丹參多酚酸鹽聯(lián)合對癥處理對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者全身炎癥及應激反應的影響

魏春鋒，張 艷，付 偉

（1.西安市長安區(qū)醫(yī)院藥劑科；2.西安市長安區(qū)醫(yī)院急診與重癥醫(yī)學科，陜西西安 710100）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以氣道功能不完全可逆性改變?yōu)樘卣鞯暮粑到y(tǒng)慢性炎癥性疾病，若反復發(fā)生急性感染將加速病情進展[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者伴有嚴重氣道炎癥及明顯氣流受限等癥狀，甚至可誘發(fā)呼吸衰竭及死亡。對于AECOPD臨床多行對癥治療[3]，但部分患者經(jīng)對癥治療后病情未得到顯著改善。丹參多酚酸鹽是具有活血、化瘀、通脈功效的中成藥，目前已經(jīng)成功用于血氨過多所致肝性腦病、冠心病等治療[4-5]，但應用于AECOPD的研究較少。本研究將丹參多酚酸鹽加入AECOPD患者的整體治療，以探討其治療價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月至2020年12月西安市長安區(qū)醫(yī)院收治的56例AECOPD患者為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為丹參多酚酸鹽組和對照組，各28例。丹參多酚酸鹽組患者中男性14例，女性14例；年齡52～79歲，平均年齡（61.92±8.33）歲；動脈血氧分壓（PaO2）66.50～84.00 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平 均 PaO2（77.84±9.93）mmHg； 動 脈 血 二 氧化 碳 分 壓（PaCO2）36.00～48.50 mmHg， 平 均PaCO2（43.94±7.62）mmHg。對 照組患者 中男性15例，女性13例；年齡52～80歲，平均年齡（61.89±8.30） 歲；PaO267.00～85.50 mmHg，平 均 PaO2（77.88±9.96）mmHg；PaCO236.50～48.00 mmHg， 平 均 PaCO2（43.97±7.64）mmHg。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)西安市長安區(qū)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者或家屬均知情并簽署知情同意書。納入標準：①符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識（2014年修訂版）》[6]中AECOPD的診斷標準；②近6個月內(nèi)無AECOPD史。排除標準：①合并其他呼吸系統(tǒng)疾??；②近6個月內(nèi)有丹參多酚酸鹽治療史；③其他疾病所致全身炎癥反應；④心、肝、腎功能不全。

1.2 治療方法 對照組患者行解痙平喘、祛痰、抗感染等常規(guī)治療。丹參多酚酸鹽組患者在對照組基礎上加用丹參多酚酸鹽治療。將200 mg注射用丹參多酚酸鹽[上海綠谷制藥有限公司，國藥準字Z20050248，規(guī)格（瓶）：100 mL∶80 mg]溶于250 mL濃度為5%的葡萄糖液中行靜脈滴注治療，1次/d。兩組患者均治療2周。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者臨床癥狀/體征消失時間。包括呼吸困難、肺部啰音消失時間。②比較兩組患者促炎及抗炎因子水平。于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，采用離心機（上海盧湘儀離心機儀器有限公司，型號：TD5Z）以3 000 r/min轉速離心5 min，靜置后取上清液待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清促炎因子白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-8（IL-8）、白細胞介素-17（IL-17）、白細胞介素-18（IL-18）、白細胞介素-23（IL-23）及抗炎因子白細胞介素-4（IL-4）、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-13（IL-13）水平。試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有效公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。③比較兩組患者氧化及抗氧化指標。采用放射免疫法檢測血清氧化指標丙二醛（MDA）、脂質(zhì)過氧化氫（LHP）、晚期蛋白氧化產(chǎn)物（AOPP）及抗氧化指標超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化力（T-AOC）的水平。試劑盒購自上海恒遠生物科技有限公司。④比較兩組患者不良反應發(fā)生率。不良反應包括皮疹、心慌、腹痛等。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床癥狀/體征消失時間比較 丹參多酚酸鹽組患者呼吸困難及肺部啰音消失時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床癥狀/體征消失時間比較（d，）

表1 兩組患者臨床癥狀/體征消失時間比較（d，）

組別 例數(shù) 呼吸困難消失時間 肺部啰音消失時間丹參多酚酸鹽組 28 2.37±0.45 4.12±0.72對照組 28 3.31±0.61 5.59±0.93 t值 6.562 6.614 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者促炎及抗炎因子水平比較 治療前，兩組患者血清促炎及抗炎因子水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清促炎及抗炎因子水平均低于治療前，且丹參多酚酸鹽組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者促炎及抗炎因子水平比較（pg/mL，）

表2 兩組患者促炎及抗炎因子水平比較（pg/mL，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IL-2：白細胞介素-2；IL-8：白細胞介素-8；IL-17：白細胞介素-17；IL-18：白細胞介素-18；IL-23：白細胞介素-23；IL-4：白細胞介素-4；IL-10：白細胞介素-10；IL-13：白細胞介素-13。

組別 例數(shù) IL-2 IL-8 IL-17治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后丹參多酚酸鹽組 28 30.56±4.39 7.73±0.96* 59.41±6.49 15.09±2.12* 23.18±2.54 5.34±0.58*對照組 28 30.48±4.12 11.40±1.65* 59.71±7.43 28.64±3.58* 23.26±2.81 12.09±1.25*t值 0.070 10.173 0.161 17.233 0.112 25.920 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) IL-18 IL-23 IL-4治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后丹參多酚酸鹽組 28 19.74±2.09 5.23±0.75* 23.58±2.70 4.23±0.56* 71.08±9.43 20.46±2.54*對照組 28 19.38±2.54 11.16±1.37* 23.47±3.11 10.85±1.63* 71.29±9.65 43.77±5.01*t值 0.579 20.091 0.141 20.325 0.082 21.959 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 IL-13治療前 治療后 治療前 治療后組別 例數(shù) IL-10丹參多酚酸鹽組 28 40.23±4.09 10.81±1.54* 29.64±3.52 7.42±0.91*對照組 28 40.61±4.88 19.46±2.54* 29.27±3.48 16.58±2.39*t值 0.233 15.409 0.396 18.953 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者氧化及抗氧化指標比較 治療前，兩組患者血清氧化及抗氧化指標水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者MDA、LHP、AOPP水平低于治療前，SOD、T-AOC水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），丹參多酚酸鹽組患者MDA、LHP、AOPP水平低于對照組，SOD、T-AOC水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者氧化及抗氧化指標比較（）

表3 兩組患者氧化及抗氧化指標比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。MDA：丙二醛；LHP：脂質(zhì)過氧化氫；AOPP：晚期蛋白氧化產(chǎn)物；SOD：超氧化物歧化酶；T-AOC：總抗氧化力。

組別 例數(shù) MDA(μmol/L) LHP(ng/mL) AOPP(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后丹參多酚酸鹽組 28 39.38±3.92 11.85±1.74* 15.29±1.76 5.11±0.57* 24.75±2.87 7.18±0.94*對照組 28 39.27±4.51 20.61±2.85* 15.46±1.82 8.09±0.94* 24.88±3.01 13.27±1.54*t值 0.097 13.882 0.355 14.344 0.165 17.861 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) SOD(μg/mL) T-AOC(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后丹參多酚酸鹽組 28 57.21±6.85 89.66±9.23* 20.09±3.48 34.53±5.61*對照組 28 57.38±7.19 71.04±8.23* 20.17±2.64 26.88±3.63*t值 0.091 7.967 0.097 6.058 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生率比較 兩組患者治療期間均無皮疹、心慌、腹痛等不良反應。

3 討論

中醫(yī)將COPD納入“肺漲”“喘癥”“咳嗽”范疇，其認為肺為百脈之源，主氣機，氣為血帥，若外邪入侵，肺氣難舒，則致氣機難行，痰聚濁停，傳導至血，則易使血脈不暢，內(nèi)生淤血，痰淤阻于肺絡，互相糾結，以致纏綿不愈，日趨加重。痰濁、淤血是主要病理基礎，而血行受阻、閉郁肺絡可導致氣道重塑。AECOPD患者因氣道阻塞出現(xiàn)氣流受限，胸悶紫紺，該病理過程中痰濁、淤血仍發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽可改善呼吸困難及咳喘，故可應用于呼吸系統(tǒng)疾病[7]。

本研究治療結果顯示，丹參多酚酸鹽組患者呼吸困難及肺部啰音消失時間均短于對照組，說明丹參多酚酸鹽聯(lián)合對癥處理可有效改善AECOPD患者臨床癥狀。本研究中丹參多酚酸鹽組患者治療2周后血清促炎因子及抗炎因子均低于對照組，說明丹參多酚酸鹽聯(lián)合對癥處理可更為有效地抑制AECOPD患者的全身炎癥反應。COPD患者存在基礎性全身炎癥反應，當急性感染時氣道局部單核巨噬細胞聚集并大量分泌炎癥因子，導致局部炎癥加重[8]。炎癥因子經(jīng)氣道血管入血并形成全身炎癥反應，并逐步形成炎癥級聯(lián)反應，加劇病情[9]。IL-2由CD4+T淋巴細胞分泌，可增強T淋巴細胞的自然殺傷作用并增強自然殺傷（NK）細胞毒作用，對機體發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[10]；IL-8屬于細胞趨化因子家族成員，可使中性粒細胞聚集并使之激活，進一步釋放炎癥遞質(zhì)并損傷支氣管壁[11]；IL-17由輔助性T細胞（Th）17細胞分泌，具有強大的促炎作用，已經(jīng)在諸多研究證實其在感染性疾病中表達量迅速增加[12]；IL-18參與COPD患者全身非特異性炎癥過程，參與氣道狹窄形成[13]。IL-4由CD8+Th2細胞分泌，可促進內(nèi)皮細胞黏附分子表達并增強單核巨噬細胞與內(nèi)皮細胞結合，導致炎癥細胞在局部病灶內(nèi)浸潤；IL-10、IL-13由活化的CD4+Th2細胞產(chǎn)生，可促進膠原物質(zhì)在氣道黏膜沉積并參與氣道重塑[14]。丹參多酚酸鹽含有紫草酸二鉀、丹參素鉀、丹酚酸B鎂以及丹參乙酸二鉀等多種有效成分，其中丹酚酸B鎂具有較強的藥理活性，能夠誘導生成IL-10，抑制生成TNF-α等炎癥因子，緩解機體炎癥反應。丹參多酚酸鹽可促進血管擴張，干預血小板聚集，改善血液循環(huán)，抑制炎性滲出，促進機體修復，改善臨床癥狀[15]。

本研究結果顯示，丹參多酚酸鹽組患者治療2周后血清MDA、LHP、AOPP水平低于對照組，SOD、T-AOC水平高于對照組，證實丹參多酚酸鹽聯(lián)合對癥處理可更為有效的抑制AECOPD患者的全身氧化應激反應。氧化應激是誘發(fā)COPD并導致其進展的重要因素。AECOPD可導致活性氧大量生成，從而消耗大量SOD、T-AOC，降低肺部組織對抗過氧化反應的能力?；钚匝蹩山?jīng)加快脂質(zhì)過氧化反應推動COPD的持續(xù)進展。氧化應激可導致中性粒細胞激活、聚集，并誘導炎癥級聯(lián)反應，加快局部炎癥反應進程，加重肺組織炎癥損傷程度。氧化應激可影響巨噬細胞，降低其吞噬能力，影響機體免疫。炎癥反應是導致AECOPD患者全身氧化應激反應的重要因素。全身炎癥反應及其產(chǎn)生炎癥因子可導致體內(nèi)氧自由基增加，進而誘導脂質(zhì)過氧化反應及氧化代謝產(chǎn)物蓄積，消耗抗氧化物質(zhì)并引發(fā)氧化/抗氧化失衡，導致疾病進展，AECOPD患者全身氧化應激反應與炎癥反應程度呈正相關[16]。MDA、LHP、AOPP是典型的氧化代謝產(chǎn)物，而SOD、T-AOC則具有抗氧化作用，兩者含量平衡與否直接決定機體氧化應激反應程度。丹酚酸B鎂為具有較強的抗氧化能力，可經(jīng)促進組織細胞釋放 SOD，從而有效清除機體自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應，保護肺組織，緩解或解除自由基導致的肺組織損傷，從而保護肺組織，改善肺功能，抑制COPD進展，促進患者康復。

綜上，丹參多酚酸鹽聯(lián)合對癥處理治療AECOPD患者，較單純對癥處理在抑制機體全身炎癥及氧化應激反應，改善臨床癥狀及體征等方面的作用更為顯著。