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    肝硬化門靜脈高壓癥患者脾切除后早期血栓形成與Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路的關(guān)系

    2022-10-19 03:03:44申曉旭陳良琪龔天蘭
    臨床肝膽病雜志 2022年10期
    關(guān)鍵詞:門靜脈肝硬化血小板

    王 歡, 申曉旭, 陳良琪, 龔天蘭

    貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 感染科, 貴州 550002

    肝硬化門靜脈高壓癥指的是由于肝組織過度纖維化導(dǎo)致門靜脈系統(tǒng)壓力增加從而引發(fā)的一系列癥候群,是臨床肝硬化患者的常見病和多發(fā)病[1]。目前對于肝硬化門靜脈高壓的手術(shù)治療方式,主要為脾切除聯(lián)合賁門周圍血管離斷術(shù)[2]。而患者術(shù)后形成門靜脈血栓是肝硬化門靜脈高壓患者脾切除術(shù)后發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。報(bào)道[3-4]顯示,患者術(shù)后門靜脈血系統(tǒng)血栓的發(fā)生率可高達(dá)22.2%~37.5%,但是由于大部分患者發(fā)生門靜脈血栓后早期臨床癥狀不明顯,導(dǎo)致患者治療不及時(shí),治療效果不佳,從而可能危及患者生命安全。目前,關(guān)于患者術(shù)后發(fā)生門靜脈血栓的機(jī)制尚未闡明,研究患者術(shù)后門靜脈血栓發(fā)生機(jī)制,對于術(shù)后門靜脈血栓的預(yù)防和治療具有著重要價(jià)值。本研究探討分析肝硬化門靜脈高壓患者脾切除后血栓形成情況與Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路的關(guān)系,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 研究對象 選取2018年3月—2020年4月在本院因肝硬化門靜脈高壓行脾切除斷流術(shù)患者198例作為研究對象,其中,男117例、女81例,年齡23~75歲,平均年齡(48.93±11.54)歲;BMI(22.97±3.16)kg/m2。乙型肝炎肝硬化患者135例、丙型肝炎肝硬化患者32例、酒精性肝硬化患者22例,原發(fā)性膽汁性肝硬化患者7例,特發(fā)性門靜脈高壓患者2例。

    術(shù)后隨訪3個(gè)月,根據(jù)患者術(shù)后是否發(fā)生門靜脈血栓將其分為血栓組(n=41)和非血栓組(n=157)。采用彩超檢測門靜脈血栓情況,采用SIEMENS ACUSON S2000彩色多普勒超聲診斷儀,3.0~5.0 MHz寬頻凸陣探頭,清晨空腹左側(cè)臥位,于右上腹肋間斜切面監(jiān)測門靜脈主干及分支血栓情況。所有患者均在術(shù)后1周、出院前行腹部彩超檢測,任何一次檢查出血栓均納入血栓組。

    1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前均經(jīng)臨床診斷為肝硬化門靜脈高壓癥,且經(jīng)胃鏡檢查證實(shí)患者存在食管胃底靜脈曲張,曲張靜脈直徑5 mm以上或可見紅色征(曲張靜脈表面出現(xiàn)鞭痕樣、櫻桃紅樣或血泡樣改變)時(shí)行試管靜脈套扎聯(lián)合胃底靜脈硬化劑注射;(2)消化道無出血史;(3)符合脾切除斷流術(shù)手術(shù)指征,包括脾功能亢進(jìn)以及脾大引起的白細(xì)胞、血小板減低,食道靜脈紅斑,且術(shù)前評估可耐受手術(shù)治療;(4)肝功能Child-Pugh分級A~B級;(5)患者及其家屬自愿簽署知情同意書。

    排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并肝癌或其他惡性腫瘤患者;(2)術(shù)前合并凝血功能異常(包括凝血四項(xiàng)指標(biāo)、血小板、血栓彈力圖異常)或術(shù)前已經(jīng)有血栓形成;(3)由于其他原因需要進(jìn)行抗凝治療患者;(4)術(shù)前合并機(jī)體重要器官功能障礙;(5)術(shù)后發(fā)生胰瘺、腹腔出血或合并嚴(yán)重感染等相關(guān)并發(fā)癥患者;(6)術(shù)后3個(gè)月內(nèi)因非門靜脈血栓并發(fā)癥死亡患者。

    1.3 方法

    1.3.1 術(shù)后處理方法 患者均行脾切除術(shù),且均由本院同一組手術(shù)醫(yī)護(hù)人員執(zhí)行,于左肋緣下作切口切除腫大脾臟,離斷食管下段至少6 cm及以上半胃漿膜層全部血供,胃冠狀靜脈、左膈下靜脈以及胃短靜脈等,包括與上述血供靜脈伴行的同名動(dòng)脈以及迷走神經(jīng)干。用細(xì)線間斷縫合胃大下彎前后壁漿膜,使其漿膜化。

    術(shù)后給予患者門靜脈血栓預(yù)防抗凝措施,包括術(shù)后12 h開始應(yīng)用低分子肝素,200 IU/kg體質(zhì)量/12 h皮下注射,連續(xù)注射5 d;進(jìn)食后停用低分子肝素,改用口服華法林2.5 mg/d抗凝治療6個(gè)月,抗凝目標(biāo)為:凝血酶原活動(dòng)度50%~70%,國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.25~1.50。當(dāng)術(shù)后血小板超過正常值上限后單用或者聯(lián)合使用抗血小板藥物治療,包括雙嘧達(dá)莫、阿司匹林以及噻氯匹定等,直至血小板恢復(fù)正常值后停止使用。

    1.3.2 臨床資料收集 收集并記錄患者臨床資料,包括姓名、性別、年齡、肝功能Child-Pugh分級、是否為病毒性肝炎、靜脈曲張嚴(yán)重程度分級、術(shù)前內(nèi)鏡下治療、是否合并門靜脈高壓性胃病、手術(shù)前后門靜脈直徑、手術(shù)前后門靜脈流速差、手術(shù)前后門靜脈壓力差、脾容量(經(jīng)腹部B超檢查測量)、腹水量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、BMI、術(shù)后7 d血清C反應(yīng)蛋白(CRP)、視覺模擬評分(VAS)。

    1.3.3 JAK-STAT通路表達(dá)檢測 分別于術(shù)前1 d、術(shù)后7 d,抽取兩組患者清晨空腹靜脈血,采用淋巴細(xì)胞分離液分離外周血單個(gè)核細(xì)胞,采用Trizol試劑提取外周血單個(gè)核細(xì)胞中總RNA,并用紫外分光光度計(jì)檢測總RNA純度和濃度。按照逆轉(zhuǎn)錄試劑盒將RNA逆轉(zhuǎn)錄為cDNA,將逆轉(zhuǎn)錄后的cDNA儲(chǔ)存于-20 ℃冰箱內(nèi)備用。引物由Invitrogen公司合成,引物序列為,JAK2上游引物:5′-TTCTACATGGGGGGATAG-3′,下游引物:5′-TAAGTATGGAAACCCTCTAA-3′;STAT3上游引物:5′-GGTTAGAACCCTACACGAAG-3′,下游引物:5′-CTACAGA GCCCACTATCCG-3′;β-actin上游引物:5′-CGTGGACATCCGCAAA GAC-3′;下游引物:5′-AAGAAAGGGTGTAACGCACT-3′。采用實(shí)施熒光定量PCR法進(jìn)行檢測,反應(yīng)條件為:94 ℃ 3 min;94 ℃ 10 s,55 ℃ 30 s,72 ℃ 45 s,共完成35個(gè)循環(huán)。以β-actin作為內(nèi)參基因,采用2-△△Ct法計(jì)算目的基因相對表達(dá)量。

    2 結(jié)果

    2.1 單因素分析 血栓組41例患者經(jīng)治療后,血栓均消失。血栓組患者術(shù)前門靜脈直徑、術(shù)后門靜脈直徑、門靜脈流速差、脾容積均顯著高于非血栓組(P值均<0.05)(表1)。

    2.2 兩組手術(shù)前后JAK-STAT通路表達(dá) 術(shù)后兩組患者外周血單個(gè)核細(xì)胞JAK2 mRNA及STAT3 mRNA相對表達(dá)量較術(shù)前顯著升高(P值均<0.05),同時(shí)血栓組患者JAK2 mRNA及STAT3 mRNA相對表達(dá)量升高程度明顯高于非血栓組(P值均<0.05)(表2)。

    2.3 多因素Logistic回歸分析 對上述比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的各因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示,門靜脈流速差、術(shù)后JAK2 mNRA、術(shù)后STAT3 mRNA及術(shù)前門靜脈直徑為影響患者術(shù)后門靜脈血栓發(fā)生的重要因素(P值均<0.05)(表3)。

    2.4 ROC曲線分析術(shù)后JAK2 mRNA、STAT3 mRNA對門靜脈血栓的預(yù)測價(jià)值 采用ROC曲線分析患者術(shù)后JAK2 mRNA、STAT3 mRNA相對表達(dá)量對門靜脈血栓預(yù)測價(jià)值,結(jié)果顯示,ROC曲線下面積分別為0.850、0.787(表4,圖1)。

    3 討論

    肝硬化門靜脈高壓主要臨床表現(xiàn)為脾腫大以及脾功能亢進(jìn),同時(shí)伴有腹水、便血、嘔血等。目前對于肝硬化門靜脈高壓患者行脾切除的目的主要包括:改善脾功能亢進(jìn)而引起的血小板減少,減少門靜脈血流、降低門靜脈高壓,改善食管胃底靜脈曲張,減少消化道再次出血傾向[5-6]。目前研究[7]顯示,對于肝硬化門靜脈高壓患者采取脾切除術(shù)治療,其臨床效果顯著,既能有效降低患者門靜脈壓力,又能有效糾正機(jī)體脾功能亢進(jìn)狀態(tài)。

    表2 兩組患者手術(shù)前后JAK-STAT通路表達(dá)

    表1 單因素分析

    表4 術(shù)后JAK2 mRNA、STAT3 mRNA對門靜脈血栓預(yù)測價(jià)值ROC曲線分析

    圖1 ROC曲線分析術(shù)后JAK2 mRNA、STAT3 mRNA對門靜脈血栓的預(yù)測價(jià)值

    血小板是血液的有形成分之一,有一定的形態(tài)和體積,是由骨髓巨核細(xì)胞質(zhì)裂解而來的無核細(xì)胞,血小板可通過釋放凝血因子、黏附以及聚集等功能在止血過程中發(fā)揮重要作用[8-9]。對于肝硬化患者,由于脾功能亢進(jìn)、脾臟腫大以及患者血液中存在抗性血小板抗體或抗巨核細(xì)胞抗體,而導(dǎo)致機(jī)體血小板數(shù)量減少,同時(shí)加之存在骨髓抑制從而引起血小板功能的減退[10-11]。而脾切除后,患者血液流變學(xué)可出現(xiàn)血液黏滯度增加,機(jī)體呈現(xiàn)高凝狀態(tài),同時(shí)血小板可出現(xiàn)反跳性增高,因此患者術(shù)后容易出現(xiàn)門靜脈血栓等相關(guān)并發(fā)癥,對患者治療預(yù)后造成嚴(yán)重影響[12-13]。

    血栓形成作為圍術(shù)期的常見并發(fā)癥之一,研究[14-15]認(rèn)為,血栓形成是一個(gè)涉及多基因、多系統(tǒng)的過程,深入分析血栓形成相關(guān)基因及其調(diào)控途徑,對于及時(shí)診斷和有效治療血栓的形成具有重要意義。JAK/STAT信號(hào)通路是細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑之一,該信號(hào)可將細(xì)胞膜感受到的信號(hào)直接傳遞至核內(nèi),從而激活靶基因的轉(zhuǎn)錄[16-17]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[18]結(jié)果顯示,JAK/STAT信號(hào)通路參與大鼠術(shù)后深靜脈血栓的形成過程,認(rèn)為JAK/STAT信號(hào)通路末端效應(yīng)基因的異常表達(dá),可調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞功能而影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和周期等,同時(shí)JAK/STAT信號(hào)通路可能通過氧化應(yīng)激、炎癥通路等作用而促進(jìn)術(shù)后深靜脈血栓的形成。關(guān)于肝硬化門靜脈高壓患者術(shù)后門靜脈血栓形成是否有JAK/STAT信號(hào)通路的參與,尚無相關(guān)研究報(bào)道。

    本研究比較了可能影響患者術(shù)后血栓形成的各因素,結(jié)果顯示,除了術(shù)前門靜脈直徑、術(shù)后門靜脈直徑、門靜脈流速差、脾容積兩組比較具有差異外,研究可見兩組患者手術(shù)前后JAK/STAT信號(hào)通路主要基因JAK2 mRNA及STAT3 mRNA表達(dá)也出現(xiàn)了明顯變化。初步驗(yàn)證了JAK/STAT信號(hào)通路可能參與患者術(shù)后門靜脈血栓的形成,與筆者推測結(jié)果一致。此外,通過多因素Logistic回歸分析顯示,術(shù)后JAK2 mRNA及STAT3 mRNA表達(dá)水平進(jìn)入回歸模式,可能是影響患者術(shù)后門靜脈血栓發(fā)生的重要因素;此外,采用ROC曲線分析患者術(shù)后JAK2 mRNA、STAT3 mRNA相對表達(dá)量對門靜脈血栓預(yù)測價(jià)值,結(jié)果顯示,ROC曲線下面積分別為0.850、0.787(P<0.05)。提示患者術(shù)后JAK/STAT信號(hào)通路的激活可能是門靜脈血栓形成的重要機(jī)制之一,術(shù)后JAK/STAT信號(hào)通路狀態(tài)可有效預(yù)測門靜脈血栓的形成,有望成為患者術(shù)后門靜脈血栓預(yù)防和治療的潛在生物學(xué)途徑,但是其具體的作用途徑和下游影響基因,還需要進(jìn)一步研究深入探討分析。

    倫理學(xué)聲明:本研究方案于2017年12月23日經(jīng)由貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批,批號(hào):倫(審)2017-12-89。所納入患者均簽署知情同意書。

    利益沖突聲明:本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

    作者貢獻(xiàn)聲明:王歡負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì),資料分析,撰寫論文;申曉旭參與收集數(shù)據(jù),修改論文;陳良琪、龔天蘭負(fù)責(zé)擬定寫作思路,指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。

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