)因素與評(píng)分系統(tǒng)獨(dú)立于術(shù)后病理因素和TNM分期，能夠在一定程度上預(yù)測(cè)患者術(shù)后復(fù)發(fā)情況。3分為高危，早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，患者或可從術(shù)前新輔助治療獲益；0～2分為低危，可直接行根治性手術(shù)治療或多學(xué)科會(huì)診討論后給予治療方案。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2021年7月6日經(jīng)由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：(2021)倫審研第(0677)號(hào)，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開(kāi)研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王成方負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；王之江參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；王偉林負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。