早產(chǎn)兒侵襲性真菌感染藥物預(yù)防策略的研究進(jìn)展

黃方俊 熊濤,2 綜述 唐軍,2 審校

（1.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒科，四川成都 610041；2.出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川成都 610041）

侵襲性真菌感染（invasive fungal infection，IFI）是指各種真菌侵犯皮膚、黏膜和皮下組織，累及組織和器官，甚至引起播散性感染的一類疾病統(tǒng)稱。新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）中各種侵襲性操作如中心靜脈置管、氣管插管、長時間使用免疫抑制劑、廣譜抗菌藥物，以及其他相關(guān)因素（如皮膚屏障破壞、低出生體重、住院時間、胎膜早破等）都是導(dǎo)致早產(chǎn)兒IFI 的主要危險(xiǎn)因素［1-6］。早產(chǎn)兒IFI 的臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，診斷困難。近年來，隨著對NICU 中早產(chǎn)兒IFI 的高度重視及衛(wèi)生細(xì)節(jié)措施的不斷改進(jìn)，IFI 發(fā)生率呈下降趨勢，念珠菌屬仍是最常見的菌種［7-8］。美國1項(xiàng)長達(dá)10年的針對兒童醫(yī)院真菌感染流行病學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，NICU 中IFI 的發(fā)生率為14%［5］。1 項(xiàng)針對超低出生體重兒（extremely low birth weight infant，ELBWI）的隊(duì)列研究（n=4 579）發(fā)現(xiàn)，73%確診IFI的患兒死亡或發(fā)生神經(jīng)發(fā)育障礙［9］。IFI 對早產(chǎn)兒的生存及預(yù)后是一個極大的威脅。

氟康唑因其有效性和安全性成為NICU 中預(yù)防IFI的首選用藥［10］。一些學(xué)者主張當(dāng)NICU中IFI發(fā)生率高于5%時，使用氟康唑預(yù)防［11］。另一些學(xué)者基于風(fēng)險(xiǎn)-效益考慮，建議將預(yù)防門檻提高到10%［11］。2016 年美國感染病協(xié)會建議，臨床醫(yī)生應(yīng)就實(shí)際情況實(shí)施IFI個體化預(yù)防，而非盲目遵循指南［12］。目前我國NICU中早產(chǎn)兒預(yù)防性抗真菌藥物的使用亦尚無統(tǒng)一規(guī)范、共識或指南，臨床常選用氟康唑預(yù)防IFI，但其劑量、療程尚不統(tǒng)一，使用對象及效果亦存爭議。本文以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式系統(tǒng)檢索2017 年1 月1 日到2022年4 月1 日早產(chǎn)兒藥物預(yù)防IFI 的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science 及Cochrane Library 等。英文檢索詞包括“premature infants”“very low birth weight”“extremely low birth weight”“antifungal prophylaxis” “prevention” “fungal”“candida”等；中文檢索詞包括：“早產(chǎn)兒”“極低出生體重兒”“超低出生體重兒”“真菌感染”“預(yù)防”等。納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床指南、專家共識、綜述、系統(tǒng)評價/Meta 分析、隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized clinical trial，RCT）和觀察性研究。研究對象為早產(chǎn)兒、極低出生體重兒（very low birth weight infant，VLBWI）、ELBWI。研究主題為藥物預(yù)防早產(chǎn)兒IFI。排除標(biāo)準(zhǔn)：主題、研究人群不符，不能獲取全文，非中/英文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)資料評價結(jié)果為不合格的文獻(xiàn)。去重后獲得4 470 篇文獻(xiàn)，經(jīng)2 名小組成員獨(dú)立篩選、交叉核對，如有分歧則通過討論或與第三方協(xié)商解決，最終納入24 篇文獻(xiàn)，對NICU 中預(yù)防早產(chǎn)兒IFI 的藥物使用問題進(jìn)行以下綜述。

1 氟康唑預(yù)防IFI

1.1 氟康唑預(yù)防IFI的有效性研究

1項(xiàng)針對生后真菌定植的VLBWI的回顧性隊(duì)列研究（n=628）［4］認(rèn)為，氟康唑在預(yù)防IFI方面是獨(dú)立的保護(hù)因素（OR=0.36，95%CI：0.143～0.819，P=0.03）。較多研究表明，對有危險(xiǎn)因素的VLBWI，使用氟康唑預(yù)防可減少念珠菌屬定植，降低IFI 的發(fā)生率和病死率［13-17］。1 項(xiàng)針對VLBWI用氟康唑預(yù)防IFI 的回顧性隊(duì)列研究（n=196）［18］顯示，氟康唑預(yù)防不僅可降低IFI 發(fā)生率（15.9%vs 45.8%，P＜0.001），還可降低復(fù)合不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)［發(fā)生一個或多個并發(fā)癥，如支氣管肺發(fā)育不良、需要干預(yù)的早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、腦室周圍白質(zhì)軟化癥/腦室內(nèi)出血（＞2 級）、壞死性小腸結(jié)腸炎≥2期和真菌所致死亡（調(diào)整后OR=0.44，95%CI：0.21～0.92）］。

但一些研究顯示氟康唑預(yù)防IFI 對早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和常見并發(fā)癥無明顯影響。1 項(xiàng)針對VLBWI 及胎齡＜32 周早產(chǎn)兒（n=1 930）的Meta 分析（14 項(xiàng)RCT）［13］發(fā)現(xiàn)，氟康唑預(yù)防IFI 對早產(chǎn)兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及常見并發(fā)癥［壞死性小腸結(jié)腸炎（RR=0.88，95%CI：0.60～1.30）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（RR=0.92，95%CI：0.65～1.30）、支氣管肺發(fā)育不良（RR=0.88，95%CI：0.60～1.30）、腦室周圍白質(zhì)軟化癥/腦室內(nèi)出血（＞3 級）（RR=0.92，95%CI：0.70～1.23）、動脈導(dǎo)管未閉（RR=0.93，95%CI：0.65～1.31）］均沒有顯著影響，但相關(guān)指標(biāo)樣本量可能不足。1 項(xiàng)針對體重＜750 g 患兒（n=361）的多中心RCT（氟康唑6 mg/kg，靜脈滴注/經(jīng)胃管，每周2次，持續(xù)6周）［19］發(fā)現(xiàn)：氟康唑組和安慰劑組間的復(fù)合指標(biāo)（死亡、可能或確定的念珠菌病感染數(shù)）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16% vs 21%，P=0.24），且在矯正胎齡18 月到22 月齡時，試驗(yàn)組與對照組相比，生后早期使用氟康唑預(yù)防對患兒神經(jīng)系統(tǒng)影響的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（31%vs 27%，P=0.60），故不推薦在體重＜750 g 的患兒中預(yù)防性使用氟康唑。

綜上所述，一方面，氟康唑可能降低對藥物敏感的念珠菌屬的定植率、IFI 發(fā)生率及早產(chǎn)兒病死率［13-18］，但多為回顧性研究，證據(jù)等級不高。另一方面，基于現(xiàn)有研究，氟康唑的預(yù)防使用對早產(chǎn)兒生后早期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育無明顯影響［19］，是否會降低早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥仍存在爭議，但尚未有研究認(rèn)為其會增加早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥發(fā)生率。因此有待更多高質(zhì)量多中心RCT進(jìn)一步論證。

1.2 氟康唑預(yù)防IFI的使用策略研究

根據(jù)NICU 中IFI 發(fā)生率，2012 年歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會提出依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評估劃分預(yù)防策略［20］，如（1） IFI 發(fā)生率＞5%，氟康唑（3～6 mg/kg，靜脈滴注/口服，每周2 次）用于所有出生體重＜1 000 g的患兒；（2）IFI發(fā)生率＜2%時采用個體化預(yù)防，如患兒出生體重＜1 000 g、有中心靜脈置管、使用第三代頭孢菌素和碳青霉烯類藥物等情況時預(yù)防使用氟康唑（3～6 mg/kg，靜脈滴注/口服，每周2 次），但該指南未提及氟康唑使用的起始時間或療程。2016 年美國念珠菌病管理指南建議，在IFI發(fā)生率高（＞10%）的醫(yī)院，對出生體重＜1 000 g的患兒常規(guī)使用氟康唑預(yù)防（3～6 mg/kg，靜脈滴注/口服，每周2次，持續(xù)6周）［11］。

關(guān)于氟康唑的用法用量研究，1項(xiàng)針對VLBWI（n=4 486）的Meta 分析［21］認(rèn)為，方案1（6 mg/kg，第1周每3天1次，第2～4周每天1次）可以預(yù)防真菌 定 植（RR=0.350， 95%CI： 0.223～0.551，P＜0.01），方案2（3 mg/kg，第1～2周每3天1次，第3～4 周隔天1 次，第4～5 周每天1 次），病死率顯著下 降 （RR=0.780， 95%CI： 0.629～0.966，P=0.023），該研究尚未對2 種方案的優(yōu)劣進(jìn)行比較。1項(xiàng)針對VLBWI及胎齡＜32周早產(chǎn)兒（n=1 930）的Meta 分析（14 項(xiàng)RCT）［13］認(rèn)為：預(yù)防使用氟康唑3 mg/kg和6 mg/kg這2種劑量方案在降低IFI發(fā)生率（RR=0.39，95%CI：0.24～0.64）、病 死 率（RR=0.77，95%CI：0.61～0.97）方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但文獻(xiàn)未提及何種劑量方案更優(yōu)。1項(xiàng)針對低出生體重兒（n=1 578）的Meta 分析（11項(xiàng)RCT）［22］認(rèn)為氟康唑3 mg/kg和6 mg/kg兩種方案對降低IFI發(fā)生率和總體病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但基于不良反應(yīng)和經(jīng)濟(jì)效益考慮，3 mg/kg可能是更好的選擇。

在各個研究中，氟康唑的不同用法劑量對IFI均有一定預(yù)防作用［11，13，20-22］，但在什么基線情況下使用及哪一種劑量和使用方式效果更好，目前仍存在爭議。建議根據(jù)各醫(yī)療中心IFI發(fā)生率的基線情況采用個體化預(yù)防策略。

1.3 氟康唑預(yù)防IFI的安全性研究

氟康唑的常見不良反應(yīng)主要是肝毒性，包括氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素和膽汁淤積的輕度和短暫升高，也有罕見和嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道，如中毒性表皮壞死松解癥和史蒂文斯-約翰綜合征（主要表現(xiàn)是重癥多形紅斑）。多數(shù)研究認(rèn)為氟康唑預(yù)防安全、有效，短時間內(nèi)無明顯不良反應(yīng)［13，23，16-17］。1項(xiàng)針對VLBWI 及胎齡＜32 周早產(chǎn)兒（n=1 930）的Meta 分析（14 項(xiàng)RCT）［13］認(rèn)為預(yù)防性使用氟康唑不會增加氨基轉(zhuǎn)移酶、直接膽紅素升高或細(xì)菌性敗血癥的風(fēng)險(xiǎn)（P＞0.05）。1 項(xiàng)針對VLBWI/ELBWI（出生體重500～1 250 g）的隊(duì)列研究（n=526）［23］發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積（P=0.71）、腎功能不全（P=0.81）等藥物常見不良反應(yīng)在氟康唑組與對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前資料顯示，氟康唑預(yù)防IFI 是安全的，但廣泛長期運(yùn)用于早產(chǎn)兒這一特殊群體是否有其他安全隱患或風(fēng)險(xiǎn)，還有待更多的研究證實(shí)。

1.4 氟康唑預(yù)防IFI的耐藥性研究

研究顯示，氟康唑的耐藥性與用藥的持續(xù)時間、用藥頻率及單次用藥劑量有關(guān)［24］。1 項(xiàng)針對VLBWI的回顧性隊(duì)列研究（n=196）［18］發(fā)現(xiàn)，白念珠菌（46.7%）和光滑念珠菌（43.3%）是院內(nèi)真菌感染的主要致病菌，研究中氟康唑組（6 mg/kg，靜脈滴注，＜1 500 g，4 周；＜1 000 g，6 周）的真菌敏感度較安慰劑組低（40% vs 85%，P＜0.05），最小抑菌濃度（minimal inhibitory concentration，MIC）較高，可能系耐氟康唑的光滑念珠菌的出現(xiàn)。1 項(xiàng)針對出生體重＜750 g 患兒（n=361）的RCT 研究（氟康唑6 mg/kg，靜脈滴注/口服，每周2 次，6 周）［14］發(fā)現(xiàn)，MIC 略有增高，該研究的局限性在于不隨機(jī)的研究地點(diǎn)可能影響NICU真菌敏感模式，從而影響MIC 數(shù)值。另一篇針對VLBWI和/或胎齡＜32 周患兒（n=1 930）的Meta 分析（14項(xiàng)RCT）［13］認(rèn)為，氟康唑不會在短期內(nèi)導(dǎo)致真菌耐藥性的發(fā)展，但這一結(jié)果可能是由于研究時間短（僅30個月）且給藥頻率低所致。1項(xiàng)時間跨度16 年的針對VLBWI 的回顧性隊(duì)列研究（n=1 467）［16］未發(fā)現(xiàn)常規(guī)使用氟康唑預(yù)防IFI 會引起NICU中念珠菌屬對氟康唑耐藥性的變遷。

綜上，氟康唑預(yù)防IFI 的耐藥性相關(guān)研究尚存爭議，現(xiàn)有資料多為回顧性研究，存在不同的局限性，證據(jù)等級不高。近來研究亦發(fā)現(xiàn)耐氟康唑念珠菌屬增多［25-26］。1 項(xiàng)回顧性病例對照研究［27］（＜1 500 g，n=104；≥1 500 g，n=40） 發(fā) 現(xiàn)，自2011年起出現(xiàn)了對氟康唑耐藥的馬拉色菌。另1項(xiàng)在NICU ［胎 齡（27.3±2.0） 周， 出 生 體 重（959.2±229.8）g］進(jìn)行的回顧性研究（n=20）［28］發(fā)現(xiàn)馬拉色菌的定植可能與長期使用氟康唑有關(guān)。因此，預(yù)防IFI的最佳藥物應(yīng)根據(jù)該地區(qū)或病房流行的病株［29］，并參考藥敏試驗(yàn)結(jié)果選擇。

2 其他藥物預(yù)防IFI

2.1 制霉菌素

一些研究表明制霉菌素可有效預(yù)防真菌感染［30-34］。1項(xiàng)針對VLBWI（氟康唑組，3 mg/kg，每3 d 1 次，n=93；制霉菌素組，濃度為1∶100 000，8 h 1次，n=94；對照組，n=91）的RCT發(fā)現(xiàn)［31］制霉菌素和氟康唑均可降低真菌定植（10.8% vs 11.7% vs 42.9%，P＜0.001）和IFI 發(fā)生率（3.2% vs 4.3%vs 16.5%，P＜0.001）。制霉菌素因其安全、廉價、耐受性好且有效，可能成為氟康唑替代品［31，35］。

2.2 兩性霉素B

兩性霉素B 在不同人群中的推薦力度不同。《兒童侵襲性肺部真菌感染臨床實(shí)踐專家共識（2022 版）》推薦血液腫瘤患兒用兩性霉素B 及其脂質(zhì)體再次預(yù)防肺部IFI［36］。國外腫瘤科相關(guān)專家小組制定的臨床實(shí)踐指南認(rèn)為，針對兒童腫瘤和造血干細(xì)胞移植受者這一群體，因兩性霉素B的有效性不高于氟康唑，且不良反應(yīng)更多，不推薦其常規(guī)用于預(yù)防IFI（證據(jù)等級低，強(qiáng)推薦）［37］。上述指南推薦人群是兒童和青少年，未明確指出適用于早產(chǎn)兒。1項(xiàng)針對VLBWI的RCT（兩性霉素B 5 mg/kg，每日1 次）研究（試驗(yàn)組n=20，對照組n=20）［38］發(fā)現(xiàn)兩性霉素B具有良好的耐受性，但該研究由于數(shù)據(jù)問題無法評估其療效。期待更多關(guān)于兩性霉素B用于預(yù)防早產(chǎn)兒IFI的高質(zhì)量研究。

2.3 米卡芬凈

耳念珠菌有著極高的致死率（30%～50%），1項(xiàng)針對耳念珠菌感染者［胎齡（32.4±4.9）周，出生體重（1 720±880）g］的回顧性病例對照研究（n=17）［39］發(fā)現(xiàn)其對伏立康唑、米卡芬凈敏感，對兩性霉素中等敏感，對氟康唑耐藥。相較于常規(guī)氟康唑預(yù)防，使用米卡芬凈預(yù)防后，耳念珠菌感染發(fā)生率明顯降低（6.25% vs 0.80%，P=0.03）［39］。因此，在發(fā)生耳念珠菌感染的NICU 中，米卡芬凈可能是更有效的預(yù)防藥物。1 項(xiàng)針對ELBWI（出生體重＜1 000 g 且胎齡＜26 周）的RCT研究（n=39）［40］認(rèn)為米卡芬凈［3 mg/(kg·d)，每日1次，靜脈滴注，持續(xù)3周］在預(yù)防VLBW的IFI方面優(yōu)于氟康唑［5 mg/(kg·d)，每日1 次，靜脈滴注，持續(xù)3周］（P＜0.05）。

從安全性來看，1 項(xiàng)隊(duì)列研究（n=307，其中新生兒n=90）［8］認(rèn)為，臨床上多選擇氟康唑作為預(yù)防用藥，基于多人群研究，接受化療的患兒也可以選擇米卡芬凈。1項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究（n=110，其中新生兒n=31）［41］發(fā)現(xiàn)，米卡芬凈在預(yù)防血液腫瘤患兒IFI及治療兒童新生兒IFI方面有效且耐受性良好。

綜上，目前研究顯示，米卡芬凈可能代替氟康唑預(yù)防IFI，但目前相關(guān)研究不多，且病例數(shù)量較少，還需更多高質(zhì)量、多中心RCT 進(jìn)一步證實(shí)其有效性和安全性。

2.4 益生菌

益生菌種類繁多，目前益生菌預(yù)防IFI 的高質(zhì)量研究較少。1 項(xiàng)針對VLBWI（胎齡≤32 周）的RCT（布拉氏酵母菌組250 mg/d，n=91；制霉菌素組1 萬U 8 h 1 次口服，n=90）［42］發(fā)現(xiàn)2 組在IFI 發(fā)生率（P=0.87）、真菌定植率（P=0.17）方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且布拉氏酵母菌對喂養(yǎng)不耐受有良好的療效（P=0.001）。1項(xiàng)針對VLBWI的RCT研究（n=80）［43］發(fā)現(xiàn)口服干酪乳桿菌亞種（濃度6×109CFU/mL，每日1次，持續(xù)6周）可顯著降低VLBWI 患兒中念珠菌屬腸道定植發(fā)生率（P=0.01）。1項(xiàng)針對VLBWI的RCT研究（n=249）［44］發(fā)現(xiàn)，羅伊氏乳桿菌（1×108CFU/mL，口服，每日1次，持續(xù)6 周）和鼠李糖乳桿菌（6×109CFU/mL，口服，每日1次，持續(xù)6周）可有效預(yù)防念珠菌胃腸道定植（P＜0.01），且前者的胃腸道癥狀比后者少（P＜0.05）。1項(xiàng)針對早產(chǎn)兒（胎齡＜37周且出生體重＜2 500 g）的RCT 研究（n=112）［45］發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充益生菌（含嗜酸乳桿菌、長雙歧桿菌）可顯著降低糞便真菌定植（P=0.03）、念珠菌感染敗血癥（P=0.001）、縮短住院時間（P=0.002）及早期建立腸內(nèi)營養(yǎng)（P=0.016）。1項(xiàng)針對早產(chǎn)兒的Meta分析研究（包括7 項(xiàng)RCT，n=1 371）［46］發(fā)現(xiàn)益生菌補(bǔ)充可減少真菌定植，但對IFI的作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，現(xiàn)有證據(jù)顯示，多種益生菌口服均可以降低早產(chǎn)兒胃腸道真菌定植［40-44］，但其對IFI 的預(yù)防效果尚有爭議，有待更多高質(zhì)量研究。

2.5 牛乳鐵蛋白

牛乳鐵蛋白作為哺乳動物固有的免疫成分之一，其本質(zhì)是一種乳糖蛋白。1項(xiàng)針對VLBWI（n=472） 的RCT［47］發(fā) 現(xiàn)，牛 乳 蛋 白（100 mg/d，ELBWI持續(xù)6周；VLBWI持續(xù)4周或至出院）可以降低IFI 發(fā)生率［（牛乳鐵蛋白0.7% vs 對照組7.7%，P=0.002）；（牛乳鐵蛋白+乳酸桿菌2.0%vs對照組7.7%，P=0.02）］，對真菌定植率無明顯影響［（牛乳鐵蛋白17.6% vs 對照組18.5%，P=0.89）；（牛乳鐵蛋白+乳酸桿菌16.6% vs 對照組18.5%，P=0.77）］。關(guān)于牛乳鐵蛋白用于預(yù)防早產(chǎn)兒IFI，目前證據(jù)較少，有待進(jìn)一步研究。

3 小結(jié)

綜上，本文總結(jié)了近年來預(yù)防早產(chǎn)兒IFI 的相關(guān)研究，氟康唑是使用最多的藥物。但目前國內(nèi)外各醫(yī)療機(jī)構(gòu)對早產(chǎn)兒尤其是VLBWI 這一特殊群體是否常規(guī)使用藥物預(yù)防IFI，使用何種藥物及具體的用藥方案尚未統(tǒng)一，常規(guī)預(yù)防性使用抗真菌藥物是否會導(dǎo)致耐藥性增加等都是需要繼續(xù)關(guān)注的話題。期待未來產(chǎn)生更多高質(zhì)量的臨床研究提供循證依據(jù)以輔助臨床決策。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。