代謝綜合征與前列腺癌進展之間相關性的Meta分析

唐王琴 呂曉晴 王婕妤 吳景梅 宋永霞 宋真 洪靜芳

前列腺癌是全球第4大常見癌癥[1]。有研究表明，前列腺癌的發(fā)生可能和代謝綜合征(metabolic syndrome,MS)具有一定的相關性[2]。MS是一種臨床癥狀群，包括高血壓、高血糖、腹型肥胖以及高脂血癥[3]。目前，關于MS與前列腺癌進展之間相關性的研究指標不一致，研究對象異質性等原因得出的結論存在差異[4-5]。目前，臨床證實前列腺癌術后惡化的影響因素主要有臨床病理分期、Gleason評分、手術切緣狀態(tài)、盆腔淋巴結轉移等[6-7]。本研究探討MS與這四個因素之間的相關性。

資料與方法

一、資料

1.資料來源和檢索策略：計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫Cochrane Library、Web of Science、PubMed，中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫。英文檢索式如下：“prostatic neoplasm*” OR “prostate cancer*” OR “cancer*of the prostate” AND “Metabolic Syndrome”，中文檢索式如下：前列腺癌 OR 前列腺腫瘤和代謝綜合征。檢索時間均限定為從建庫至2021年11月。檢索采取主題詞和同義檢索詞兩者相結合。為了確保查全率，檢索時追溯文獻、綜述和相關系統(tǒng)評價的參考文獻。

表1 納入文獻的基本特征

2.相關定義/標準：當前使用較多的兩個關于MS的診斷標準分別由美國的《國家膽固醇教育計劃成人治療組第3次報告》(NECP-ATPⅢ)提出的和由國際糖尿病聯(lián)合會(IDF)提出，前者認為當機體出現(xiàn)高血壓、高血糖、高脂血癥、腹型肥胖中的3個或3個以上時，即被確診為患有MS[8]，后者將腹部肥胖作為前提，外加其他任意2項指標異常即可確診為MS[9]。

3.文獻納入標準：(1)研究類型：隊列研究或病例對照研究；(2)研究對象包括有或無代謝綜合征的前列腺癌病人；(3)結局指標至少包括前列腺癌根治術后Gleason評分、病理T分期、是否發(fā)生盆腔淋巴結轉移、是否發(fā)生手術切緣陽性中的1項。

4.排除標準：(1)研究對象中缺乏對照組的研究；(2)重復檢出的文獻；(3)無法獲取全文的文獻。

二、方法

1.資料提取：由兩名研究者獨立篩選文獻，嚴格按照納入與排除標準，對于模棱兩可的文獻，由第三位研究者決定，為了確保提取內容的準確性，由兩名研究者交叉核對。內容包括第一作者、發(fā)表年份、研究類型、MS診斷標準、隨訪時間、樣本量、結局指標。

2.文獻質量評價：文獻質量評價依據(jù)紐卡斯爾-渥太華量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)評分，由兩名研究者獨立完成，僅納入NOS評分≥5分的研究。經兩名研究者獨立評價后，再通過討論得出統(tǒng)一意見，若意見不統(tǒng)一則咨詢第三名研究者進行評價直至結論一致。

三、統(tǒng)計學方法：

數(shù)據(jù)分析和Meta分析運用RevMan5.3軟件和Stata 14.0軟件，其中連續(xù)變量采用MD及其95%CI表示； 二分類變量采用OR及其95%CI表示。分別對納入文獻進行異質性分析，對于異質性低的文獻(I2≤50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；對于異質性高的文獻(I2>50%)，采用隨機效應模型進行Meta分析；異質性高時需進一步分析產生異質性的原因，并進行亞組分析或敏感性分析。采用Begger檢驗分析發(fā)表偏倚。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1.文獻檢索結果及質量評價：初步檢索獲得相關文獻2 995篇，經過認真篩選后最終納入10項病例對照研究[4,10-13,15-19]，1項隊列研究[14]，最終納入研究的對象共13 207例，分別是對照組10 989例，觀察組2 218例。表1中包括納入文獻的基本特征，表2中具體展示了10項病例對照研究的方法學質量評價。1項隊列研究的方法學質量評價得分為6分。

表2 納入的病例對照研究方法學質量評價

2.Meta分析結果：(1)Gleason評分：10項[4,10-18]研究報道了Gleason評分，異質性檢驗結果為I2=58%，P=0.01，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，前列腺癌合并代謝綜合征病人術后Gleason評分(≥8分)高于非代謝綜合征病人，差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.83，95%CI：1.44～2.33，P<0.05)。見圖1。各項研究之間有統(tǒng)計學異質性，采用Stata 14.0軟件進行敏感性分析，在剔除5項研究[4,10-11,15-16]后各項研究之間已無統(tǒng)計學異質性(I2=45%)，但代謝綜合征病人術后Gleason評分仍高于非代謝綜合征病人，差異有統(tǒng)計學意義(OR=2.45，95%CI：1.68～3.57，P<0.05)。

圖1 代謝綜合征與非代謝綜合征病人Gleason評分(≥8分)比較的森林圖

(2)病理T分期：9項[4,10-12,14,16-19]研究報道了前列腺癌術后病理T分期，異質性檢驗結果為I2=88%，P<0.000 01，故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示前列腺癌合并代謝綜合征病人術后病理T分期(≥T3)高于非代謝綜合征病人，差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.95，95%CI：1.28～2.96，P<0.05)。

(3)盆腔淋巴結轉移5項[4,11,12,16,18]研究報道了前列腺癌是否發(fā)生盆腔淋巴結轉移，異質性檢驗結果為I2=8%，P=0.36，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示前列腺癌合并代謝綜合征病人盆腔淋巴結轉移發(fā)生率高于非代謝綜合征病人，差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.96，95%CI：1.47～2.61，P<0.000 1)。

(4)手術切緣陽性：7項研究報道了前列腺癌術后是否發(fā)生手術切緣陽性[14-16,18,20,21,23]，異質性檢驗結果為I2=45%，P=0.09，故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，前列腺癌合并代謝綜合征病人手術切緣陽性發(fā)生率高于非代謝綜合征病人，差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.17，95%CI：1.04～1.33，P=0.01)。

3.敏感性分析 ：將納入的研究逐一刪除，評價某單一研究對合并效應量的影響。結果沒有本質變化，即未改變Meta分析得出的代謝綜合征與前列腺癌進展之間有一定相關性的結論，Meta分析結果較為穩(wěn)健。

4.發(fā)表偏倚 ：將本系統(tǒng)評價中納入10項報道Gleason評分的研究繪制Begger漏斗圖，結果提示圖形對稱，無明顯發(fā)表偏倚。見圖2。

圖2 發(fā)表偏倚漏斗圖

討論

前列腺癌和代謝綜合征是老年男性中常見的兩種疾病，并且其發(fā)病率逐年增高[20]。國內外不少學者就前列腺癌發(fā)生、進展與代謝綜合征之間的關系進行研究，多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)MS及其組分能增加前列腺癌的發(fā)病率。MS與前列腺癌進展的關系有爭議。Alessandro等[11]認為，MS與前列腺癌術后病理分期、全身進展無關，Zhang等[4]研究發(fā)現(xiàn)，MS的存在與前列腺癌術后更高的Gleason評分、盆腔淋巴結轉移和病理分期更高有關，即MS能導致更高級別前列腺癌。Jeon等[5]研究發(fā)現(xiàn)，MS與前列腺癌進展存在相反關系，即合并MS可以減少高級別前列腺癌的發(fā)生。這些研究之間的異質性可能來源于環(huán)境因素或不同的MS定義。

本文通過Meta分析，探討了MS與前列腺癌術后Gleason評分、病理T分期、盆腔淋巴結轉移、手術切緣陽性之間的關系，結果表明，與沒有MS的病人比較，有MS的病人術后Gleason評分≥8分的風險增加了2倍多，病理T分期≥T3期和發(fā)生盆腔淋巴結轉移的風險增加近2倍，手術切緣陽性的風險增加1倍多。代謝綜合征與前列腺癌間有相關性，即合并MS的前列腺癌病人其腫瘤惡性程度更高。

探討代謝綜合征與前列腺癌進展之間的相關性對前列腺癌病人的治療和護理具有一定的指導意義。首先，對于那些非代謝綜合征的病人，我們需要對其生活方式進行干預，如增加體力活動，不宜長期久坐，提倡健康飲食，少油少鹽，少攝入高能量食物，減少代謝綜合征發(fā)生的可能[21]。對于代謝綜合征病人，對其宣教時更應強調代謝綜合征的危害，指導其進行體育鍛煉，合理膳食；另一方面，對于那些有高血糖或高血壓的病人我們不僅要對其進行生活方式干預，還要指導其進行適當?shù)乃幬镏委煟云诟纳婆R床分期，降低前列腺癌病人盆腔淋巴結轉移和手術切緣陽性的風險。

本研究有以下不足：(1)只納入已發(fā)表的中英文文獻，可能收錄的文獻不夠全面；(2)納入文獻的質量中等，可能影響分析結果的準確性；(3)納入的研究主要是病例對照研究，難免存在選擇性偏倚，局限了因果推論；(4)納入的研究中沒有詳細描述一些重要的信息如病人的家族史、飲食習慣和是否使用了相關藥物等，沒有排除這些混雜因素，可能降低了結果的準確性；(5)納入的研究中沒有具體分析代謝綜合征各組分與前列腺癌進展之間的相關性。今后需開展前瞻性流行病學研究，并探討控制代謝綜合征相關指標后前列腺癌的進展情況，進一步明確MS與前列腺癌進展之間的因果關系。