基質(zhì)金屬蛋白酶-9、纖維蛋白原、同型半胱氨酸在短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)后判斷中的價值

王 洋，鮑智穎，黃麗芳，馬 鴻，余健華

（1.韶關(guān)學(xué)院醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)科，廣東韶關(guān) 512026；2.韶關(guān)市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東韶關(guān) 512000；3.韶關(guān)市第一人民醫(yī)院檢驗科，廣東韶關(guān) 512000；4.韶關(guān)學(xué)院醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)部，廣東韶關(guān) 512026）

短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）作為一種具有突發(fā)性和短暫性特點的缺血性腦血管疾病，是腦梗死的危險因素，有效防控TIA對控制腦梗死具有重要價值[1-2]。纖維蛋白原（FIB）作為體內(nèi)高凝狀態(tài)分子標(biāo)記物，其水平的增高意味著有纖維蛋白血栓形成；同型半胱氨酸（Hcy）是動脈粥樣硬化的危險因素，該指標(biāo)的升高會引起缺血性腦血管病發(fā)生；基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）能反映動脈粥樣硬化的活躍狀況，該指標(biāo)的升高是引起斑塊不穩(wěn)定的因素[3]。有研究顯示，動脈粥樣硬化是缺血性腦血管病的重要病理基礎(chǔ)，而上述3項指標(biāo)水平的升高是促進動脈粥樣硬化發(fā)生及引起斑塊不穩(wěn)定的主要原因，可能在缺血性腦血管病的診斷中具有一定價值[4]。鑒于此，本研究探討MMP-9、FIB、Hcy在TIA發(fā)展及預(yù)后判斷中的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年7月至2019年9月韶關(guān)學(xué)院醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院收治的81例TIA患者作為研究對象進行回顧性分析，根據(jù) TIA早期卒中風(fēng)險預(yù)測工具（ABCD2） 評分的不同分為低危組（28例）、中危組（43例）和高危組（10例）3組。低危組患者中男性17例，女性11例；年齡42～73歲，平均年齡（65.28±9.46）歲；慢性疾病史：高血壓12例，糖尿病10例，高脂血癥7例。中危組患者中男性25例，女性18例；年齡43～73歲，平均年齡（65.30±9.52）歲；慢性疾病史：高血壓20例，糖尿病17例，高脂血癥12例。高危組患者中男性6例，女性4例；年齡42～75歲，平均年齡（65.29±9.38）歲；慢性疾病史：高血壓4例，糖尿病2例，高脂血癥1例。3組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)韶關(guān)學(xué)院醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作2級預(yù)防指南2014》[5]中TIA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT和（或）磁共振確診；②入院前14 d內(nèi)至少有一次TIA癥狀發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn)：①偏癱型偏頭痛；②腦梗死病史者；③近期服用華法林者。

1.2 研究方法 入院后第2天采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，應(yīng)用自動生化儀[日本日立公司，國食藥監(jiān)械(進)字2011第2401157號，型號：7600型]檢測血清Hcy水平，應(yīng)用自動血凝儀（北京賽科希德公司，京械注準(zhǔn)2062220177，型號：SF-8000）測定血漿FIB水平，應(yīng)用全波長酶標(biāo)儀（美國 MD，型號：SpectraMax Plus 384型）以酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定MMP-9水平，試劑盒購自杭州聯(lián)科生物技術(shù)有限公司，移液器購自北京大龍興創(chuàng)實驗儀器有限公司，相關(guān)操作根據(jù)說明書進行。其中血漿FIB的正常值為1.8～3.5 g/L；血清Hcy水平的正常值為5～15 μmol/L。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較3組TIA患者血清MMP-9、血漿FIB、血清Hcy水平。按照ABCD2評分（總分為0～7分）[6]對所有患者進行相應(yīng)評分，依據(jù)評分將患者分為3組，其中低危組為0～3分，中危組為4～5分，高危組為6～7分。②分析TIA患者MMP-9、FIB、Hcy水平與ABCD2評分的相關(guān)性。③ 比較不同預(yù)后TIA 患者血清 MMP-9、血漿 FIB、血清 Hcy 水平。以患者90 d內(nèi)TIA再發(fā)、發(fā)生腦梗死及死亡為終點事件，其中腦梗死的診斷依據(jù)參照《中國急性缺血勝腦卒中診治指南2010》[7]。以發(fā)生終點事件納入發(fā)生組，未發(fā)生終點事件納入未發(fā)生組。④分析MMP-9、FIB、Hcy水平對TIA患者終點事件的預(yù)測價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以（）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗，多組間比較行方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2檢驗。采用Pearson檢驗分析TIA患者的血清MMP-9、血漿FIB、血清Hcy水平與ABCD2評分危險度分型的相關(guān)性。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析血清MMP-9、血漿FIB、血清Hcy水平判斷TIA患者預(yù)后的價值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組TIA患者血清MMP-9、血漿FIB、血清Hcy水平比較 高危組患者血清MMP-9、血漿FIB、血清Hcy水平明顯高于低危組及中危組，中危組高于低危組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1、圖1。

圖1 不同病情程度TIA患者血清MMP-9、血漿FIB、血清Hcy水平比較

表1 3組TIA患者血清MMP-9、血漿FIB、血清Hcy水平比較（）

表1 3組TIA患者血清MMP-9、血漿FIB、血清Hcy水平比較（）

注：TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9；FIB：纖維蛋白原；Hcy：同型半胱氨酸。

血清Hcy(μmol/L)低危組 28 305.26±80.65 2.90±0.12 16.28±3.18中危組 43 423.20±111.32 3.57±0.94 17.75±2.22高危組 10 570.91±123.51 5.21±1.02 18.62±3.54 F值 26.512 32.786 3.623 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05組別 例數(shù) 血清MMP-9(pg/L)血漿FIB(g/L)

2.2 TIA患者MMP-9、FIB、Hcy水平與ABCD2評分相關(guān)性分析 Pearson檢驗結(jié)果顯示，ABCD2評分危險度分型與血清MMP-9無明顯相關(guān)性（P＞0.05），ABCD2評分危險度分型與血漿FIB及血清Hcy均呈正相關(guān)（P＜0.05），見表2。

表2 TIA患者MMP-9、FIB、Hcy水平與ABCD2評分相關(guān)性

2.3 不同預(yù)后TIA患者血清MMP-9、血漿FIB、血清Hcy水平比較 發(fā)生組患者血清MMP-9、血漿FIB、血清Hcy水平明顯高于未發(fā)生組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 不同預(yù)后TIA患者血清MMP-9、血漿FIB、血清Hcy水平比較 （）

表3 不同預(yù)后TIA患者血清MMP-9、血漿FIB、血清Hcy水平比較 （）

注：TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；MMP-9：基質(zhì)金屬蛋白酶-9；FIB：纖維蛋白原；Hcy：同型半胱氨酸。

組別 例數(shù) 血清MMP-9(pg/L)血漿FIB(g/L)血清Hcy(μmol/L)發(fā)生組 19 537.19±140.32 4.40±1.65 19.28±3.30未發(fā)生組 62 340.66±89.56 3.28±0.62 16.55±5.22 t值 7.252 4.46 2.147 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 MMP-9、FIB、Hcy水平對TIA患者終點事件的預(yù)測價值 ROC分析結(jié)果顯示，MMP-9、FIB、Hcy預(yù)測終點事件發(fā)生的曲線下面積（AUC）分別為0.693、0.722、0.758，MMP-9的特異度和敏感度分別為0.737和0.742，F(xiàn)IB的特異度和敏感度分別為0.100和0.355。Hcy的特異度和敏感度分別為0.789和0.677，見表4。MMP-9、FIB、Hcy水平對TIA患者終點事件預(yù)測價值的ROC曲線，見圖2。

表4 MMP-9、FIB、Hcy水平對TIA患者終點事件的預(yù)測價值

圖2 MMP-9、FIB、Hcy水平對TIA患者終點事件預(yù)測的ROC曲線

3 討論

TIA與腦梗死有著密切的聯(lián)系，而腦梗死的發(fā)生會給患者造成不可逆的功能性缺損，客觀、準(zhǔn)確預(yù)測TIA臨床預(yù)后對于早期防治具有重要價值。現(xiàn)階段國際上評價TIA患者預(yù)后較為常用的工具是ABCD2評分，然而其僅僅是結(jié)合患者的臨床癥狀及病史進行評估，并未結(jié)合生物學(xué)指標(biāo)，因此該評價工具存在一定缺陷[8-9]。TIA的發(fā)病機制是腦動脈粥樣硬化引起的血管狹窄，Hcy作為含硫的氨基酸，其水平與動脈粥樣硬化有關(guān)。Hcy水平升高，可引起動脈壁的脂質(zhì)沉積，促進斑塊鈣化，造成機體凝血和纖溶的平衡破壞，導(dǎo)致脂質(zhì)堆積，機體處于血栓前狀態(tài)，這也是腦血管疾病的獨立危險因素[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，高危組患者血清Hcy水平明顯高于低危組及中危組，中危組患者血清Hcy水平明顯高于低危組，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ABCD2評分危險度分型與血清Hcy呈正相關(guān)，發(fā)生組患者血清Hcy水平明顯高于未發(fā)生組。Hcy水平可對90 d內(nèi)TIA患者終點事件預(yù)測，AUC為0.758，說明該指標(biāo)具有一定的預(yù)測效能。究其原因，Hcy屬于甲硫氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物之一，其含量的增加往往會對機體凝血以及纖溶平衡早晨破壞，進而影響機體內(nèi)脂質(zhì)代謝，促使機體處于血栓前狀態(tài)下，最終使腦血管疾病危險性增加。

FIB是凝血功能指標(biāo)，該指標(biāo)的升高通常能引起動脈中層的鈣化，以至于動脈壁增厚變硬，與心腦血管疾病密切相關(guān)[12-13]。該指標(biāo)參與TIA的發(fā)生發(fā)展過程，在對TIA與癲癇、偏頭痛的鑒別診斷中具有價值。本研究結(jié)果顯示，隨著TIA患者腦血管疾病危險性的增加，血漿FIB呈逐漸升高趨勢，且ROC曲線顯示，血漿FIB水平可以有效預(yù)測 TIA 患者發(fā)生終點事件的風(fēng)險。考慮原因，動脈粥樣硬化作為TIA的病理基礎(chǔ)，會對血管內(nèi)皮細胞造成損害，導(dǎo)致活化素含量減少，進一步抑制纖維蛋白溶酶的表達，導(dǎo)致FIB的增加，并加劇了動脈硬化以及血栓前狀態(tài)形成，最終引起腦梗死等腦血管疾病的發(fā)生。

MMP-9作為糖蛋白MMPs家族的一員，當(dāng)血管內(nèi)皮細胞功能出現(xiàn)變化時其水平可上升，是內(nèi)皮細胞基底膜破壞的生物指標(biāo)，同時其在粥樣硬化斑塊處的血管重構(gòu)發(fā)揮著重要的作用[14-15]。相關(guān)研究顯示，腦梗死病變程度與MMP-9有密切關(guān)系，大梗死灶患者的血清MMP-9水平顯著高于中、小梗死灶患者[16-18]。本研究結(jié)果顯示，隨著TIA患者腦血管疾病危險性的增加，血漿MMP-9呈逐漸升高趨勢，且ROC曲線顯示，血漿MMP-9水平可以有效預(yù)測 TIA 患者發(fā)生終點事件的風(fēng)險?？赡苁且驗槠浯嬖谟诓环€(wěn)定性斑塊中，在腦梗死的再損害階段中起到了重要作用[19-20]。MMP-9主要是由巨噬細胞、星形膠質(zhì)細胞以及平滑肌細胞等多種細胞分泌，其底物含有明膠、彈性蛋白及Ⅳ型、Ⅴ型膠原等，但其表達升高時，會導(dǎo)致基底膜被降解，繼而引起脂質(zhì)和單核細胞朝血管內(nèi)皮浸潤，并轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，促進了斑塊的形成。

綜上所述，F(xiàn)IB、Hcy與ABCD2評分危險度分型呈正相關(guān)，MMP-9、FIB、Hcy水平升高提示TIA患者近期預(yù)后不佳，對判斷TIA臨床預(yù)后有一定預(yù)測價值。