丹參多酚酸鹽聯(lián)合對(duì)癥處理對(duì)慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者全身炎癥及應(yīng)激反應(yīng)的影響

魏春鋒，張 艷，付 偉

（1.西安市長(zhǎng)安區(qū)醫(yī)院藥劑科；2.西安市長(zhǎng)安區(qū)醫(yī)院急診與重癥醫(yī)學(xué)科，陜西西安 710100）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以氣道功能不完全可逆性改變?yōu)樘卣鞯暮粑到y(tǒng)慢性炎癥性疾病，若反復(fù)發(fā)生急性感染將加速病情進(jìn)展[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）患者伴有嚴(yán)重氣道炎癥及明顯氣流受限等癥狀，甚至可誘發(fā)呼吸衰竭及死亡。對(duì)于AECOPD臨床多行對(duì)癥治療[3]，但部分患者經(jīng)對(duì)癥治療后病情未得到顯著改善。丹參多酚酸鹽是具有活血、化瘀、通脈功效的中成藥，目前已經(jīng)成功用于血氨過多所致肝性腦病、冠心病等治療[4-5]，但應(yīng)用于AECOPD的研究較少。本研究將丹參多酚酸鹽加入AECOPD患者的整體治療，以探討其治療價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月至2020年12月西安市長(zhǎng)安區(qū)醫(yī)院收治的56例AECOPD患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為丹參多酚酸鹽組和對(duì)照組，各28例。丹參多酚酸鹽組患者中男性14例，女性14例；年齡52～79歲，平均年齡（61.92±8.33）歲；動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）66.50～84.00 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平 均 PaO2（77.84±9.93）mmHg； 動(dòng) 脈 血 二 氧化 碳 分 壓（PaCO2）36.00～48.50 mmHg， 平 均PaCO2（43.94±7.62）mmHg。對(duì) 照組患者 中男性15例，女性13例；年齡52～80歲，平均年齡（61.89±8.30） 歲；PaO267.00～85.50 mmHg，平 均 PaO2（77.88±9.96）mmHg；PaCO236.50～48.00 mmHg， 平 均 PaCO2（43.97±7.64）mmHg。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)西安市長(zhǎng)安區(qū)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均知情并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（2014年修訂版）》[6]中AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②近6個(gè)月內(nèi)無AECOPD史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他呼吸系統(tǒng)疾??；②近6個(gè)月內(nèi)有丹參多酚酸鹽治療史；③其他疾病所致全身炎癥反應(yīng)；④心、肝、腎功能不全。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者行解痙平喘、祛痰、抗感染等常規(guī)治療。丹參多酚酸鹽組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用丹參多酚酸鹽治療。將200 mg注射用丹參多酚酸鹽[上海綠谷制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050248，規(guī)格（瓶）：100 mL∶80 mg]溶于250 mL濃度為5%的葡萄糖液中行靜脈滴注治療，1次/d。兩組患者均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者臨床癥狀/體征消失時(shí)間。包括呼吸困難、肺部啰音消失時(shí)間。②比較兩組患者促炎及抗炎因子水平。于治療前后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，采用離心機(jī)（上海盧湘儀離心機(jī)儀器有限公司，型號(hào)：TD5Z）以3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心5 min，靜置后取上清液待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清促炎因子白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）、白細(xì)胞介素-17（IL-17）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）、白細(xì)胞介素-23（IL-23）及抗炎因子白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）、白細(xì)胞介素-13（IL-13）水平。試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有效公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。③比較兩組患者氧化及抗氧化指標(biāo)。采用放射免疫法檢測(cè)血清氧化指標(biāo)丙二醛（MDA）、脂質(zhì)過氧化氫（LHP）、晚期蛋白氧化產(chǎn)物（AOPP）及抗氧化指標(biāo)超氧化物歧化酶（SOD）、總抗氧化力（T-AOC）的水平。試劑盒購(gòu)自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)包括皮疹、心慌、腹痛等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床癥狀/體征消失時(shí)間比較 丹參多酚酸鹽組患者呼吸困難及肺部啰音消失時(shí)間均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床癥狀/體征消失時(shí)間比較（d，）

表1 兩組患者臨床癥狀/體征消失時(shí)間比較（d，）

組別 例數(shù) 呼吸困難消失時(shí)間 肺部啰音消失時(shí)間丹參多酚酸鹽組 28 2.37±0.45 4.12±0.72對(duì)照組 28 3.31±0.61 5.59±0.93 t值 6.562 6.614 P值 ＜0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者促炎及抗炎因子水平比較 治療前，兩組患者血清促炎及抗炎因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清促炎及抗炎因子水平均低于治療前，且丹參多酚酸鹽組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者促炎及抗炎因子水平比較（pg/mL，）

表2 兩組患者促炎及抗炎因子水平比較（pg/mL，）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。IL-2：白細(xì)胞介素-2；IL-8：白細(xì)胞介素-8；IL-17：白細(xì)胞介素-17；IL-18：白細(xì)胞介素-18；IL-23：白細(xì)胞介素-23；IL-4：白細(xì)胞介素-4；IL-10：白細(xì)胞介素-10；IL-13：白細(xì)胞介素-13。

組別 例數(shù) IL-2 IL-8 IL-17治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后丹參多酚酸鹽組 28 30.56±4.39 7.73±0.96* 59.41±6.49 15.09±2.12* 23.18±2.54 5.34±0.58*對(duì)照組 28 30.48±4.12 11.40±1.65* 59.71±7.43 28.64±3.58* 23.26±2.81 12.09±1.25*t值 0.070 10.173 0.161 17.233 0.112 25.920 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) IL-18 IL-23 IL-4治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后丹參多酚酸鹽組 28 19.74±2.09 5.23±0.75* 23.58±2.70 4.23±0.56* 71.08±9.43 20.46±2.54*對(duì)照組 28 19.38±2.54 11.16±1.37* 23.47±3.11 10.85±1.63* 71.29±9.65 43.77±5.01*t值 0.579 20.091 0.141 20.325 0.082 21.959 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 IL-13治療前 治療后 治療前 治療后組別 例數(shù) IL-10丹參多酚酸鹽組 28 40.23±4.09 10.81±1.54* 29.64±3.52 7.42±0.91*對(duì)照組 28 40.61±4.88 19.46±2.54* 29.27±3.48 16.58±2.39*t值 0.233 15.409 0.396 18.953 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者氧化及抗氧化指標(biāo)比較 治療前，兩組患者血清氧化及抗氧化指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者M(jìn)DA、LHP、AOPP水平低于治療前，SOD、T-AOC水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），丹參多酚酸鹽組患者M(jìn)DA、LHP、AOPP水平低于對(duì)照組，SOD、T-AOC水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者氧化及抗氧化指標(biāo)比較（）

表3 兩組患者氧化及抗氧化指標(biāo)比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。MDA：丙二醛；LHP：脂質(zhì)過氧化氫；AOPP：晚期蛋白氧化產(chǎn)物；SOD：超氧化物歧化酶；T-AOC：總抗氧化力。

組別 例數(shù) MDA(μmol/L) LHP(ng/mL) AOPP(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后丹參多酚酸鹽組 28 39.38±3.92 11.85±1.74* 15.29±1.76 5.11±0.57* 24.75±2.87 7.18±0.94*對(duì)照組 28 39.27±4.51 20.61±2.85* 15.46±1.82 8.09±0.94* 24.88±3.01 13.27±1.54*t值 0.097 13.882 0.355 14.344 0.165 17.861 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) SOD(μg/mL) T-AOC(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后丹參多酚酸鹽組 28 57.21±6.85 89.66±9.23* 20.09±3.48 34.53±5.61*對(duì)照組 28 57.38±7.19 71.04±8.23* 20.17±2.64 26.88±3.63*t值 0.091 7.967 0.097 6.058 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者治療期間均無皮疹、心慌、腹痛等不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)將COPD納入“肺漲”“喘癥”“咳嗽”范疇，其認(rèn)為肺為百脈之源，主氣機(jī)，氣為血帥，若外邪入侵，肺氣難舒，則致氣機(jī)難行，痰聚濁停，傳導(dǎo)至血，則易使血脈不暢，內(nèi)生淤血，痰淤阻于肺絡(luò)，互相糾結(jié)，以致纏綿不愈，日趨加重。痰濁、淤血是主要病理基礎(chǔ)，而血行受阻、閉郁肺絡(luò)可導(dǎo)致氣道重塑。AECOPD患者因氣道阻塞出現(xiàn)氣流受限，胸悶紫紺，該病理過程中痰濁、淤血仍發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽可改善呼吸困難及咳喘，故可應(yīng)用于呼吸系統(tǒng)疾病[7]。

本研究治療結(jié)果顯示，丹參多酚酸鹽組患者呼吸困難及肺部啰音消失時(shí)間均短于對(duì)照組，說明丹參多酚酸鹽聯(lián)合對(duì)癥處理可有效改善AECOPD患者臨床癥狀。本研究中丹參多酚酸鹽組患者治療2周后血清促炎因子及抗炎因子均低于對(duì)照組，說明丹參多酚酸鹽聯(lián)合對(duì)癥處理可更為有效地抑制AECOPD患者的全身炎癥反應(yīng)。COPD患者存在基礎(chǔ)性全身炎癥反應(yīng)，當(dāng)急性感染時(shí)氣道局部單核巨噬細(xì)胞聚集并大量分泌炎癥因子，導(dǎo)致局部炎癥加重[8]。炎癥因子經(jīng)氣道血管入血并形成全身炎癥反應(yīng)，并逐步形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加劇病情[9]。IL-2由CD4+T淋巴細(xì)胞分泌，可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞的自然殺傷作用并增強(qiáng)自然殺傷（NK）細(xì)胞毒作用，對(duì)機(jī)體發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[10]；IL-8屬于細(xì)胞趨化因子家族成員，可使中性粒細(xì)胞聚集并使之激活，進(jìn)一步釋放炎癥遞質(zhì)并損傷支氣管壁[11]；IL-17由輔助性T細(xì)胞（Th）17細(xì)胞分泌，具有強(qiáng)大的促炎作用，已經(jīng)在諸多研究證實(shí)其在感染性疾病中表達(dá)量迅速增加[12]；IL-18參與COPD患者全身非特異性炎癥過程，參與氣道狹窄形成[13]。IL-4由CD8+Th2細(xì)胞分泌，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)并增強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞在局部病灶內(nèi)浸潤(rùn)；IL-10、IL-13由活化的CD4+Th2細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)膠原物質(zhì)在氣道黏膜沉積并參與氣道重塑[14]。丹參多酚酸鹽含有紫草酸二鉀、丹參素鉀、丹酚酸B鎂以及丹參乙酸二鉀等多種有效成分，其中丹酚酸B鎂具有較強(qiáng)的藥理活性，能夠誘導(dǎo)生成IL-10，抑制生成TNF-α等炎癥因子，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)。丹參多酚酸鹽可促進(jìn)血管擴(kuò)張，干預(yù)血小板聚集，改善血液循環(huán)，抑制炎性滲出，促進(jìn)機(jī)體修復(fù)，改善臨床癥狀[15]。

本研究結(jié)果顯示，丹參多酚酸鹽組患者治療2周后血清MDA、LHP、AOPP水平低于對(duì)照組，SOD、T-AOC水平高于對(duì)照組，證實(shí)丹參多酚酸鹽聯(lián)合對(duì)癥處理可更為有效的抑制AECOPD患者的全身氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激是誘發(fā)COPD并導(dǎo)致其進(jìn)展的重要因素。AECOPD可導(dǎo)致活性氧大量生成，從而消耗大量SOD、T-AOC，降低肺部組織對(duì)抗過氧化反應(yīng)的能力?；钚匝蹩山?jīng)加快脂質(zhì)過氧化反應(yīng)推動(dòng)COPD的持續(xù)進(jìn)展。氧化應(yīng)激可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞激活、聚集，并誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，加快局部炎癥反應(yīng)進(jìn)程，加重肺組織炎癥損傷程度。氧化應(yīng)激可影響巨噬細(xì)胞，降低其吞噬能力，影響機(jī)體免疫。炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致AECOPD患者全身氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要因素。全身炎癥反應(yīng)及其產(chǎn)生炎癥因子可導(dǎo)致體內(nèi)氧自由基增加，進(jìn)而誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及氧化代謝產(chǎn)物蓄積，消耗抗氧化物質(zhì)并引發(fā)氧化/抗氧化失衡，導(dǎo)致疾病進(jìn)展，AECOPD患者全身氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)[16]。MDA、LHP、AOPP是典型的氧化代謝產(chǎn)物，而SOD、T-AOC則具有抗氧化作用，兩者含量平衡與否直接決定機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)程度。丹酚酸B鎂為具有較強(qiáng)的抗氧化能力，可經(jīng)促進(jìn)組織細(xì)胞釋放 SOD，從而有效清除機(jī)體自由基，抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)肺組織，緩解或解除自由基導(dǎo)致的肺組織損傷，從而保護(hù)肺組織，改善肺功能，抑制COPD進(jìn)展，促進(jìn)患者康復(fù)。

綜上，丹參多酚酸鹽聯(lián)合對(duì)癥處理治療AECOPD患者，較單純對(duì)癥處理在抑制機(jī)體全身炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善臨床癥狀及體征等方面的作用更為顯著。