己酮可可堿聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的治療效果研究及對神經(jīng)功能的影響

李達(dá)志

（玉林市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，廣西玉林 537000）

腦梗死是我國常見的腦血管病，該病的發(fā)病機(jī)制是腦血管狹窄或閉塞、血液流速減慢或停滯，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧，最終造成神經(jīng)功能缺損。溶栓及介入治療雖可迅速恢復(fù)腦部血流、挽救缺血半暗帶，但受限于時間窗，大部分患者只能采用常規(guī)治療以控制額外風(fēng)險。己酮可可堿是通過增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力、降低血黏度等方式，來改善血液流變性、擴(kuò)張血管的一種治療腦梗死藥物。單用己酮可可堿僅在改善腦血流方面有一定作用，但臨床傾向于結(jié)合其他藥物以改善側(cè)支循環(huán)[1]。丁苯酞可挽救缺血半暗帶，改善腦灌注，彌補(bǔ)己酮可可堿在改善側(cè)支循環(huán)上的不足，阻止炎癥級聯(lián)反應(yīng)形成，建立全面的神經(jīng)元保護(hù)機(jī)制，維持腦部神經(jīng)生理功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)[2]。本研究旨在探究己酮可可堿聯(lián)合丁苯酞治療急性腦梗死的效果及對神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料選取2020年10月至2021年9月玉林市中醫(yī)醫(yī)院腦病科收治的57例急性腦梗死患者，按照治療方案分為對照組（31例）和觀察組（26例）。對照組患者中男性21例，女性10例；年齡38～82歲， 平均年齡（63.097±10.873）歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?8例，糖尿病11例，冠心病2例。觀察組患者中男性18例，女性8例；年齡46～80歲，平均年齡（64.654±8.818）歲；基礎(chǔ)疾病：高血壓17例，糖尿病5例，冠心病4例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》[3]中急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且入院時出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、肢體麻木等典型癥狀；②發(fā)病時間小于2周；③NIHSS評分[4]1～10分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往溶栓或介入治療者；②大面積腦梗死者；③腦疝形成者；④合并腦出血，或近3個月有出血性疾病者。

1.2 治療方法本研究所用藥物：己酮可可堿注射液（廣州萬正藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20065204，規(guī)格：5 mL∶0.1 g）。丁苯酞注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格：100 mL/瓶，含丁苯酞25 mg與氯化鈉0.9 g）。方法：所有患者均按《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南（2017）》[3]給予抗血小板、營養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)、穩(wěn)定斑塊等常規(guī)治療。觀察組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用己酮可可堿注射液聯(lián)合丁苯酞注射液治療，5 mL己酮可可堿注射液加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中，靜脈滴注，1次/d；100 mL丁苯酞注射液，靜脈滴注，2次/d。兩組患者均連續(xù)用藥7 d。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者治療效果。治療效果分為5級，顯效：美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）評分較治療前減少90%～100%；少效：NIHSS評分較治療前減少46%～89%；改善：NIHSS評分較治療前減少18%～45%；無效：NIHSS評分較治療前減少＜18%；加重：NIHSS評分較治療前增加[3]。治療總有效率=（顯效+少效+改善）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②比較兩組患者治療前后NIHSS評分。采用NIHSS評分[4]評估神經(jīng)功能改善程度，評分越低，則表明神經(jīng)功能改善效果越好。③比較兩組患者治療前后腦血流量（CBF）、血流灌注指數(shù)（PI）、雙側(cè)動脈平均流速。CBF、PI、雙側(cè)動脈平均流速均采用彩色超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀（徐州市聯(lián)創(chuàng)醫(yī)療設(shè)備有限公司，蘇械注準(zhǔn)20152070466，型號：TCD-Ⅱ）檢測數(shù)據(jù)。 ④比較兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)。血清學(xué)指標(biāo)包括：可溶性細(xì)胞間黏附分子（sICAM-1）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）。收集患者晨起空腹外周靜脈血5 mL，離心（3 000 r/min，10 min）后置于全自動生化分析儀（深圳市普康電子有限公司，粵械注準(zhǔn)20162220214，型號：PF-460）中，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s ）表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)，兩組間多時間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測量方差分析；計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)。若檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.05，則差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較觀察組患者治療總有效率為88.46%，高于對照組的61.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后NlHSS評分比較兩組患者具有組間、時間、組間×?xí)r間差異（F組間=9.748， P組間＜0.001；F時間=9.748，P時間＜0.001；F組間×?xí)r間= 11.305，P組間×?xí)r間＜0.001）；治療后，兩組患者的NIHSS評分隨著時間的延長呈逐漸降低趨勢，且在各個時間點(diǎn)觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（分，±s ）

表2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較（分，±s ）

注：F組間=9.748，P組間＜0.001，F(xiàn)時間=7.814，P時間＜0.001，F(xiàn)組間×?xí)r間=11.305，P組間×?xí)r間＜0.001。與治療前相比，aP＜0.05；與治療后1 d相比，bP＜0.05；與治療后3 d相比，cP＜0.05。NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損量表。

組別 例數(shù) 治療前 治療后1 d 治療后3 d 治療后7 d觀察組 26 4.385±0.623 3.410±0.408a 2.737±0.412ab 2.315±0.456abc對照組 31 4.374±0.640 4.263±0.517a 3.613±0.526ab 3.184±0.535abc

2.3 兩組患者治療前后CBF、Pl、雙側(cè)動脈平均流速比較與治療前相比，治療后兩組患者CBF水平、雙側(cè)動脈平均流速均顯著升高，PI均顯著降低，且觀察組CBF水平、雙側(cè)動脈平均流速均高于對照組，PI均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后CBF、PI、雙側(cè)動脈平均流速比較（±s ）

表3 兩組患者治療前后CBF、PI、雙側(cè)動脈平均流速比較（±s ）

注：與治療前相比，*P＜0.05。CBF：腦血流量；PI：血流灌注指數(shù)。

組別 例數(shù) CBF[mL/（100 g·min）] PI 雙側(cè)動脈平均流速[V/（cm·s）]治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 26 24.083±5.564 40.560±5.513* 0.974±0.157 0.613±0.074* 30.957±1.281 38.251±1.374*對照組 31 23.795±5.789 31.679±5.835* 0.967±0.152 0.725±0.058* 31.574±1.513 34.701±1.414*t值 0.045 2.090 0.063 2.620 0.562 4.228 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較與治療前相比，治療后兩組患者sICAM-1、hs-CRP水平均顯著降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（±s ）

表4 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)比較（±s ）

注：與治療前相比，*P＜0.05。sICAM-1：可溶性細(xì)胞間黏附分子；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白。

組別 例數(shù)sICAM-1（μg/L） hs-CRP（mg/L）治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 26 24.081±2.564 15.560±4.513* 4.725±1.501 1.182±0.736*對照組 31 23.795±2.789 19.679±3.835* 5.713±1.502 2.673±0.894*t值 0.141 3.726 0.902 2.298 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

腦梗死是由于各種原因?qū)е履X部血液循環(huán)障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧繼而出現(xiàn)神經(jīng)功能受損，出現(xiàn)肢體偏癱、麻木、語塞、意識障礙等癥狀[5-6]。臨床上多采用藥物治療，合理選擇治療藥物能夠?yàn)楦纳颇X部供血、促進(jìn)腦神經(jīng)功能恢復(fù)奠定基礎(chǔ)。

急性腦梗死的主要誘發(fā)因素是腦組織急性缺血、缺氧而引起的再灌注損傷，控制此類損傷發(fā)展是防止患者腦功能惡化的基礎(chǔ)。觀察本研究結(jié)果可見，治療后觀察組CBF水平、雙側(cè)動脈平均流速均高于對照組，PI均低于對照組，提示此聯(lián)合治療可改善急性腦梗死患者腦血流狀態(tài)。己酮可可堿是一種非選擇性磷酸二脂酶抑制劑，能提高環(huán)腺苷酸（cAMP）水平，降低血液黏度[7]。在此基礎(chǔ)上丁苯酞能夠保護(hù)腦缺血區(qū)線粒體功能及血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，減輕神經(jīng)元稠亡，恢復(fù)側(cè)支循環(huán)直徑，促進(jìn)缺血部位血管生成，有效挽救缺血半暗帶。側(cè)支循環(huán)的恢復(fù)有助于增加雙側(cè)動脈平均流速，促進(jìn)腦部獲得充足的血氧供應(yīng)，增加CBF。同時，減少腦部氧自由基生成，發(fā)揮抗氧化、加快腦部血流灌注速度、恢復(fù)正常腦動脈血流供應(yīng)的作用，改變血液流變特性、擴(kuò)張血管，提高雙側(cè)動脈平均流速，對機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)及缺血性再灌注損傷進(jìn)行抑制。

炎癥減輕、血流動力學(xué)紊亂被糾正后，腦神經(jīng)內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)功能得以恢復(fù)正常運(yùn)轉(zhuǎn)，腦神經(jīng)不易受到促炎因子刺激而異常放電，神經(jīng)功能得以改善。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療總有效率高于對照組。治療后，兩組患者的NIHSS評分隨著時間的延長呈逐漸降低趨勢，且在各個時間點(diǎn)觀察組均低于對照組，提示己酮可可堿注射液聯(lián)合丁苯酞注射液治療急性腦梗死療效顯著，能夠恢復(fù)神經(jīng)功能。利用己酮可可堿降低梗死病灶處血液黏稠度的同時發(fā)揮丁苯酞的抗血小板聚集作用，能夠進(jìn)一步強(qiáng)化藥物治療對急性腦梗死患者腦部功能的改善作用[8]。

控制再灌注損傷發(fā)展的同時，需要注意到炎癥反應(yīng)在腦部損傷中的作用。hs-CRP是發(fā)揮炎癥反應(yīng)激活作用的一種因子，hs-CRP水平隨腦梗死患者腦部促炎因子活性的持續(xù)增加而不斷升高，腦部神經(jīng)元、營養(yǎng)傳輸通路均會受到hs-CRP活性增加影響，最終表現(xiàn)為sICAM-1等組織炎癥損傷相關(guān)因子表達(dá)上調(diào)[9]。本研究結(jié)果中，治療后觀察組sICAM-1、hs-CRP水平均低于對照組，提示此聯(lián)合治療能夠下調(diào)機(jī)體的炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)。在以上藥物聯(lián)合治療下，缺血腦組織血管壁表面有形成分不易黏附，腦部獲得有效血液供應(yīng)及營養(yǎng)物質(zhì)補(bǔ)充，加上丁苯酞對腦細(xì)胞的保護(hù)作用，炎性細(xì)胞不易浸潤或擴(kuò)散，sICAM-1活性受到抑制，hs-CRP等促炎因子作用空間逐漸縮小甚至消失，神經(jīng)炎癥反應(yīng)因而得以消除。

綜上所述，己酮可可堿聯(lián)合丁苯酞可分別從改善腦部血流灌注、重建側(cè)支循環(huán)、保護(hù)腦細(xì)胞等方面入手控制急性腦梗死病情，改善患者神經(jīng)功能及腦部血流動力學(xué)、抑制其腦細(xì)胞炎癥反應(yīng)。