益生菌聯(lián)合四聯(lián)抗幽門螺桿菌治療在冠心病患者長期抗血小板所致上消化道黏膜損害中的應用效果

朱書淵,沈海萍

朱書淵,沈海萍,浙江省麗水市第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省麗水市323000

0 引言

冠心病是臨床常見心血管疾病,需長期進行抗血小板治療.目前,阿司匹林、氯吡格雷雙抗療法普遍用于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)后,相關指南均推薦PCI術后雙抗治療至少1年,可有效預防不良心血管事件的發(fā)生.然而,長期抗血小板治療雖能預防心血管事件,但同時也會引發(fā)系列問題,如惡心、反酸、腹痛、腹脹、燒灼感、食欲減退等消化道癥狀,其中上消化道黏膜損害是最突出、最棘手問題.調(diào)查顯示,目前,我國幽門螺桿菌(,)感染者高達42%-64%,而上消化道黏膜損害患者是感染的高發(fā)人群,且感染又會加重上消化道黏膜損傷.因此,四聯(lián)抗治療成為治療陽性的上消化道黏膜損害患者的基礎療法,對感染具有顯著的治療作用.益生菌是可優(yōu)化腸道消化功能的一種菌群,定值于胃腸道粘膜,可防止有害致病菌群的侵害,抑制菌群毒性物質(zhì)分泌.另外,研究發(fā)現(xiàn),益生菌定植于胃腸道,對于等致病細菌具有較高的拮抗作用.學者錢小棋等研究發(fā)現(xiàn),益生菌聯(lián)合抗治療,可有效改善患者腸道微生態(tài),提高根除率及潰瘍愈合質(zhì)量.鑒于此,本研究嘗試采取益生菌四聯(lián)抗治療冠心病患者長期抗血小板所致上消化道黏膜損害,以期為臨床防治黏膜損害提供試驗依據(jù).

1 材料和方法

1.1 材料 選取2019-01/2021-06我院220例長期抗血小板治療的冠心病患者,均伴有陽性的上消化道黏膜損害,(1)納入標準: 冠心病患者,規(guī)律口服氯吡格雷75 mg/d和阿司匹林100 mg/d抗血小板治療≥1年;胃鏡檢查顯示上消化道黏膜潰瘍,且14C-尿素呼氣試驗陽性;知情本研究,簽訂同意書;(2)排除標準: 嚴重免疫性疾病者;嚴重凝血功能障礙、肝腎功能不全者;合并貧血及腦血管疾病者;既往有消化道潰瘍者;哺乳期、妊娠期女性.本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批(審批號: WY7754).

兩組性別、年齡、冠心病病程、內(nèi)鏡下上消化道黏膜損傷評分、醫(yī)療費用支付方式等資料無顯著差異(＞0.05),見表1.

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法 (1)對照組: 采取四聯(lián)抗治療,飯前口服奧美拉唑鎂腸溶膠囊(浙江金華康恩貝生物制藥有限公司,國藥準字H19991118,規(guī)格20 mg),20 mg/次,2次/d;飯前口服膠體果膠鉍膠囊(浙江得恩德制藥股份有限公司,國藥準字H20093002,規(guī)格100 mg),200 mg/次,3次/d;飯后口服阿莫西林膠囊(石藥集團中諾藥業(yè),國藥準字H13023964,規(guī)格0.25 g),1000 mg/次,2次/d;飯后口服克拉霉素片(浙江貝得藥業(yè)有限公司,國藥準字H20083281,規(guī)格0.25 g),500 mg/次,2次/d,7 d/療程,共2個療程.

(2)觀察組: 采取益生菌聯(lián)合四聯(lián)抗治療,四聯(lián)抗的用法和用量同對照組,飯前口服益生菌雙歧桿菌三聯(lián)活菌腸溶膠囊(晉城海斯制藥有限公司,國藥準字S19993065,規(guī)格210 mg),420 mg/次,2次/d,連續(xù)用藥2 wk.

1.3 觀察指標 (1)臨床療效: 治愈: 潰瘍及周圍炎性全部消失;顯效: 有炎癥存在(S1期),但潰瘍消失;有效: 潰瘍面積縮小較治療前縮小≥50%;無效: 潰瘍面積縮?。?0%,潰瘍面無改變.治愈、顯效、有效計入總有效.

(2)根除率: 停藥后1 mo、6 mo后采用14C-UBT檢測的復發(fā)情況.

(3)消化道黏膜病理評分: 治療前后胃鏡下取出胃黏膜組織活檢,石蠟標本切片后常規(guī)脫蠟,HE染色后觀察患者胃黏膜炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生情況,無癥狀計為0分,輕中重度分別為1、2、3分.由2名經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師進行評分取均值.

(4)血清指標: 治療前、治療2 wk后采集患者晨空腹肘靜脈血4 mL,離心后取血清檢測,酶聯(lián)免疫吸附法檢測胃腸功能指標[胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen Ⅱ,PGⅡ)、胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogen Ⅰ,PGⅠ)及胃泌素-17(gastrin-17,G-17)]、炎癥因子[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)],檢測嚴格按試劑說明操作,所有試劑盒均由上海酶聯(lián)生物科技有限公司生產(chǎn).

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件包處理數(shù)據(jù),計量資料(mean±SD)表示,檢驗,計數(shù)資料(%)表示,檢驗,＜0.05即差異有統(tǒng)計學意義.

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床治療總有效率88.18%高于對照組78.18%(＜0.05).見表2.

表2 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組根除率比較 兩組停藥后1 mo根除率比較,差異無統(tǒng)計學意義,停藥后6 mo根除率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05).見表3.

表3 兩組H.pylori根除率比較[n(%)]

2.3 兩組消化道黏膜病理評分比較 兩組治療前炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生評分比較,差異無統(tǒng)計學意義,觀察組治療后炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生評分均較對照組低,差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05).見表4.

表4 兩組消化道黏膜病理評分比較(mean±SD,分)

2.4 兩組血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比較 兩組治療前血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比較,差異無統(tǒng)計學意義,觀察組治療后血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平均較對照組低,差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05).見表5.

表5 兩組血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平比較(mean±SD)

2.5 兩組血清炎癥因子比較 兩組治療前血清TNF-α、IL-6、IL-8水平比較,差異無統(tǒng)計學意義,觀察組治療后血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均較對照組低,差異有統(tǒng)計學意義(＜0.05).見表6.

表6 兩組血清炎癥因子比較(mean±SD)

3 討論

消化道黏膜損害是冠心病患者長期抗血小板聚集的嚴重并發(fā)癥之一,現(xiàn)已證實,消化道黏膜損害患者多伴感染,根除治療方案成為必然.目前,歐洲幽門螺桿菌研究協(xié)會發(fā)表共識報告,推薦將含鉍劑的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)四聯(lián)療法作為感染治療的一線療法.基于我國PPI三聯(lián)療法療效不斷下降,2012年醫(yī)學會消化研究協(xié)會發(fā)布第四次幽門螺桿菌共識,推薦含有鉍劑的四聯(lián)療法作為治療的首選方案.本研究給予長期抗血小板所致上消化道黏膜損害的冠心病患者抗的四聯(lián)療法,結果顯示,總有效率為78.18%,提示常規(guī)四聯(lián)療法雖有一定成效,但其療效仍有待提升.

現(xiàn)階段,四聯(lián)療法在臨床應用中取得良好效果,但抗生素耐藥性及敏感度下降等問題一直存在,對療效產(chǎn)生不同程度影響.多數(shù)研究認為,益生菌與含鉍劑的PPI四聯(lián)療法聯(lián)合均有顯著增益效果,但其顯著性存在差異.益生菌作為可優(yōu)化胃腸道消化功能的有益菌群,可定植于胃腸道粘膜,形成一層保護膜,能有效防止有害致病菌群侵害人體,抑制菌群毒性物質(zhì)的分泌.另有研究發(fā)現(xiàn),益生菌、PPI四聯(lián)療法聯(lián)合根除率高達94.7%,相比單一PPI四聯(lián)療法86.7%,有顯著提升.在此基礎上本研究進一步對停藥后益生菌對根除的長期作用,結果顯示,停藥后6個月觀察組根除率仍高于對照組(＜0.05),這一結論與張?zhí)N秀研究一致,可見益生菌可長期有效抑制并根除幽,原因在于,當益生菌進入胃部,會活化產(chǎn)生活性抑菌物質(zhì),尤其是嗜酸乳桿菌和雙歧桿菌,可分泌有機酸、短鏈脂肪酸及抗菌肽等物質(zhì),能夠直接抑制或殺滅.研究認為,大量炎性介質(zhì)及炎性細胞因子的釋放是消化道黏膜損害發(fā)生的重要原因.TNF-α在胃腸道黏膜損傷中發(fā)揮作用,可引起中性粒細胞活化,造成小血管內(nèi)凝血,不利于黏膜血氧供應而加劇損傷,形成潰瘍.此外,TNF-α可促進IL-6、IL-8等其他炎性細胞因子釋放,誘導巨噬細胞、中性粒細胞聚集于炎癥部位,產(chǎn)生活性氧代謝產(chǎn)物,加劇黏膜損傷程度.益生菌作為有益菌群,可通過NF-κB信號通路和MAPK信號通路,調(diào)節(jié)抗炎和促炎平衡,并可準確識別上皮細胞表面TLR受體,通過TLR受體通路的激活而對免疫炎癥產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用.本研究顯示,治療后觀察組血清TNF-α、IL-6、IL-8水平均明顯低于對照組(＜0.05),與上述分析相符,表明在四聯(lián)基礎上加用益生菌對減輕消化道黏膜損害患者炎癥反應具有重要作用.此外,感染已被公認為是胃癌形成的Ⅰ級致癌因子,現(xiàn)有研究顯示,根除能從源頭阻斷ca-gA、VacA分泌,抑制胃黏膜內(nèi)Cox-2表達,有效阻斷或預防慢性炎癥及其誘發(fā)癌前病變,如異型增生、腸上皮化生等.本研究顯示,治療后觀察組炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生評分均低于對照組(＜0.05).由此可見,益生菌四聯(lián)抗治療可降低消化道黏膜損害患者胃癌風險,考慮可能與益生菌的免疫炎癥調(diào)節(jié)、增益抗等作用有關.

此外,研究報道,與健康人群相比,消化道黏膜損害患者的壁細胞和細胞數(shù)量明顯增加,并伴隨大量的PGⅠ、PGⅡ分泌入血.胃泌素是G細胞分泌的一種胃腸激素,可促進胃蛋白酶原大量分泌,刺激胃黏膜細胞增殖,準確反映胃黏膜狀態(tài).PGⅠ、PGⅡ、G-17是臨床較為常用的評估胃黏膜的敏感指標,其血清濃度與消化性潰瘍密切相關.本研究顯示,治療后觀察組血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平均低于對照組(＜0.05),可見益生菌四聯(lián)抗治療對減輕長期抗血小板治療所致上消化道黏膜損害程度,降低消化道潰瘍風險,其具體作用機制仍需臨床進一步探究.

4 結論

綜上所述,本研究表明,在冠心病患者長期抗血小板所致上消化道黏膜損害治療中添加益生菌對臨床療效是有益的,可有效提高根除率、減輕炎癥反應、降低癌變風險.但益生菌最佳療程、劑量及在根除治療方案中能否代替抗生素仍需在今后工作中進一步深入探究.

冠心病是臨床常見心血管疾病,需長期進行抗血小板治療.然而,長期抗血小板治療雖能預防心血管事件,但同時也會引發(fā)系列消化道癥狀,且我國幽門螺桿菌(,)感染者高達42%-64%,又進一步加重上消化道黏膜損傷.因此,四聯(lián)抗治療成為治療陽性的上消化道黏膜損害患者的基礎療法.益生菌作為有益菌群,不僅能改善腸道微生態(tài),還可有效拮抗幽門螺桿菌.

本研究嘗試采取益生菌四聯(lián)抗治療冠心病患者長期抗血小板所致上消化道黏膜損害,以期為臨床防治黏膜損害提供試驗依據(jù).

探討益生菌聯(lián)合四聯(lián)抗在冠心病長期抗血小板患者中根除率、減輕炎癥反應、降低癌變風險的應用價值.

選取2019-01/2021-06我院220例長期抗血小板治療伴陽性上消化道黏膜損害的冠心病患者.隨機分組,對照組予以四聯(lián)抗治療,觀察組予以益生菌四聯(lián)抗治療.比較觀察兩組臨床療效、根除率及治療前后消化道黏膜病理評分、胃腸功能指標、炎癥因子變化情況,并記錄終點事件.

觀察組臨床治療總有效率、停藥后6mo根除率高于對照組(＜0.05);觀察組治療后炎癥、萎縮、腸上皮化生、異型增生評分,血清[胃蛋白酶原Ⅱ(pepsinogen Ⅱ,PGⅡ)、胃蛋白酶原Ⅰ(pepsinogen Ⅰ,PGⅠ)及胃泌素-17(gastrin-17,G-17)]水平,血清[腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)和白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)]水平均較對照組低(＜0.05);兩組心血管不良事件、消化道出血及全因死亡率比較,差異無統(tǒng)計學意義.

在冠心病患者長期抗血小板所致上消化道黏膜損害治療中添加益生菌對臨床療效是有益的,可有效提高根除率、減輕炎癥反應、降低癌變風險.

現(xiàn)階段,四聯(lián)療法在臨床應用中取得良好效果,益生菌與含鉍劑的質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)四聯(lián)療法聯(lián)合均有顯著增益效果,減少四聯(lián)療法抗生素的耐藥性及敏感度下降等問題,對減輕消化道黏膜損害患者炎癥反應具有重要作用;同時有效阻斷或預防慢性炎癥及其誘發(fā)癌前病變,同時減輕長期抗血小板治療所致上消化道黏膜損害程度,降低消化道潰瘍風險.值得推廣繼承和研究,對臨床具有指導意義,對臨床防治黏膜損害,降低國內(nèi)冠心病患者長期抗血小板所致上消化道黏膜損害具有借鑒意義.