上海380例家庭聚集性感染Omicron變異株的兒童及其家屬臨床特征分析

卞相麗 國志 張坤 李妙晨 吳志敏 蔣芹 郭苗苗 樊賽男 陳娟娟 惠雷 鄭芳 張金萍

（上海市第六人民醫(yī)院兒科，上海 201306）

嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）于2019 年12 月被發(fā)現(xiàn)以來迅速在全球傳播。2020 年3 月11 日，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）宣布其為新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19） 全球大流行［1］。疫情以來，醫(yī)學(xué)界對(duì)該病毒的認(rèn)識(shí)由最初的“兒童不易感”轉(zhuǎn)變?yōu)椤皟和毡橐赘小保哂谢A(chǔ)疾病者易發(fā)生重癥［2］。聚集性發(fā)病是指2周內(nèi)在小范圍如家庭、辦公室、學(xué)校班級(jí)等場所，出現(xiàn)2 例及以上發(fā)熱和/或呼吸道癥狀的病例［3］。兒童患者主要為家庭聚集性發(fā)病。兒童在感染COVID-19 后臨床特點(diǎn)與成人有一定區(qū)別［4］。2022年3 月6 日，WHO 提出關(guān)切的變異株（variant of concern）有5 個(gè)，分別為阿爾法（Alpha）、貝塔（Beta）、伽馬（Gamma）、德爾塔（Delta）和奧密克戎（Omicron），目前Omicron 變異株感染病例成為主要流行株［5］。COVID-19主要通過呼吸道飛沫，密切接觸和氣溶膠顆粒進(jìn)行傳播［6-7］，特別是當(dāng)攜帶病毒的氣溶膠落在敏感器官上，如眼睛、口咽部、支氣管、肺等，就可能會(huì)引起感染［8］。COVID-19感染潛伏期為1～14 d，多為3～7 d［5］。潛伏期最長為14 d，已被WHO、國家衛(wèi)生和其他公共衛(wèi)生行為者廣泛接受［9］，在特殊情況下，也有研究顯示最長潛伏期為32 d［10］，一般發(fā)病后5 d內(nèi)傳染性最強(qiáng)。2022年3月以來，COVID-19 Omicron變異株在上海暴發(fā)流行，本研究將上海市COVID-19定點(diǎn)醫(yī)院確診Omicron變異株感染的患兒與其家屬進(jìn)行比較，以總結(jié)兒童在家庭聚集性感染下的臨床特點(diǎn)及轉(zhuǎn)歸，為今后兒童家庭感染的防控工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2022年4月8日至5月10日上海第六人民醫(yī)院COVID-19 定點(diǎn)醫(yī)院收治住院的、確診為Omicron變異株感染兒童作為兒童組，選取同時(shí)期住院的確診為COVID-19 Omicron 感染的患兒家屬（成人）作為成人組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》［5］中COVID-19 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即SARS-CoV-2 核酸檢測陽性。（2） SARS-CoV-2 基因測序與已知的COVID-19 Omicron 高度同源［11］。（3）符合家庭聚集性感染發(fā)病［3］。（4）兒童組年齡為0～14 歲，成人組年齡≥20 歲。（5）同意入組并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：不同意入組或中途退出者。

本研究已在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（http://www.chictr.org.cn）注冊(cè)（ChiCTR2200059779），已獲得我院倫理委員會(huì)書面批準(zhǔn)（2022-054）。

1.2 資料收集及分組

回顧性收集兒童組及成人組患者的臨床資料，包括性別、年齡、流行病學(xué)史、是否合并基礎(chǔ)疾病、臨床表現(xiàn)、分型、治療與轉(zhuǎn)歸等。

參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，將COVID-19 臨床分型分為輕型、普通型、重型和危重型［5］。其中輕型是指臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)；普通型是指臨床癥狀輕微，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)。

按發(fā)病年齡，將兒童患者分為0～＜4 歲組（79例），4～＜7 歲組（51 例），7～14 歲組（60 例）；成人患者分為20～＜41 歲組（137 例），41～＜61 歲組（39 例），≥61 歲組（14 例）。按疫苗接種情況，將兒童患者分為0 劑組（132 例），1 劑組（8 例），2劑組（50例）；成人患者分為0劑組（55例），1劑組（16例），2劑組（60例），3劑組（59例）。

1.3 核酸采集及檢測方法

所有患者入院后每日早晨6∶00 采集鼻咽拭子，1次核酸轉(zhuǎn)陰后次日早晨6∶00同時(shí)采集口咽、鼻咽拭子，樣本采集后盡快或于4℃保存12 h內(nèi)檢測，采用實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）技術(shù)和水解探針技術(shù)，對(duì)COVID-19 Omicron 變異株核酸開放閱讀框（open reading frame，ORF） 基 因 和 核 殼 蛋 白（nucleocapsid protein，N）基因的循環(huán)閾值（cycle threshold，Ct）進(jìn)行檢測，通過PCR獲取片段比對(duì)發(fā)現(xiàn)上述確診患者均為COVID-19 Omicron 變異株感染。Ct 值＜35 且曲線呈S 形認(rèn)定結(jié)果為陽性，Ct值≥40為陰性?；颊哌B續(xù)2次COVID-19核酸檢測N基因和ORF基因Ct 值均≥35 或連續(xù)2 次SARS-CoV-2 核酸檢測陰性（采樣時(shí)間至少間隔24 h），可解除隔離管理，達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.4 治療方案

COVID-19 輕型和普通型患者以綜合治療為主［2，5］，主要是控制高熱、抗病毒及其他對(duì)癥支持治療，合理使用中醫(yī)中藥，必要時(shí)使用抗生素，及時(shí)心理干預(yù)等。COVID-19 尚無特效抗病毒藥，干擾素α可降低病毒載量，盡早使用有助于減輕癥狀，縮短病程［12］。小分子抗病毒藥奈瑪特韋/利托那韋片組合包裝（paxlovid），適用于發(fā)病5 d 以內(nèi)的輕型和普通型且伴有發(fā)展重型高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人和青少年［13］。中醫(yī)中藥在COVID-19患者中發(fā)揮越來越重要的功能和作用［14-15］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］ 表示，2 組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)，組間兩兩比較用Bonferroni 校正檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般基本資料

兒童組190例，其中男108例（56.8%），女82例（43.2%），發(fā)病年齡范圍為26 d 至14 歲，中位發(fā)病年齡為4.5（2.0，8.0）歲；成人組190例，其中男54 例（28.4%），女136 例（71.6%），發(fā)病年齡范圍為20～79 歲，中位發(fā)病年齡為36.0（31.0，41.2）歲。兒童組疫苗接種率為30.5%（58/190），成人組疫苗接種率為71.1%（135/190），兒童組疫苗接種率低于成人組（χ2=62.426，P＜0.001）。

2.2 兒童及其家屬的臨床分型

380例患者中，以輕型（360例，94.7%）和普通型（20例，5.3%）為主，無重型及危重型病例。兒童組190 例，其中輕型185 例（97.4%），普通型5 例（2.6%）；有基礎(chǔ)疾病9 例（4.7%），均為輕型。兒童組基礎(chǔ)疾病主要包括高熱驚厥2例，過敏性鼻炎2例，蠶豆病1例，癲癇1例，房間隔缺損1例，胃穿孔手術(shù)史1例，腦性癱瘓合并皮羅綜合征1 例。成 人COVID-19 共190 例，輕 型175 例（92.1%），普通型15例（7.9%）；有基礎(chǔ)疾病29例（15.3%），其中26 例是輕型，3 例是普通型。成人組基礎(chǔ)疾病主要包括高血壓5例，糖尿病4例，高血壓合并糖尿病1 例，高血壓合并慢性腎炎1 例，高血壓合并慢性阻塞性肺疾病及支氣管哮喘1 例，糖尿病合并冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病1例，支氣管哮喘1 例，肝功能不全1 例，肝硬化1 例，乙型肝炎1 例，痛風(fēng)合并脂肪肝1 例，膽結(jié)石1 例，膽囊炎合并肝囊腫及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病1例，潰瘍性結(jié)腸炎1例，腎癌術(shù)后1例，甲狀腺癌術(shù)后1例，甲狀腺癌合并腦動(dòng)脈瘤術(shù)后1例，乳腺纖維瘤術(shù)后1 例，吉蘭-巴雷綜合征1 例，合并妊娠高血壓的產(chǎn)婦1例，合并妊娠期甲狀腺功能減退的產(chǎn)婦1 例，抗心磷脂抗體綜合征合并先兆流產(chǎn)1例。成人組和兒童組各年齡段、不同疫苗接種及有無基礎(chǔ)疾病情況下臨床輕型和普通型比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1～2。

表1 兒童組不同情況下臨床分型比較 ［n（%）］

表2 成人組不同情況下臨床分型比較 ［n（%）］

2.3 兒童組和成人組臨床特點(diǎn)和治療情況比較

兒童組以發(fā)熱（83.7%）、鼻塞流涕咳嗽（60.0%）為主要表現(xiàn)，發(fā)熱、腹痛腹瀉、喘息發(fā)生率高于成人組（P＜0.05）；成人組以鼻塞流涕咳嗽（70.0%）、發(fā)熱（54.7%） 及咽干咽癢咽痛（51.6%）為主要表現(xiàn)，鼻塞流涕咳嗽、咽干咽癢咽痛發(fā)生率高于兒童組（P＜0.05）。

成人組治療連花清瘟顆粒/小兒豉翹清熱顆粒、中藥湯劑、重組人干擾素α2b 噴霧劑、止咳化痰藥、奈瑪特韋/利托那韋片使用率均高于兒童組（P＜0.05），其中6例普通型成人患者使用奈瑪特韋/利托那韋片預(yù)防了重癥的發(fā)生。成人組有基礎(chǔ)疾病、普通型患者比例高于兒童組（P＜0.05）。2 組患者均治愈出院。見表3。

表3 兒童組和成人組臨床特點(diǎn)、治療、分型及基礎(chǔ)疾病情況統(tǒng)計(jì)比較 ［n（%）］

2.4 兒童組和成人組不同情況下SARS-CoV-2 核酸陽性持續(xù)時(shí)間比較

兒童組SARS-CoV-2 核酸陽性持續(xù)時(shí)間短于成人組（P＜0.05）。成人組接種1 劑及以上疫苗者SARS-CoV-2 核酸陽性持續(xù)時(shí)間短于未接種疫苗者（P＜0.05）。兒童組接種1 劑疫苗者SARS-CoV-2 核酸陽性持續(xù)時(shí)間較未接種疫苗者短（P＜0.05）。成人組發(fā)病年齡≥61 歲SARS-CoV-2 核酸陽性持續(xù)時(shí)間長于20～＜41 歲組和41～＜61 歲組（P＜0.05）。兒童組各發(fā)病年齡段SARS-CoV-2 核酸陽性持續(xù)時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兒童組、成人組輕型者SARS-CoV-2 核酸陽性持續(xù)時(shí)間短于普通型（P＜0.05）。兒童組、成人組有基礎(chǔ)疾病者SARS-CoV-2 核酸陽性持續(xù)時(shí)間長于無基礎(chǔ)疾病者（P＜0.05）。見表4～5。

表4 兒童組和成人組SARS-CoV-2核酸陽性持續(xù)時(shí)間比較 ［M（P25，P75），d］

表4（續(xù)）

表5 各組不同發(fā)病年齡SARS-CoV-2核酸陽性持續(xù)時(shí)間比較 ［M（P25，P75），d］

3 討論

本研究收治的感染兒童患者均是家庭聚集性發(fā)病。根據(jù)這種狀況，我們?cè)诙c(diǎn)醫(yī)院及時(shí)成立兒童親子病房，來緩解家庭聚集性感染的焦慮，便于治療。很多研究已經(jīng)證實(shí)Omicron變異株具有更強(qiáng)傳染性、免疫逃逸和重復(fù)感染能力，致病力有所減弱［16-17］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在家庭聚集性感染中，兒童和成人臨床分型以輕型為主，少部分為普通型，無重型及危重型。與俆湘茹等［18］研究報(bào)道的上海方艙醫(yī)院Omicron患者收治臨床結(jié)果類似。上海本次疫情，截至發(fā)稿僅有1例合并肺炎支原體混合感染重癥肺炎報(bào)道［19］。印度一項(xiàng)研究表明大部分Omicron患者（成人和兒童）是無癥狀感染者（56.7%）、臨床輕型（33.0%）、普通型（9.2%），少部分為需住院的重癥感染（0.7%）［20］。有研究提出Omicron在對(duì)抗宿主細(xì)胞對(duì)感染的反應(yīng)中產(chǎn)生的干擾素效果可能較差，這可能解釋了為什么與其他變異株相比，Omicron 引起的疾病較輕［21］。在疫情初始階段，研究發(fā)現(xiàn)患兒年齡越小，發(fā)生重癥、危重癥的可能性越大［22］。但隨著病毒的變異，其致病性在逐漸減弱，可能與本研究中發(fā)現(xiàn)即使年齡小也無重癥發(fā)生有關(guān)。病毒感染的嚴(yán)重程度與機(jī)體的基本狀態(tài)有關(guān)，本研究也發(fā)現(xiàn)合并基礎(chǔ)疾病的患者病程更長。

本研究380 例患者臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、咳嗽咳痰、咽痛等上呼吸道癥狀為主，這與既往研究［23-24］結(jié)果類似。兒童患者臨床癥狀較成人患者輕，合并有基礎(chǔ)病的患兒并無重型及危重型轉(zhuǎn)變，無呼吸困難、嗅覺或者味覺喪失等明顯臨床癥狀，與既往報(bào)道Omicron的常見癥狀主要是上呼吸道癥狀與普通上呼吸道感染無法區(qū)分［25］的觀點(diǎn)相符合。同時(shí)本研究中部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛腹瀉等消化道癥狀，提示當(dāng)有流行病學(xué)接觸史，出現(xiàn)消化道癥狀為主訴時(shí)需警惕感染可能。本次Omicron 變異株感染和早期上呼吸道感染很難鑒別，當(dāng)有流行病學(xué)接觸史并出現(xiàn)這些癥狀時(shí)，要及時(shí)完善SARS-CoV-2核酸檢測。

本研究發(fā)現(xiàn)疫苗接種可縮短SARS-CoV-2 核酸陽性持續(xù)時(shí)間，這與王雪琳等［26］報(bào)道接種過2 劑滅活疫苗的Omincron 變異株感染患兒SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間更短相符合。據(jù)WHO 監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，兒童COVID-19患者占比逐漸增加［27］。國外多項(xiàng)研究提示接種疫苗顯著減少感染和傳播、降低重癥和危重癥發(fā)生率及病死率［28-30］。截至2022年6月16 日，中國、馬來西亞、厄瓜多爾、智利、哥倫比亞、泰國、巴林等國家和地區(qū)已批準(zhǔn)3歲以上人群接種SARS-CoV-2 疫苗［31］。2022 年6 月17 日，美國食品與藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在緊急授權(quán)下向6個(gè)月至5 歲兒童應(yīng)用SARS-CoV-2 疫苗［32］。本定點(diǎn)醫(yī)院收治家庭感染兒童疫苗接種率低，主要是與目前中國尚未開展3 歲以下嬰幼兒疫苗接種有關(guān)。現(xiàn)階段疫苗接種是預(yù)防SARS-CoV-2 感染，控制大流行，降低發(fā)病率和重癥率的有效手段［33］。COVID-19 變異快，因此，應(yīng)逐步開展兒童特別是嬰幼兒COVID-19 疫苗的接種，以最大限度降低嬰幼兒感染及發(fā)展重癥的比例，遏制病毒的傳播。

本次上海COVID-19 染流行期間中，兒童及成人臨床治療以對(duì)癥支持為主，包括中西醫(yī)抗病毒、退熱、止咳化痰，以及調(diào)節(jié)腸胃功能等措施，少數(shù)考慮繼發(fā)性細(xì)菌感染者使用廣譜抗菌藥物［34］。成人患者中有6 例患者使用奈瑪特韋/利托那韋片治療預(yù)防重癥的發(fā)生，奈瑪特韋/利托那韋片是小分子口服抗COVID-19 藥物中明確具有良好有效性和安全性的獲批產(chǎn)品，但Ⅲ期臨床研究對(duì)象只有成年患者，兒童患者的證據(jù)是缺失的。Yan 等［35］總結(jié)了本輪上海疫情期間，5 例存在基礎(chǔ)疾病的COVID-19患兒使用奈瑪特韋/利托那韋片治療的經(jīng)驗(yàn)與臨床療效，有一定的效果，但兒童使用特效抗病毒藥物方面需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究來證實(shí)其有效和安全性。

本研究中，COVID-19 的家庭聚集性感染的收治以親子病房為特色，由于疾病均為輕型或者普通型，對(duì)疾病的綜合管理，親子病房發(fā)揮了重要的作用。本研究也提示不同年齡的COVID-19 患者，疫苗的接種率不同，臨床表現(xiàn)也各有其特點(diǎn)，治療以綜合治療為主，所有患者均治愈回家。但本研究也有一定的局限性，所有的患者收治過程中，缺乏深入的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，比如免疫功能，特異性抗體等檢查結(jié)果，樣本量相對(duì)較少，所得結(jié)論有限，后期仍需臨床資料進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：作者聲明無利益沖突。