當歸芍藥散治療子宮腺肌癥療效的影響因素分析

趙 艷

（東方市婦幼保健院中醫(yī)科，海南東方 572600）

子宮腺肌癥（adenomyosis，AM）以子宮肌層可見異位生長的子宮內膜腺體和間質為主要特征，大部分患者臨床癥狀較為明顯，多表現(xiàn)為月經量異常增多、子宮局限性隆起或均勻性增大、漸進性痛經等癥狀[1]。目前AM發(fā)病機制尚未明確，主要發(fā)病基礎是子宮內膜向子宮肌層內陷生長，其中血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）均可能參與了AM的發(fā)生及發(fā)展[2]。目前西醫(yī)藥物保守治療有一定的不良反應，且停藥后AM復發(fā)率較高，故臨床推廣受限；而中醫(yī)藥在不抑制卵巢排卵基礎上減輕臨床癥狀、降低AM復發(fā)率等方面具有較好的作用[3]。當歸芍藥散可達肝脾同治、氣血并調、補瀉兼施目的，前期雖有初步研究顯示其對多囊卵巢綜合征等婦科疾病具有良好療效[4]，但關于其治療AM的療效仍缺乏高質量的臨床報道，且其療效與VEGF、MMP-2、MMP-9的關系也未見報道。為此，本研究旨在探究當歸芍藥散治療AM的臨床療效及其影響因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年12月東方市婦幼保健院收治的80例AM患者為研究對象進行回顧性分析?；颊吣挲g28～60歲， 平 均 年 齡（42.79±4.38） 歲； 病 程 3～15個月， 平 均 病 程（10.71±2.28） 個 月； 月 經 周期 24～33 d， 平 均 月 經 周 期（29.40±1.31）d；經 期 3～8 d， 平 均 經 期（5.85±0.67）d； 體 質量 指 數(shù)（BMI）19.50～26.00 kg/m2， 平 均 BMI（23.13±0.98）kg/m2。根據治療效果分為有效組（65例）和無效組（15例）。本研究經東方市婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會批準。納入標準：①符合《中醫(yī)婦科學（第2版）》[5]中AM的中醫(yī)診斷標準，屬肝郁脾虛證（主癥：經期小腹疼痛嚴重，腰酸倦怠，腿軟；次癥：急躁易怒或情緒抑郁，口干，飲水不解，便秘；舌脈：舌質淡紅，苔白膩，脈弦滑）；②年齡28～60歲，且卵巢功能正常；③病歷資料完整。排除標準：①重要臟器功能障礙；②合并子宮其他疾病或惡性腫瘤；③入組前半年內接受過激素等治療；④對本研究所用藥物過敏者；⑤妊娠或哺乳期者。

1.2 研究方法 AM患者均予當歸芍藥散治療，組方：當歸、川芎、淫羊藿、醋鱉甲各15 g，浙貝母18 g，白芍、茯苓、黃芪各30 g，澤瀉、麩炒白術各20 g，石菖蒲12 g。1劑/d，中藥加水800 mL，泡3 h以上；第一煎大火開后小火30 min熬出約200 mL，倒出藥液；第二煎加熱水500 mL，大火煮開后小火20 min，熬至200 mL；兩次藥液混勻，平均分成2份，200 mL/份；2次/d，早晚飯后溫服，治療14 d。療效評價標準及分組：療效根據《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]確定，證候包括經期、經色、經量、經質、陰部空墜感、舌質、大便質、腰骶酸痛及頭暈失眠，每項按Likert 0～3分計分，得分越高，癥狀越嚴重。痊愈：體征及癥狀消失，證候積分減少不低于95%；顯效：體征及癥狀改善，證候積分減少不低于70%但不足95%；有效：體征及癥狀好轉，證候積分減少不低于30%但不足70%；無效：體征及癥狀無改善或加重，證候積分減少不足30%。將痊愈、顯效和有效的AM患者納為有效組，治療無效的AM患者納為無效組。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者一般資料。包括年齡、病程、月經周期、經期、體質量指數(shù)（BMI）、子宮內膜厚度、子宮體積、疼痛視覺模擬評分法（VAS評分）（VAS評分越高，疼痛越劇烈[7]）。②比較兩組患者入院實驗室指標。實驗室指標包括總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和血清VEGF、MMP-2、MMP-9、糖類抗原125（CA125）水平。采集患者入院時空腹肘靜脈血5 mL，置于抗凝管中，采用離心機[上海天美生化儀器設備工程有限公司，滬食藥監(jiān)械（準）字2013第1411452號，型號：CT14DⅡ型]以3 000 r/min轉速度離心10 min，取上清液置于-80 ℃的冰箱中冷藏待檢。采用全自動生化分析儀[美國貝克曼庫爾特公司，國食藥監(jiān)械（進）字2005第2401751號，型號：DXC800型]，采用酶定量法（試劑盒由浙江維益生物科技有限公司提供）檢測血脂指標，以酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒由北京博奧森生物技術有限公司提供）檢測VEGF、MMP-2、MMP-9，以化學發(fā)光免疫分析法（試劑盒由北京華科泰生物技術有限公司提供）檢測CA125。③分析影響AM患者當歸芍藥散治療后短期療效的因素。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據處理。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析影響當歸芍藥散治療AM患者短期療效的獨立危險因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療結果 所有AM患者均行當歸芍藥散治療，持續(xù)治療14 d后痊愈20例（25.00%），顯效26例（32.50%），有效19例（23.75%），均納為有效組；無效15例（18.75%），納為無效組。

2.2 兩組患者臨床資料比較 有效組患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9、CA125水平低于無效組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余一般資料與無效組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較（）

表1 兩組患者臨床資料比較（）

注：BMI：體質量指數(shù)；VAS：疼痛視覺模擬評分法；VEGF：血管內皮生長因子；MMP-2：基質金屬蛋白酶-2；MMP-9：基質金屬蛋白酶-9；CA125：糖類抗原125。

組別 例數(shù) 年齡(歲) 病程(月) 月經周期(d) 經期(d) BMI(kg/m2)有效組 65 42.82±4.40 10.65±2.36 29.58±1.32 5.90±0.72 23.17±0.98無效組 15 42.57±4.16 10.97±2.61 29.20±1.30 5.79±0.72 23.08±0.85 t值 0.200 0.464 1.008 0.533 0.328 P值 0.842 0.644 0.317 0.595 0.744組別 例數(shù) 子宮內膜厚度(mm) 子宮體積(mm) VAS評分(分) 總膽固醇(mmol/L) 高密度脂蛋白膽固醇(mmol/L)有效組 65 12.34±1.62 135.84±26.85 5.34±1.12 4.99±0.84 1.30±0.14無效組 15 12.30±1.44 134.70±27.63 5.28±0.97 4.96±0.97 1.28±0.19 t值 0.088 0.147 0.191 0.121 0.465 P值 0.930 0.883 0.849 0.904 0.643組別 例數(shù) 低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) VEGF(ng/L) MMP-2(pg/mL) MMP-9(pg/mL) CA125(U/mL)有效組 65 2.90±0.30 214.74±16.63 75.20±4.97 79.20±5.42 42.17±4.21無效組 15 2.87±0.32 225.20±22.92 78.93±6.85 82.98±5.30 45.15±5.46 t值 0.345 2.037 2.431 2.444 2.332 P值 0.731 0.045 0.017 0.017 0.022

2.3 影響當歸芍藥散治療AM患者短期療效的多因素Logistic回歸分析 以AM患者治療后短期療效為因變量（無效=1，有效=0），以VEGF、MMP-2、MMP-9、CA125為自變量，賦值情況見表2。多因素Logistic分析結果顯示，VEGF≥223.115 ng/L、MMP-2≥78.000 pg/mL、MMP-9≥80.030 pg/mL、CA125≥44.285 U/mL是影響AM患者當歸芍藥散治療后短期療效的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 影響當歸芍藥散治療AM患者短期療效的多因素Logistic回歸分析

3 討論

AM是一種常見良性婦科疾病，與子宮手術、反復胎產史、人工流產等關系密切，西醫(yī)常按患者癥狀、年齡、生育要求選擇治療方案，其中藥物治療對卵巢功能具有抑制作用，可誘發(fā)內膜萎縮，還可引發(fā)血栓等并發(fā)癥，且停藥后易復發(fā)；而手術治療雖可有效切除病灶，但術后仍存在復發(fā)可能，須加用藥物治療[8]。

中醫(yī)將AM歸屬“癥瘕”“月經不調”“痛經”等范疇，病位涉及脾、肝，以瘀血阻滯為基本病機，兼氣滯水停，氣滯、痰水、瘀血于胞宮膠結，以致胞脈阻滯而發(fā)病，治療當以活血化瘀為主，調和肝脾，行氣活血利水[9]。當歸芍藥散由當歸、川芎、淫羊藿、醋鱉甲、浙貝母、白芍、茯苓、黃芪、澤瀉、麩炒白術、石菖蒲組成，其中白芍入肝、脾經，重用以柔肝養(yǎng)陰，佐血中之要藥當歸補血活血、調經止痛，川芎祛風燥濕、活血止痛，三者同用補肝體、益肝用、柔肝止痛；麩炒白術燥濕利水、健脾益氣，茯苓淡能利竅、甘以助陽，澤瀉利水、滲濕、泄熱，三者同用健脾氣、理氣滯、祛濕邪；浙貝母、石菖蒲泄熱散結、祛濕化痰，黃芪益衛(wèi)固表、補益中氣，醋鱉甲滋陰潛陽、軟堅散結，淫羊藿祛風除濕、強健筋骨，各藥同用祛痰濕、補氣虛、溫補腎陽。方中諸藥，配伍精當，調和肝脾、緩急止痛以治其標，調暢氣血、扶正祛邪以治其本。本研究結果顯示，80例AM患者均接受為期14 d的當歸芍藥散治療，總有效率為81.25%，證實當歸芍藥散治療AM療效顯著。當歸芍藥散屬調和氣血、肝脾之劑，可調經止痛，實現(xiàn)肝脾同治、氣血并調、補瀉兼施之功效，臨床療效顯著。

本研究結果顯示，VEGF、CA125是影響AM患者當歸芍藥散治療后短期療效的獨立危險因素，提示可將其納為當歸芍藥散治療后短期療效評估的生物學指標。推測原因，VEGF參與月經周期時子宮內膜血管構建全程，旁分泌和自分泌刺激下其含量增加，誘導毛細血管大量增生，為腺上皮細胞異位生成提供豐富物質供給，致使異位內膜增生、浸潤，并侵入盆腔與腹膜內組織，產生腹腔異位灶；而血清VEGF水平越高，當歸芍藥散治療后短期療效越差。CA125參與AM的發(fā)病過程，通常在AM患者血清中呈高表達，反映AM嚴重程度[10]。通常血清CA125水平越高，預示其當歸芍藥散治療后短期療效越差。

本研究顯示，MMP-2、MMP-9是影響AM患者當歸芍藥散治療后短期療效的獨立危險因素。研究表明，MMP-2、MMP-9參與AM的發(fā)生發(fā)展，同時在AM復發(fā)評估中意義重大[11]。MMP-2是主要由巨噬細胞、成纖維細胞等分泌的一類非糖化明膠酶，通常異位內膜中其異常表達，可降解異位內膜周圍基底膜和其他細胞外基質成分，破壞子宮肌層間質細胞連接，侵入子宮肌層與病灶周圍組織，導致子宮肌層中異位內膜種植、生長[12]。而MMP-9異常表達可促使細胞外基質中Ⅳ～Ⅴ型膠原等主要成分被降解，影響血管內皮細胞生長，誘導新生血管形成，并可與整合素相互作用強化細胞間黏附效應，介導AM發(fā)病過程[13]。通常血清MMP-2、MMP-9水平越高，預示可能出現(xiàn)異位內膜侵襲轉移，當歸芍藥散治療AM短期療效越差。

綜上所述，當歸芍藥散治療AM療效顯著，但VEGF、MMP-2、MMP-9、CA125水平是影響其短期療效的獨立危險因素，可作為評估其短期療效的血清指標。