代謝相關(guān)脂肪性肝病與病毒感染疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

池肇春

池肇春,青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)科 山東省青島市 266011

0 引言

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)是與肥胖、胰島素對(duì)抗(insulin resistance,IR)和代謝綜合征緊密相關(guān)的一種代謝疾病,雖然MAFLD被認(rèn)為是代謝綜合征的肝臟表現(xiàn),但有多種因素可以加速疾病的進(jìn)展.這些危險(xiǎn)因素包括飲食、生活方式、遺傳特性、藥物攝入、男性性別和特殊感染等.

代謝相關(guān)脂肪性肝炎(metabolic associated steatohe-patitis,MASH)患者經(jīng)常表現(xiàn)出腸道功能失調(diào)和腸屏障通透性增加.這可能導(dǎo)致致病原相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs)易位,其中最重要的是脂多糖(Lipopolysaccharides,LPS).值得注意的是,幾種傳染病如新型冠狀病毒(corona virus disease 2019,COVID-19)、肝炎病毒感染也可直接或間接導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積聚和炎癥從而加重MAFLD,并相互作用加重肝臟疾病.據(jù)報(bào)道最多見(jiàn)的感染因素是幽門(mén)螺桿菌、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)、冠狀病毒和人體免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV).本文就MAFLD與病毒感染疾病的相關(guān)性研究進(jìn)行評(píng)述.

1 冠狀病毒與代謝相關(guān)脂肪性肝病

與新冠肺炎相關(guān)的肝損害,其患病率從14%-50%以上.在多系列病人的研究中,檢測(cè)到的主要生化改變?yōu)?0%患者呈現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶增高,氨基轉(zhuǎn)移酶的升高通常是為期短暫的.其次是10%的病例出現(xiàn)膽紅素略有增加.另一方面,膽汁淤積的其他指標(biāo),如γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(γ-glutamyl transferase,γ-GT)和堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)的升高相對(duì)較少.在嚴(yán)重新冠肺炎患者中,低白蛋白血癥通常是一種比較常見(jiàn)的發(fā)現(xiàn);然而,它并沒(méi)有伴隨著其他顯示肝衰竭的數(shù)據(jù)發(fā)生.迄今為止,尚無(wú)報(bào)告COVID-19感染繼發(fā)嚴(yán)重急性肝損害的病例報(bào)告.

在臨床上與COVID-19感染和肝損害有關(guān)的主要因素是肺受累導(dǎo)致缺氧、靜脈充血伴肝脂肪變性、免疫細(xì)胞作用、藥物性肝損害、合并凝血障礙和細(xì)胞因子風(fēng)暴.MAFLD本身可能是由于持續(xù)的脂肪毒性、慢性炎癥狀態(tài)、代謝綜合征、氧化應(yīng)激反應(yīng)和免疫反應(yīng)所致,也可能是其他同時(shí)存在的代謝紊亂,這些代謝紊亂將加重新冠肺炎的臨床進(jìn)程.患者也可能會(huì)因持續(xù)感染新冠肺炎造成的損害而加重先前的肝病.

1.1 COVID-19引起MAFLD肝損傷的發(fā)病機(jī)制 新冠肺炎患者肝損害的機(jī)制復(fù)雜,其中病毒或免疫系統(tǒng)對(duì)肝細(xì)胞的作用及藥物的肝毒性作用尤為突出.包括幾種損傷機(jī)制: (1)一旦COVID-19在腸道內(nèi)發(fā)生可直接引起細(xì)胞損傷,同時(shí)病毒還可通過(guò)門(mén)靜脈流向肝臟,并通過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2受體(angiotensin converting enzyme 2 receptor,ACE2 receptor)在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制病毒而直接引起肝損害,而庫(kù)普弗細(xì)胞試圖對(duì)抗這種損傷也會(huì)引發(fā)局部炎癥而導(dǎo)致肝臟損傷;(2)慢性肝病伴新冠肺炎患者肝細(xì)胞缺氧可能導(dǎo)致ACE2受體和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factors,HIFs)表達(dá)增加,HIFs是由缺氧激活的轉(zhuǎn)錄因子家族.這種改變可能進(jìn)一步加重代謝疾病,如加重MAFLD的進(jìn)展;(3)系統(tǒng)和肝臟的先天免疫失調(diào).腸細(xì)胞中的ACE2受體易發(fā)生病毒易位到肝臟,具有通過(guò)網(wǎng)狀系統(tǒng)進(jìn)行病毒循環(huán)的潛能.由于細(xì)胞因子的產(chǎn)生而引起炎癥,它激活先天免疫細(xì)胞,致使嚴(yán)重新冠肺炎感染患者的炎癥標(biāo)志物升高;⑷肝臟的脂類生成和分解可驅(qū)動(dòng)天然免疫激活,可直接觸發(fā)和放大肝臟炎癥.

最近的研究表明,COVID-19病毒可能與位于肝細(xì)胞上的ACE2受體結(jié)合,尤其是在膽管細(xì)胞中,后者的表達(dá)更為豐富.健康肝臟可檢測(cè)到低水平的ACE2 mRNA,而肝硬化時(shí)ACE2 mRNA水平上調(diào)34倍,ACE2蛋白水平升高97倍.在與受體結(jié)合并進(jìn)入細(xì)胞后,產(chǎn)生新的病毒RNA并合成組裝和釋放新病毒顆粒所需的結(jié)構(gòu)蛋白.相反,ACE2受體在肝細(xì)胞中的表達(dá)很少,這可以解釋缺乏出現(xiàn)典型的病毒性肝炎的分析數(shù)據(jù)和組織學(xué)特征.

在腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS)中,AngⅡ與其受體[AngⅡ1型受體(AT1R)]相連,而Ang(1-7)與巨噬細(xì)胞活化綜合征1(macrophage activation syndrome 1,MAS1)癌基因結(jié)合,導(dǎo)致血管舒張,減少炎癥、細(xì)胞增殖、肥大和纖維化.AngⅡ可激活肝細(xì)胞核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體家族,含3個(gè)嘧啶結(jié)構(gòu)域(NOD-like receptor family,pyrin domain containing 3,NLRP3)炎性小體,誘導(dǎo)caspase-1依賴的細(xì)胞凋亡,促進(jìn)-1β和白細(xì)胞介素-18的大量釋放,從而支持肝臟炎癥、三酰甘油沉積和胰島素對(duì)抗的過(guò)程,觸發(fā)MAFLD的進(jìn)展和加重肝損害.

在一些嚴(yán)重的情況下,過(guò)度覺(jué)醒已經(jīng)發(fā)生了親炎癥的免疫系統(tǒng),其后果可能比病毒本身的細(xì)胞病變更具致命性.然而,在新冠肺炎的背景下,這種免疫功能失調(diào)在肝臟上的后果還不清楚.

嚴(yán)重新冠肺炎患者常出現(xiàn)肝臟實(shí)驗(yàn)室參數(shù)改變.感染COVID-19的患者通常也會(huì)出現(xiàn)肝臟脂肪變性,而MAFLD將會(huì)加重新冠肺炎.COVID-19可誘導(dǎo)PAMP從腸道轉(zhuǎn)移到肝臟,啟動(dòng)Kupffer細(xì)胞和星狀細(xì)胞活化,從而促進(jìn)急性炎癥反應(yīng).此外,在細(xì)胞因子風(fēng)暴期間,肝臟可能會(huì)受到細(xì)胞因子的破壞或繼發(fā)性打擊.直到今天,膽管細(xì)胞是唯一已知的表達(dá)病毒進(jìn)入受體ACE2的細(xì)胞,目前認(rèn)為,新冠肺炎期間MAFLD進(jìn)展的可能原因之一是與ACE2在小腸腸細(xì)胞上的高表達(dá)有關(guān).這可能會(huì)導(dǎo)致腸通透性增加和病原體相關(guān)分子模式(pathogen associated molecular patterns,PAMPs)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟.因此,肝細(xì)胞因子風(fēng)暴是對(duì)COVID-19和MERS-CoV感染的全身炎癥反應(yīng),包括腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白細(xì)胞介素2(interleukin-2,IL-2)、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、干擾素(interferon,IFN)-α、IFN-β、IFN-γ和趨化因子配體(chemokine ligand,CCL)2的釋放,加劇了肝臟炎癥,并促進(jìn)MAFLD的進(jìn)展.

在小鼠模型中研究指出,肝臟脂肪變性通過(guò)核因子κB蛋白(nuclear factor kappa-B,NF-κB)活化和下游細(xì)胞因子生成引起炎癥.MAFLD和MASH患者血清IL-6和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)水平均明顯高于健康對(duì)照組.此外,在MAFLD和MASH患者中,調(diào)節(jié)單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞遷移和浸潤(rùn)的趨化因子配體2/單核細(xì)胞趨化蛋白-1(chemokine ligand 2/monocyte chemoattractant protein-1,CCL2/MCP-1)也被發(fā)現(xiàn)增加.研究表明,MAFLD的特點(diǎn)是全身炎癥程度較低,且與健康人相比,晚期肝纖維化患者的全身循環(huán)功能障礙指標(biāo)明顯增高,促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1、干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白10(interferon gamma induced protein 10,IP-10)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein,MIP)-1b水平明顯增高.另一方面,在新冠肺炎患者中,出現(xiàn)高度炎癥,被描述為高細(xì)胞分裂癥或“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,免疫亢進(jìn),甚至在某些情況下,已被報(bào)道出現(xiàn)繼發(fā)性淋巴組織細(xì)胞增生癥.據(jù)報(bào)道,新冠肺炎患者的細(xì)胞因子之一是IL-1B,它是下游的最終效應(yīng),這是已知的肝細(xì)胞死亡機(jī)制.除IL-1B外,其他細(xì)胞因子在新冠肺炎中也有增加,包括IL-6、IP-10、TNF、IFN-γ、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、巨噬細(xì)胞炎性蛋白(macrophage macrophage inflammatory protein,MIP)-1α和1β.患有新冠肺炎的肥胖患者比非肥胖的COVID-19患者表現(xiàn)出更明顯的炎癥特征.地塞米松對(duì)嚴(yán)重新冠肺炎患者因?yàn)樗軌蛞种萍?xì)胞因子的產(chǎn)生及其有害作用,因此可降低病死率.對(duì)于包括肝纖維化患者和新冠肺炎患者在內(nèi)的MAFLD患者而言,對(duì)“急性慢性炎癥”過(guò)程的可能影響,包括對(duì)地塞米松等皮質(zhì)激素產(chǎn)生不同的抗炎反應(yīng)的可能性值得進(jìn)一步研究.

新冠肺炎與代謝疾病(如MAFLD)的另一個(gè)匯合點(diǎn)是內(nèi)皮功能障礙.肝脂肪變性患者的內(nèi)皮功能障礙已被描述.健康人比活檢證實(shí)的MAFLD患者具有更好的內(nèi)皮功能,這在一定程度上解釋了該人群心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加的原因.內(nèi)皮功能障礙引起血栓前狀態(tài)導(dǎo)致新冠肺炎患者的血管閉塞和微血栓形成.此外,內(nèi)皮功能障礙可導(dǎo)致一氧化氮不足并導(dǎo)致血管收縮,是致使患者血栓發(fā)生率增高的原因.最后,參與肝纖維化的一些途徑是決定MAFLD患者預(yù)后的關(guān)鍵事件,在新冠肺炎患者中可能起著重要的作用.其中重要作用的是RASS參與了肝纖維化的發(fā)展,血管緊張素Ⅱ在星狀細(xì)胞中誘導(dǎo)成纖維前表型,在肝硬化的病理生理過(guò)程中起著重要的作用,提示COVID-19可促進(jìn)肝纖維化影響肝病預(yù)后 .

1.2 MAFLD可能促進(jìn)細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征 觀察研究表明,MAFLD合并COVID-19感染時(shí)血液中有較高水平的炎癥標(biāo)記物(C-反應(yīng)蛋白、鐵蛋白和D-二聚體)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比率的增加以及炎癥細(xì)胞因子和趨化因子的增加,這些與疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后不良有關(guān).

先天免疫反應(yīng)失調(diào)可能是新冠肺炎肝損傷的一個(gè)方面,致使患者血清CRP、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和細(xì)胞因子水平異常等炎癥標(biāo)志物的激活.暴發(fā)性和致命性高細(xì)胞分裂素血癥可導(dǎo)致包括肝臟在內(nèi)的組織和多器官損傷或衰竭.炎癥反應(yīng)可引起肝腫大、血清轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸和肝性腦病.

先天免疫細(xì)胞豐富的肝臟,適應(yīng)性反應(yīng)的功能狀態(tài)可能影響COVID-19感染的臨床嚴(yán)重程度.脂肪肝的存在由于功能狀態(tài)降低可能影響免疫適應(yīng)性反應(yīng).此外,MASH的存在與細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和NOD樣受體家族pyrin域3(NOD like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP 3)炎癥小體激活有關(guān).因此,新冠肺炎患者的MASH可以促進(jìn)病毒誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征(cytokine storm syndrome,Css)發(fā)生.通過(guò)肝臟釋放多種炎癥介質(zhì),導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重的新冠肺炎.肝臟中含巨噬細(xì)胞數(shù)量最多,是一種強(qiáng)大的細(xì)胞因子產(chǎn)生者.肝巨噬細(xì)胞由不同的細(xì)胞群組成,包括以吞噬細(xì)胞為主的常住巨噬細(xì)胞(kupffer cells,KCs)和骨髓來(lái)源的單核細(xì)胞.巨噬細(xì)胞在肝臟疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用.促炎巨噬細(xì)胞促進(jìn)MAFLD的進(jìn)展,并決定疾病的嚴(yán)重程度.極化過(guò)程將肝巨噬細(xì)胞分化為亞表型,由細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、脂肪酸、前列腺素和病原體分子組成微環(huán)境的信號(hào).巨噬細(xì)胞亞表型根據(jù)對(duì)不同的炎癥信號(hào)的反應(yīng)可分為M1和M2兩類.巨噬細(xì)胞被Toll樣受體(toll-like receptors,TLR)配體和輔助性T淋巴細(xì)胞1(helper T lymphocyte 1,Th1)免疫因子激活和刺激,介導(dǎo)宿主以防御細(xì)菌、病毒或原生動(dòng)物等病原體.因此,M1巨噬細(xì)胞通過(guò)高水平的促炎細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)啟動(dòng)炎癥過(guò)程,并產(chǎn)生大量的活性氧和氮物種.M2巨噬細(xì)胞具有抗炎作用,促進(jìn)組織修復(fù)和重塑,但與M1巨噬細(xì)胞相比具有吞噬活性和表達(dá)不同的趨化因子譜.

同樣,在肝損傷的不同階段,常駐殺傷細(xì)胞(killer cells,KCs)和募集的單核巨噬細(xì)胞在炎癥、纖維化和纖維溶解過(guò)程中都有重要的調(diào)節(jié)作用.認(rèn)為MAFLD患者肝巨噬細(xì)胞的極化狀態(tài)可被M1型巨噬細(xì)胞扭曲,從而促進(jìn)炎癥抑制M2型巨噬細(xì)胞,最后導(dǎo)致新冠肺炎發(fā)生.

研究認(rèn)為,腸道微生物失調(diào)是肝巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的一種強(qiáng)有力的激活劑.腸道微生物失調(diào)是微生物群的一種擾動(dòng),它促進(jìn)微生物和微生物產(chǎn)物進(jìn)入門(mén)靜脈循環(huán)(代謝性內(nèi)毒素血癥).腸道微生物群在MAFLD的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用,導(dǎo)致MASH和肝纖維化發(fā)生.這表明來(lái)自不同器官的分子介質(zhì),特別是脂肪組織和腸道,參與了觸發(fā)炎癥途徑的過(guò)程,炎癥途徑可能隨后發(fā)展為纖維化,最終發(fā)展為肝硬化和癌變.小腸中ACE 2高表達(dá),新冠肺炎患者糞便中存在較高的病毒載量,提示ACE在病毒感染和炎癥中起著重要作用.它與新冠肺炎患者中常見(jiàn)的胃腸道癥狀與肝損傷標(biāo)志物有關(guān),表明肝臟病原體相關(guān)分子模式增加,這可能是Css擴(kuò)增的一個(gè)原因.腸道微生物群影響肺部疾病的作用已得到充分討論,腸道微生物群可能對(duì)冠狀病毒疾病的感染具有保護(hù)作用,這可能解釋了為什么一些新冠肺炎患者是無(wú)癥狀的.新冠肺炎患者消化道癥狀的嚴(yán)重程度隨著呼吸道癥狀和肝臟損害的加重而加重,目前尚不清楚這是否會(huì)導(dǎo)致高水平的細(xì)胞死亡或增加腸道屏障的通透性.然而,腸道癥狀與肝損害標(biāo)志物相關(guān),這支持了病原體相關(guān)分子模式(PAMP向肝臟傳播的理論.這一過(guò)程可以通過(guò)“觸發(fā)”免疫系統(tǒng)的過(guò)度活動(dòng)來(lái)增加新冠肺炎的嚴(yán)重性.MAFLD患者的危險(xiǎn)性增加可能是由于腸道感染COVID-19,導(dǎo)致嚴(yán)重新冠肺炎的全身免疫功能障礙有關(guān),這一過(guò)程也可能是肥胖、2型糖尿病(type2 diabetes mellitus,T2DM)甚至IBD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加的原因之一,此與腸道微生物群、腸道炎癥和屏障完整性紊亂有關(guān).由于代謝性疾病,腸-肝軸改變可能導(dǎo)致嚴(yán)重的新冠肺炎進(jìn)展.

研究發(fā)現(xiàn)MAFLD增加了嚴(yán)重新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn),這與以前的研究是一致的.MAFLD患者過(guò)多的游離脂肪酸進(jìn)入肝臟,然后啟動(dòng)Kupffer細(xì)胞.由于MAFLD患者肝臟先天免疫紊亂,Kupffer細(xì)胞的極化狀態(tài)由抗炎M2向促炎M1轉(zhuǎn)變,從而增加TNF-α、IL-6其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生.研究表明白細(xì)胞介素-6參與了細(xì)胞因子“風(fēng)暴”,這種“風(fēng)暴”可能是新冠肺炎病惡化的主要原因.因此,推測(cè)這可能是MAFLD加重新冠肺炎的機(jī)制之一.

1.3 MAFLD對(duì)新冠肺炎患者預(yù)后的影響 代謝疾病是影響新冠肺炎嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素,COVID-19合并代謝性疾病(即肥胖和糖尿病)患者的死亡率明顯高于對(duì)照組.

在幾份報(bào)告中,已經(jīng)觀察到有脂肪肝的新冠肺炎患者與無(wú)脂肪肝的患者相比,患嚴(yán)重急性脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)增加了4倍.MAFLD患者發(fā)生肝生化異常的可能性較高,呼吸疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)也較高,住院期間肝損傷較多,病毒消失時(shí)間較長(zhǎng).目前認(rèn)為代謝相關(guān)脂肪性肝病的存在可能是出現(xiàn)新冠肺炎癥狀、嚴(yán)重和進(jìn)展性的危險(xiǎn)因素.

Sachdeva等人的一項(xiàng)綜合分析顯示,即使在對(duì)肥胖進(jìn)行調(diào)整后,MAFLD與嚴(yán)重新冠肺炎的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加.在MAFLD患者中,新冠肺炎的進(jìn)展似乎與年齡有關(guān).一項(xiàng)多中心的初步分析報(bào)告,60歲以下的MAFLD患者與無(wú)MAFLD的患者相比,嚴(yán)重型MAFLD的新冠肺炎的患病率高出2倍以上,而在多變量分析中,老年MAFLD患者與疾病的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān),值得進(jìn)一步研究.

MAFLD肝纖維化的存在,會(huì)增加新冠肺炎惡化的風(fēng)險(xiǎn)(機(jī)械通氣、急性腎損傷和高死亡率).纖維化4記分(fibrosis 4 score,FIB-4)或代謝相關(guān)脂肪性肝病纖維化記分(MAFLD fibrosis score,MFS)增高的MAFLD患者更有可能患有嚴(yán)重的新冠肺炎.因此,MAFLD患者可能容易發(fā)生COVID-19感染及其并發(fā)癥.目前對(duì)MAFLD和新冠肺炎之間的聯(lián)系還不完全清楚,特別是因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下,缺乏有關(guān)感染前肝臟疾病病史的信息.有待進(jìn)一步的研究.到目前為止,需要更多的研究來(lái)了解MAFLD的遺傳傾向?qū)π鹿诜窝椎囊赘行院蛧?yán)重程度的影響,特別是住院風(fēng)險(xiǎn)和死亡率,其中還包括與肥胖、血脂異常和T2DM的關(guān)系.

2 乙型肝炎與代謝相關(guān)脂肪性肝病

根據(jù)MAFLD的定義,乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)與MAFLD(HBV-MAFLD)的結(jié)合將成為MAFLD的一個(gè)重要亞型.研究結(jié)果表明,HBV-MAFLD患者的代謝特征與單純MAFLD相似,可能由于HBV感染的存在致使MAFLD的脂肪變性程度較低有關(guān),但MAFLD的炎癥和纖維化程度較高.

HBV-MAFLD是亞洲國(guó)家MAFLD的一種特殊亞型.研究發(fā)現(xiàn),HBV感染前后MAFLD患者的代謝成分無(wú)明顯差異.肝脂肪變性與HBV感染的關(guān)系尚不清楚.表明,乙肝病毒X蛋白通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ、甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1和肝脂肪酸結(jié)合蛋白1誘導(dǎo)肝臟脂肪沉積,提示乙肝病毒本身可能導(dǎo)致肝臟脂肪變性.幾項(xiàng)大規(guī)模的樣本研究顯示,HBsAg與未來(lái)MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān).結(jié)果表明,伴隨HBV感染導(dǎo)致的脂肪變性程度較低.提示MAFLD的新定義對(duì)HBV感染與脂肪肝的相關(guān)性影響不大,即HBV感染與MAFLD脂肪變性程度較低有關(guān).但HBV感染單獨(dú)增加了炎癥和纖維化的風(fēng)險(xiǎn).乙肝病毒感染使晚期纖維化的幾率增加至少3倍,炎癥增加4倍.這一結(jié)果提示HBV感染是MAFLD纖維化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.因此,對(duì)于MAFLD合并HBV感染的患者,需要對(duì)這兩種肝病進(jìn)行更密切的監(jiān)測(cè)和干預(yù),因?yàn)閮煞N致病風(fēng)險(xiǎn)的存在可能會(huì)加速疾病的進(jìn)展.

隨著MAFLD在HBV感染最常見(jiàn)的地區(qū)的流行率迅速上升,大量人群有可能出現(xiàn)2種伴隨性肝病,這可能會(huì)對(duì)HCC、肝硬化和死亡的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng).因此,嚴(yán)重肝脂肪變性與慢性乙型肝炎患者導(dǎo)致更嚴(yán)重的肝纖維化和更高的肝癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān).

在一大型多種族多中心隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn),在MAFLD患者中,伴發(fā)的脂肪性肝炎并沒(méi)有增加不良結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn).最近的各種研究表明,肥胖大流行已在西方世界以外蔓延到乙型肝炎流行地區(qū),導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者脂肪肝疾病的發(fā)病率增加.慢性乙型肝炎患者合并脂肪變性的臨床相關(guān)性一直存在爭(zhēng)議,因?yàn)榘∕eta分析在內(nèi)的幾項(xiàng)研究無(wú)法確定脂肪變性是不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素.造成這些矛盾結(jié)果的原因之一可能是與HBV感染的脂肪效應(yīng)有關(guān).研究發(fā)現(xiàn),乙型肝炎和脂肪變性患者的HBsAg清除率也可能增加3倍.這種復(fù)雜的相互作用可能導(dǎo)致低估HBV的脂肪形成效應(yīng),從而使對(duì)慢性乙型肝炎患者脂肪肝疾病的臨床相關(guān)性研究復(fù)雜化.

另一個(gè)觀察發(fā)現(xiàn)有14%的脂肪肝患者不符合MAFLD標(biāo)準(zhǔn).這可能反映出乙肝相關(guān)脂肪變性或所謂的瘦型脂肪肝病.與無(wú)脂肪肝的慢性乙型肝炎患者相比,這些患者的不良結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加.這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證明代謝功能障礙的重要性,而不是脂肪肝本身具有不良結(jié)果.

鑒于代謝健康在慢性乙型肝炎患者中的重要性,建議對(duì)疾病管理采取多學(xué)科方法.這包括檢查和治療代謝性共病和提供生活方式干預(yù)方案.此外,為了防止因慢性乙型肝炎而導(dǎo)致的疾病進(jìn)展,早期抗病毒治療在這一人群中的作用值得商榷.MAFLD的回歸、代謝健康的改善或早期治療對(duì)慢性乙型肝炎患者肝臟相關(guān)的結(jié)果是否有利,尚有待確定.

總之,研究表明,MAFLD與CHB患者的肝受損、肝細(xì)胞癌有著獨(dú)立的聯(lián)系.在MAFLD患者中,伴發(fā)的脂肪性肝炎不影響不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn).這些發(fā)現(xiàn)為新的MAFLD標(biāo)準(zhǔn)在CHB中的臨床應(yīng)用提供了第一證據(jù),并強(qiáng)調(diào)了代謝健康在這些患者中的重要性.

3 丙型肝炎

丙肝病毒進(jìn)入肝細(xì)胞是由清道夫受體B 類Ⅰ型(secavenger receptor class B type 1,SR-BI)、分化簇(cluster of differentiation,CD)81和連接蛋白1(claudin 1,CLDN 1)介導(dǎo)的.在人類和黑猩猩中CD81的細(xì)胞外大環(huán)區(qū)高度保守,這可能與HCV感染具有種屬特異性的特性有關(guān).HCV還被證明與其核衣殼核心結(jié)合在二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶-1(diacylglycerol acyltransferase-1,DGAT1)上,進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了HCV感染與肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝之間的密切聯(lián)系.

全世界約有2.5%的人口感染丙型肝炎病毒.這些病例中有70%伴有肝臟脂肪變性,約20%患有肝硬化.同時(shí)存在的慢丙肝(chronic hepatitis C,CHC)和MAFLD被證明會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展或阻止有效的治療.與無(wú)CHC的高?；颊呦啾?患有CHC的患者患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)高11倍.此外,患有CHC似乎也增加了在沒(méi)有易感因素的患者中患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn).慢性HCV感染期間的肝脂肪變性可促進(jìn)壞死、炎癥和纖維化.此外,“HCV相關(guān)代謝異常綜合征”的存在被認(rèn)為是型肝炎患者存在代謝綜合征特征的一個(gè)可能的分子基礎(chǔ).

3.1 HCV相關(guān)性脂肪變性的分子機(jī)制 各種研究表明,肝臟中過(guò)多的脂質(zhì)是維持HCV生命周期的關(guān)鍵.根據(jù)一些證據(jù),HCV可能直接導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)積聚.有幾種機(jī)制與HCV相關(guān)脂肪變性的發(fā)展有關(guān)(圖1).

圖1 丙型肝炎病毒對(duì)肝臟脂肪變性的影響.橘色和藍(lán)色分別表示上調(diào)和下調(diào).HCV: 丙型肝炎病毒;MTP: 微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白;VLDL:極低密度脂蛋白;SREBP-1c: 甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c;SCD4: 甾醇輔酶4;FAS: 脂肪酸合成酶;ACC: 乙酰輔酶A羧化酶;PPAR-α: 過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α;CPT-1: 肉堿棕櫚酸轉(zhuǎn)移酶-1;4-HNE: 4-羥基壬烯醛;MDA: 丙二醛;FFA: 游離脂肪酸;TNFα: 腫瘤壞死因子α;SOCS3: 細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3;IRS-1: 胰島素受體;Mc.β-oxidation: 線粒體β-氧化;GLUT-4: 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4型;;NS5A: HCV非結(jié)構(gòu)蛋白5A;RXR-α: 維甲酸核內(nèi)受體α.Citation: Siphepho PY,Liu YT,Shabangu CS,Huang JF,Huang CF,Yeh ML,Yu ML,Wang SC.The Impact of Steatosis on Chronic Hepatitis C Progression and Response to Antiviral Treatments.Biomedicines 2021;17;9: 1491.

3.1.1 HCV病毒蛋白直接參與肝細(xì)胞內(nèi)三酰甘油的積累: G-3型丙肝患者脂肪變性較多見(jiàn),強(qiáng)調(diào)HCV核心蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白5A(nonstructural protein5A,NS5A)在干預(yù)脂質(zhì)代謝中的作用.這些蛋白質(zhì)抑制微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)移蛋白(triacylglycerol transfer protein,MTP),MTP是一種負(fù)責(zé)極低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein,VLDL)組裝的酶,從而導(dǎo)致肝細(xì)胞中三酰甘油的積累,結(jié)果導(dǎo)致脂肪變.線粒體功能障礙還可能通過(guò)激活甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol sterol regulatory element binding protein,SREBP 1c)信號(hào)通路或抑制維甲酸X受體α(retinoic acid X receptor α,RXR-α)和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome peroxisome proliferator activated receptor α,PPAR-α),作為脂肪酸β-氧化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,與HCV患者的脂肪變性有關(guān).HCV核心蛋白上調(diào)SREBP-1c,從而激活甾醇輔酶A脫氫酶4(sterol sterol CoA dehydrogenase 4,SCD4)、乙酰輔酶A羧化酶(Acetyl CoA carboxylase,ACC)和脂肪酸合成酶(fatty fatty acid synthase,FAS),從而促進(jìn)肝臟中脂肪酸的產(chǎn)生和三酰甘油的積累.該蛋白進(jìn)一步抑制RXR-α和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferation activated receptor-α,PPAR-α),它們是調(diào)控線粒體肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1(carnitine carnitine palmitoyl transferase 1,CPT-1)的轉(zhuǎn)錄因子,CPT-1是一種催化脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化的酶.因此,由于CPT-1被下調(diào),導(dǎo)致線粒體功能障礙和脂質(zhì)氧化激活過(guò)氧化物酶體和雌激素受體(estrogen receptor,ER).結(jié)果產(chǎn)生的過(guò)氧化產(chǎn)物4-羥基壬烯醛(4-hydroxynonenal,4-HNE)和丙二醛(malondialdehyde,MDA),加重了氧化應(yīng)激,導(dǎo)致脂肪變性發(fā)生.

3.1.2 肝臟脂肪變性與胰島素對(duì)抗的密切聯(lián)系: 在肝臟胰島素抵抗中,肝臟葡萄糖的清除受到損害,后來(lái)由于胰腺分泌胰島素的增加而得到補(bǔ)償;然而,這不僅導(dǎo)致高胰島素血癥,而且導(dǎo)致過(guò)度刺激脂肪生成,最終導(dǎo)致脂肪變性.IR可能是由于過(guò)量的游離脂肪酸(free fatty acids,FFAs)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)或細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子3(Cytokine signal inhibitor 3,SOCS 3)導(dǎo)致胰島素受體底物信號(hào)通路1(insulin receptor substract-1,IRS-1)的下調(diào)所致.其中丙型肝炎病毒核心蛋白再次涉及到促進(jìn)FFA吸收.這會(huì)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4型(glucose transporter type 4,GLUT-4)攝取葡萄糖,從而增加血糖和胰島素水平,導(dǎo)致脂肪變.雖然在HCV患者中這一確切的機(jī)制仍不清楚,但已經(jīng)提出的一些觀點(diǎn)表明,HCV核心與NS5A蛋白之間存在著相互作用,以及參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的其他因素,其詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步證實(shí).

3.2 HCV基因型特異性脂肪發(fā)生的分子機(jī)制 脂肪變性對(duì)CHC進(jìn)展的影響似乎是基因型特異性的,脂肪變性主要與宿主因素(肥胖、糖尿病、高血壓和代謝綜合征)(G-1/2)和病毒蛋白(G-3)感染有關(guān).考慮到HCV脂肪變性與MAFLD模式的相似性,HCV相關(guān)脂肪發(fā)生可能通過(guò)以下步驟發(fā)生: 脂肪底物增加,新生脂肪生成增加,脂肪底物氧化減少,肝脂肪底物向血流輸出減少.此外,這些類似MAFLD的脂肪形成機(jī)制也適用于所有HCV基因型,其中G-3 CHC似乎通過(guò)MTP、PPAR-α、SREBP-1c及磷酸和張力素同源物(磷酸酶-張力蛋白基因,(phosphatase and tensin homologue gene,PTEN)的顯著變化,擴(kuò)增了與MAFLD相關(guān)的脂肪性分子機(jī)制所致.與G-1/2相反,G-3CHC患者M(jìn)TP和PPAR-α活性明顯降低,并分別下調(diào)了脂質(zhì)生成和β-氧化的輸出.另外,G-3 CHC通過(guò)PTEN失活而比G1更有效地激活SREBP-1c,從而導(dǎo)致新的脂肪生成.這些G-3CHC放大的脂肪形成機(jī)制可能是由于該基因型核心蛋白氨基酸序列的特殊差異所致.另一方面,HCV相關(guān)脂肪變性“代謝型”的致病機(jī)制仍不明確.然而,最近的研究表明胰島素對(duì)抗、肥胖和脂肪細(xì)胞因子的失調(diào)可能是其中的因素.

此外,氧化損傷對(duì)CHC的組織學(xué)和代謝特征的影響在非G-3中更為明顯,CHC感染的患者在這組中經(jīng)歷了更嚴(yán)重的脂肪變性.因此,胰島素對(duì)抗和氧化應(yīng)激被認(rèn)為是這組脂肪變性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素.此外,一項(xiàng)研究中的基因表達(dá)分析揭示了G-1與G-3肝臟相比,如何誘導(dǎo)某些脂肪性途徑增加脂肪酸降解和降低膽固醇輸出.

事實(shí)上,在87%的G-3和56%的G1型HCV患者中,發(fā)現(xiàn)脂代謝調(diào)節(jié)因子碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(carbohydrate carbohydrate response element binding protein,ChREBP)在G1感染的肝臟中顯著表達(dá),碳水化合物反應(yīng)元件結(jié)合蛋白在脂類穩(wěn)態(tài)中的確切作用仍存在爭(zhēng)議,該蛋白的過(guò)度表達(dá)維持了胰島素信號(hào)的敏感性,并誘導(dǎo)了脂肪酸調(diào)節(jié)的乙酰輔酶A羧化酶的表達(dá),同時(shí),敲除該基因可改善肥胖小鼠的肝臟脂肪變性和胰島素對(duì)抗.

3.3 HCV相關(guān)性脂肪變性與肝外表現(xiàn) HCV與多種肝外疾病有關(guān),包括代謝紊亂,如代謝綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病和胰島素對(duì)抗.CHC通常與脂肪變性相關(guān),這反過(guò)來(lái)又與代謝綜合征有關(guān),代謝綜合征是一種宿主相關(guān)因子,可顯著加速CHC肝纖維化的進(jìn)展.代謝綜合征影響發(fā)達(dá)國(guó)家約33%的人口,其中33%的代謝綜合征患者出現(xiàn)MASH.胰島素對(duì)抗被認(rèn)為是MAFLD/MASH和代謝綜合征之間的關(guān)鍵致病因素,顯然,由此可見(jiàn)CHC與代謝綜合征,MAFLD和代謝綜合征以及MAFLD和CHC之間的聯(lián)系已經(jīng)建立起來(lái).

如上所述考慮到代謝綜合征是心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)和T2DM的一個(gè)既定危險(xiǎn)因素,MAFLD和CHC與CVD和T2D的發(fā)病率增加有關(guān).脂肪堆積和肝纖維化可能是MAFLD、HCV或HIV患者發(fā)生T2DM和CVD的常見(jiàn)決定因素.

MAFLD患者的類似并發(fā)癥已被進(jìn)一步研究證實(shí).Mets分析顯示合并MAFLD患者的高CVD風(fēng)險(xiǎn)可能是由FFAs共同引起的纖維化分期、脂肪變性程度或氧化應(yīng)激的增加所致.HCV感染同樣被認(rèn)為是T2DM和CVD相關(guān)并發(fā)癥的潛在危險(xiǎn)因素.丙型肝炎病毒核心蛋白上調(diào)TNF-α和細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3,分別引起胰島素對(duì)抗受體-1/胰島素對(duì)抗受體-2(IRS-1/IRS-2)的磷酸化和泛素化,阻止其與胰島素受體的結(jié)合,進(jìn)一步阻斷其激活.胰島素對(duì)抗時(shí)通過(guò)蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)調(diào)節(jié)多種代謝功能作用,包括脂解、蛋白質(zhì)和糖原合成、糖異生和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-4.最后,胰島素對(duì)可能通過(guò)激活胞內(nèi)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號(hào)通路(參與心臟和血管疾病的發(fā)病機(jī)制)而導(dǎo)致T2DM患者引起高血糖和CVD.

3.4 抗病毒治療對(duì)HCV相關(guān)脂肪變性、肝外表現(xiàn)的影響 針對(duì)病毒復(fù)制機(jī)制的無(wú)干擾素的二丙酮醇直接抗病毒藥(direct-acting/antiviral/agents,DAA)已經(jīng)取代了丙型肝炎治療中基于IFN的治療,成功地治愈了大量的患者,包括那些高風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者或相關(guān)疾病,如腎功能不全、冠心病和代謝綜合征.雖然DAAs顯著提高了HCV感染患者的治療效果,但在此治療后肝脂肪變性對(duì)持續(xù)病毒應(yīng)答率(sustained virological response,SVR)影響機(jī)制尚不清楚.然而,已經(jīng)提出的是DAAs和SVR對(duì)HCV脂肪變性的影響.大量研究表明,HCV感染上調(diào)了甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP-1c),同時(shí)下調(diào)了MTP和肉堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1(CPT-1),這兩種元素可促進(jìn)脂肪生成、VLDL-C分泌和線粒體β-氧化的調(diào)節(jié).因此,根據(jù)Kawagishi等人的研究,通過(guò)DAA法療根除HBV應(yīng)成功下調(diào)SREBP 1c,同時(shí)上調(diào)MTP和CPT-1.因此,脂肪生成減少,VLDL分泌增加.這就進(jìn)一步論證了DAAs根除HCV是如何影響肝臟脂肪變性和動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的.結(jié)果表明,SVR24h受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter,CAP)的總體變化顯著升高,而且這些變化與脂肪變性的基線值呈負(fù)相關(guān),因此,重度脂肪變性患者的CAP值下降,而較低的脂肪變性患者的CAP值升高.由于降低MTP而導(dǎo)致VLDL分泌受損,已被認(rèn)為可導(dǎo)致HCV患者低膽固醇血癥和三酰甘油水平下降,結(jié)果DAA治療成功地減少了大多數(shù)患者的脂肪變性和肝臟炎癥.

除了脂肪變性的改善外,DAAs還與胰島素對(duì)抗減輕有關(guān),從而顯著減少了CHC的兩種主要的肝外表現(xiàn):即T2DM和CVD.在研究SVR對(duì)HCV患者DAA治療后頸動(dòng)脈粥樣硬化程度的影響時(shí),報(bào)告指出獲持續(xù)病毒應(yīng)答率(SVR)后9-12 mo頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚減少.可見(jiàn)HCV感染患者的HCV清除率與心血管疾病的減輕有關(guān).

總之,雖然有人認(rèn)為肝脂肪變性通過(guò)Janut酪氨酸激酶/信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白(janus tyrosine Kinase/Signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT)信號(hào)傳導(dǎo)缺陷對(duì)IFN基礎(chǔ)治療后的SVR產(chǎn)生負(fù)面影響,但無(wú)IFN DAA治療卻明顯改善了脂肪變性.研究證實(shí),以G-3 HCV感染患者脂肪變性的顯著變化與獲得SVR最為明顯,因此,進(jìn)一步明確了HCV不同基因型的分子通路可能會(huì)提高干擾素和無(wú)干擾素DAA治療的成功率.

4 人體免疫缺陷病毒與代謝相關(guān)脂肪性肝病

HIV是一種單鏈RNA病毒,屬于病毒科,分為HIV-1和HIV-2.每天約有14000人感染艾滋病毒.HIV感染者脂肪肝發(fā)生率高達(dá)48%.與未感染的患者相比,伴有炎癥和纖維化.除了代謝誘導(dǎo)劑外,多個(gè)HIV特異性因素包括病毒本身、腸-肝軸和高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療,被認(rèn)為有助于HIV感染者發(fā)生MAFLD.

抗HIV治療促進(jìn)MAFLD的發(fā)展,即攝入核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTIS)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑,往往伴隨著脂肪營(yíng)養(yǎng)不良,這一過(guò)程最終導(dǎo)致脂肪細(xì)胞儲(chǔ)存缺乏,過(guò)多的脂肪酸和三酰甘油導(dǎo)致脂肪肝發(fā)生.

NRTIS,特別是胸苷類似物,可引起低脂聯(lián)素血癥、高三酰甘油血癥和脂肪營(yíng)養(yǎng)不良.同時(shí)也具有線粒體毒性,可導(dǎo)致活性氧的生成和脂肪酸的β氧化,引起微囊狀肝脂肪變性.另一方面,攝入蛋白酶抑制劑聚異戊二烯(polyisoprene,PIs),會(huì)通過(guò)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(glucose transporter,GLUT 4)而導(dǎo)致胰島素抵抗.利托那韋(Ritonavir)能誘導(dǎo)小鼠SREBP-1和SREBP-2易位,促進(jìn)脂肪生成和膽固醇生物合成的轉(zhuǎn)錄因子,可能與脂肪肝的發(fā)生發(fā)展有關(guān).高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active anti-retroviral therapy,HAART)還能改變與脂肪營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)的生長(zhǎng)激素分泌,胰島素抵抗以及誘導(dǎo)的脂肪營(yíng)養(yǎng)不良,可導(dǎo)致體脂再分布和脂肪肝發(fā)生.

5 人巨細(xì)胞病毒與代謝相關(guān)脂肪性肝病

人巨細(xì)胞病毒(human cytomegalovirus,CMV)CMV感染與發(fā)生MAFLD的代謝危險(xiǎn)因素之間的相關(guān)性似乎與性別和體重指數(shù)(body mass index,BMI)有關(guān).CMV感染似乎只與女性的代謝綜合征有關(guān).正常體重的CMV免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)血清陽(yáng)性女性的血脂異常和代謝綜合征的人巨細(xì)胞病毒感染患者發(fā)生MAFLD的患病率較高.CMV可通過(guò)新生脂肪生成和氧化應(yīng)激促進(jìn)MAFLD發(fā)生.體外分析表明,CMV感染的人成纖維細(xì)胞乙酰輔酶A羧化酶(acetyl coenzyme A,ACC)活性增加,ACC是新生脂肪生成途徑中的第一個(gè)限速酶,受SREBP-1c的調(diào)控.表達(dá)CMV衍生調(diào)節(jié)即刻早期蛋白IE2(由基因UL122編碼)的小鼠SREBP-1c基因和蛋白表達(dá)增加,與肝臟脂肪變性有關(guān).感染CMV的成纖維細(xì)胞表現(xiàn)出有增加質(zhì)量和線粒體膜電位的壓力增高,這可能引起氧化應(yīng)激,誘發(fā)高三酰甘油和高脂肪酸血癥發(fā)生,從而導(dǎo)致MAFLD的進(jìn)展.

6 結(jié)語(yǔ)

由于非酒精脂肪性肝病改名定義為《代謝相關(guān)脂肪性肝病》,明確了其核心是脂質(zhì)代謝、胰島素抵抗、肥胖、免疫紊亂、菌群失調(diào)相關(guān)性疾病,新的命名可以更好的定義MAFLD患者群體,并有助于患者的疾病分型;新的命名論證了MAFLD的高度異質(zhì)性,提出了MASH新藥研發(fā)和肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷的臨床研究對(duì)策.修訂后的名稱的預(yù)期效益可與先前的建議相媲美.首先,向包容性診斷標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)變即代謝功能障礙的存在,而不是沒(méi)有其他疾病--更好地反映了我們對(duì)主要驅(qū)動(dòng)MAFLD的潛在代謝功能障礙的了解.第二,這個(gè)術(shù)語(yǔ)應(yīng)該更好地定義MAFLD患者的數(shù)量,從而改進(jìn)患者的分型,為個(gè)性化的醫(yī)學(xué)和更好的臨床試驗(yàn)鋪平道路.第三,這個(gè)定義沒(méi)有提及酒精,避免了酒精性肝病的診斷和MAFLD之間的競(jìng)爭(zhēng),減少了羞辱患者的風(fēng)險(xiǎn).隨著定義上的改變和研究的開(kāi)展與深入,將會(huì)給MAFLD及其與系統(tǒng)疾病的相關(guān)性帶來(lái)新的認(rèn)識(shí)與結(jié)果,期待MAFLD新貢獻(xiàn),為MAFLD的診治提出更多可行的新策略,奮斗譜新篇,一起向未來(lái).