宣白承氣湯“肺腸同治”慢性阻塞性肺疾病的作用機(jī)制

孫宇潔，常永龍，郭錦晨，吳 凡，張 彎，施衛(wèi)兵

安徽中醫(yī)藥大學(xué)：1.第一臨床醫(yī)學(xué)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué)專業(yè)；2.新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3.第一附屬醫(yī)院感染科（合肥 230038）

宣白承氣湯組成藥物為生石膏、生大黃、杏仁及瓜蔞皮，該方出自吳鞠通所著《溫病條辨》一書，為吳氏所創(chuàng)的八個(gè)新承氣湯之一。以所用藥物而論，方中生大黃藥性苦寒，泄熱通腑、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)；石膏、瓜蔞皮性寒，清熱化痰、利氣寬胸；杏仁味苦而性溫，功可祛痰止咳、降氣平喘兼以通便潤腸。四藥合用，通腑化痰、清熱定喘，一方之中，同時(shí)巧妙體現(xiàn)了“肺腸同治”、“上下同治”、“臟腑同治”的辨治思想[1]。已有現(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)宣白承氣湯可通過“承順胃氣”宣上通下，發(fā)揮通利大腸的作用，可改善COPD 模型大鼠肺功能、減輕肺部炎癥[2]。

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是以氣流持續(xù)受限為典型特征的肺部疾病，氣流限制過程不完全可逆，主要累及肺部，也可對(duì)肺外器官造成損害[3]。從中醫(yī)學(xué)角度分析，COPD 可歸于“喘病”“哮病”“肺脹”范疇。該病為肺虛不能化津，故以痰濁為早期主要病理因素，后期臟腑虛損不能運(yùn)化，隨之產(chǎn)生痰飲、瘀血等病理產(chǎn)物[4]。其病理變化可用本虛標(biāo)實(shí)四字概括，肺病日久遷延不愈致肺臟虧虛，肺虛漸漸牽累脾腎二臟，加之病人多為老年，正氣素虛，難御外邪，六淫之邪乘虛而入，痰濁、水飲、血瘀等病理因素相互影響，故病程纏綿，遷延難愈。治療上，當(dāng)標(biāo)本兼顧，以宣肺化痰、降逆平喘為治療原則，兼顧溫陽利水。宣白承氣湯方在清肺、肅肺同時(shí)采用通腑法，調(diào)暢腸腑氣機(jī)。上下一氣，腑氣得通，肺氣得降，咳喘等癥自然得以緩解。

本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和模擬分子對(duì)接技術(shù)，旨在揭示宣白承氣湯“肺腸同治”COPD的具體作用機(jī)制，以期為臨床診治COPD 提供借鑒，為宣白承氣湯的進(jìn)一步應(yīng)用拓展思路。

1 資料與方法

1.1 藥物潛在活性成分及對(duì)應(yīng)作用靶點(diǎn)的篩選

通過檢索中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)（TCMSP）（http://lsp.nwsuaf.edu.cn/tcmsp.php）分別檢索宣白承氣湯組成藥物（石膏、大黃、杏仁、瓜蔞）的化學(xué)成分，由于TCMSP 無石膏的相關(guān)數(shù)據(jù)，故選用TCMID（http://119.3.41.228：8000/tcmid/）數(shù)據(jù)庫查詢其化學(xué)成分。數(shù)據(jù)收集時(shí)間截至2020年9月29日，得出宣白承氣湯中活性較高的化學(xué)成分，同時(shí)獲取相應(yīng)作用靶點(diǎn)。

1.2 COPD相關(guān)靶點(diǎn)的篩選

將“Chronic Obstructive Pulmonary Disease”作為關(guān)鍵 詞，對(duì)GeenCards 數(shù)據(jù)庫（https://www.genecards.org/）、OMIM 數(shù)據(jù)庫（http://www.omim.org/）、PharmGkb（https://www.pharmgkb.org/）、TTD（http://db.idrblab.net/ttd/）、DrugBank（https://www.drugbank.ca/）五個(gè)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，并對(duì)上述數(shù)據(jù)庫的檢索結(jié)果進(jìn)行整理，合并去重后作為疾病靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫備用。

1.3 藥物-疾病靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建及可視化

利用Venn在線軟件（http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/）將藥物與疾病靶點(diǎn)取交集，運(yùn)用Cytoscape3.7.2（http://www.cytoscape.org/）軟件將宣白承氣湯治療COPD的“活性成分-交集靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行可視化分析。

1.4 蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI網(wǎng)絡(luò)）的構(gòu)建

將1.3 篩選得到的藥物-疾病共同靶點(diǎn)上傳至String（https：//string-db.org/）在線平臺(tái)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用（protein-protein interaction，PPI）分析，限定研究物種為“人”（“Homo sapiens”），設(shè)置置信度大于0.4，其余參數(shù)設(shè)置保持默認(rèn)，導(dǎo)出PPI網(wǎng)絡(luò)。

1.5 PPI網(wǎng)絡(luò)聚類

應(yīng)用Cytoscape 軟件中的MCODE 插件將宣白承氣湯與COPD 的交集靶點(diǎn)進(jìn)行聚類分析，該插件根據(jù)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)對(duì)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行聚類，以尋找關(guān)系密切，可能協(xié)同發(fā)揮作用的靶點(diǎn)集群。

1.6 GO功能分析及KEGG通路富集分析

將宣白承氣湯的有效作用靶點(diǎn)上傳至David 6.8（Database for Annotation，Visualization and Integrated Discovery）數(shù)據(jù)庫（https://david.ncifcrf.gov/，Version 6.8），以人類為研究對(duì)象，進(jìn)行基因功能（GO，gene ontology）分析以了解靶點(diǎn)主要的作用過程。利用R 語言3.6.3 中的“clusterProfiler”包對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，https://www.kegg.jp/）富集分析。

1.7 分子對(duì)接

從RSCB PDB 數(shù)據(jù)庫中（http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do）獲取關(guān)鍵靶點(diǎn)的3D 結(jié)構(gòu)，從TCMSP 數(shù)據(jù)庫中獲取宣白承氣湯活性成分的2D 結(jié)構(gòu)，利用Chem3D軟件對(duì)活性成分小分子結(jié)構(gòu)逐個(gè)進(jìn)行優(yōu)化，使小分子結(jié)構(gòu)還原為最低能量形式，更貼近對(duì)接時(shí)的狀態(tài)。應(yīng)用PyMOL 2.4.0 軟件對(duì)關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行預(yù)處理。應(yīng)用AutoDock Vina 軟件進(jìn)行分子對(duì)接，最后對(duì)對(duì)接結(jié)果進(jìn)行三維和二維可視化分析。

2 結(jié)果

2.1 宣白承氣湯活性成分的篩選

在TCMSP 數(shù)據(jù)庫中檢索宣白承氣湯組成藥物的化學(xué)成分，共計(jì)下載得到285 個(gè)化學(xué)成分，再以ADME參數(shù)中的OB 和DL 為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選（OB ≥30%，DL ≥0.18），同時(shí)篩去無對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)的成分，最終共獲得宣白承氣湯45個(gè)潛在的有效成分，見表1。

表1 宣白承氣湯潛在有效成分表Table 1 Potential effective ingredients of Xuanbai Chengqi Decoction

2.2 宣白承氣湯活性成分-COPD靶點(diǎn)預(yù)測(cè)

將從數(shù)據(jù)庫獲取的數(shù)據(jù)整合，得到45種活性成分及293個(gè)靶點(diǎn)，通過Uniprot數(shù)據(jù)庫進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，匯總?cè)ブ睾蟮玫?8 個(gè)靶點(diǎn)。設(shè)置relevance score ≥7，由Genecards、OMIM、PharmGkb、TTD、DrugBank 數(shù)據(jù)庫檢索整合去重后得到COPD 靶點(diǎn)共計(jì)7 037個(gè)，將宣白承氣湯潛在活性成分與COPD 各自對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)取交集，得到活性成分-疾病共同靶點(diǎn)80 個(gè)，對(duì)應(yīng)的韋恩圖見圖1。

圖1 宣白承氣湯活性成分與COPD交集靶點(diǎn)Venn圖Figure 1 Venn diagram of intersection targets between COPD and active ingredients in Xuanbai Chengqi Decoction

2.3 “化合物-靶點(diǎn)-疾病”的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及可視化分析

為更立體直觀的顯示宣白承氣湯有效成分、靶點(diǎn)與COPD 之間的相互作用關(guān)系，利用Cytoscape 3.7.2 軟件構(gòu)建“有效成分-交集靶點(diǎn)-COPD”可視化網(wǎng)絡(luò)圖（見圖2），結(jié)果顯示，宣白承氣湯中發(fā)揮治療COPD作用的潛在化學(xué)成分主要有beta-sitosterol、Stigmasterol、l-SPD、estrone、Glabridin、Machiline、aloe-emodin等，主要作用于PTGS2、NCOA2、PTGS1、HSP90AB1、PGR、ESR1、ADRB2、CHRM1等靶點(diǎn)。

圖2 “化合物-靶點(diǎn)-疾病”可視化網(wǎng)絡(luò)圖Figure 2 Visualization network diagram of"compound-target-disease"

2.4 宣白承氣湯治療COPD靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)

設(shè)置置信度大于0.4，將藥物-疾病交集靶點(diǎn)上傳至STRING在線數(shù)據(jù)庫平臺(tái)，導(dǎo)出PPI網(wǎng)絡(luò)圖（見圖3）。運(yùn)用Cytoscape軟件中的CytoNCA插件篩選宣白承氣湯治療COPD 的關(guān)鍵靶蛋白，篩選過程及結(jié)果見圖4，主要包 括NR3C1、MYC、CASP3、AR、JUN、ESR1、PGR、TP53等。

圖3 宣白承氣湯治療COPD相關(guān)靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)Figure 3 PPI network of targets related to COPD treated by Xuanbai Chengqi Decoction

圖4 （a-c）宣白承氣湯治療COPD的關(guān)鍵靶點(diǎn)篩選過程圖Figure 4 （a-c）Screening process of key targets of Xuanbai Chengqi Decoction for the treatment of COPD

2.5 PPI網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵靶點(diǎn)聚類

結(jié)果顯示，宣白承氣湯治療COPD 的相關(guān)靶點(diǎn)主要可分為5 個(gè)聚類簇，可視化網(wǎng)絡(luò)圖評(píng)分從高到低見圖5（A-E）。

圖5 宣白承氣湯治療COPD的關(guān)鍵靶點(diǎn)聚類圖Figure 5 Cluster diagram of Xuanbai Chengqi Decoction for the treatment of COPD

2.6 宣白承氣湯的GO富集分析

利用DAVID 平臺(tái)進(jìn)行GO 功能富集分析，設(shè)定閾值P＜0.01，對(duì)篩選得到的80個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行分析（見圖6），這些靶點(diǎn)主要涉及了細(xì)胞對(duì)藥物的反應(yīng)、腺苷酸環(huán)化酶調(diào)節(jié)G 蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)通路等804 條生物過程；提示了突觸后膜的組成部分、突觸后膜的內(nèi)在組成部分等53 條細(xì)胞組分；同時(shí)包括G 蛋白偶聯(lián)胺受體活性、腎上腺素能受體的活動(dòng)等71條分子功能。

圖6 有效組分-基因靶點(diǎn)-分子功能的GO富集分析柱狀圖Figure 6 Histogram of GO enrichment analysis of active componentgene target-molecular function

2.7 宣白承氣湯治療COPD的KEGG通路富集分析

使用clusterprofiler R 包對(duì)80 個(gè)交集靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG 富集分析，以P＜0.01 為篩選標(biāo)準(zhǔn)，最終得出112 條通路富集結(jié)果。并通過微生信網(wǎng)站（http://www.bioinformatics.com.cn/）對(duì)富集結(jié)果的前20 位進(jìn)行可視化處理（見圖7）。

圖7 KEGG通路富集分析對(duì)應(yīng)氣泡圖Figure 7 Bubble chart corresponding to KEGG pathway enrichment analysis

2.8 宣白承氣湯活性成分治療COPD 分子對(duì)接結(jié)果分析

使用Cytoscape中的CytoNCA對(duì)宣白承氣湯活性成分治療COPD 分子靶點(diǎn)進(jìn)行打分，得到網(wǎng)絡(luò)核心靶點(diǎn)，Degree ≥13 的潛在靶點(diǎn)有8 個(gè)，分別為：TP53、ESR1、MYC、CASP3、JUN、AR、PGR、NR3C1。本研究以結(jié)合能≤-8.0kcal/mol作為篩選條件，見表2，繼而對(duì)接結(jié)果進(jìn)行可視化分析，見圖8（A-F）。

圖8 （A-F）部分靶點(diǎn)對(duì)接結(jié)果Figure 8 （A-F）Docking results of targets

表2 宣白承氣湯活性成分與靶點(diǎn)的結(jié)合能Table 2 Binding energy of active ingredients and targets in Xuanbai Chengqi Decoction

3 討論

“肺與大腸相表里”是中醫(yī)基礎(chǔ)理論中的重要理論之一，由于手太陰肺經(jīng)與手陽明大腸經(jīng)之間相互絡(luò)屬，肺的肅降功能一方面有利大腸向下排出糟粕，另一方面疏布津液下達(dá)，濡潤腸壁；大腸功能傳導(dǎo)正常，糟粕得以順利排出，亦有助肺氣的肅降以及水液的下行。目前已有組織胚胎學(xué)研究證實(shí)肺、氣管與腸的結(jié)構(gòu)來源相同，肺、氣管組織可由原腸的前腸發(fā)展而成，由此可知肺、腸在組織上具有同源性。韓俊閣等也在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高氧狀態(tài)下的大鼠模型肺與腸黏膜細(xì)胞因子在黏膜免疫方面具有同步性[5]。“肺腸同治”正是基于肺與大腸相表里的關(guān)系所提出的治療大法，肺病兼以治腸，則糟粕下行，肺氣宣通，水液布達(dá)；腸病兼以治肺，則提壺揭蓋，上通下達(dá)，氣機(jī)得以肅降，腸壁得以濡潤，糟粕隨之順暢而出。

本研究運(yùn)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究模式，探討了“肺腸同治”思想理論的代表方劑宣白承氣湯治療COPD 的作用網(wǎng)絡(luò)與潛在機(jī)制以及其中所體現(xiàn)的“肺腸同治”理論，根據(jù)表1、表2 及圖2 研究顯示，宣白承氣湯主要有效化合物有45 個(gè)，其中發(fā)揮治療COPD 作用的可能關(guān)鍵成分包括蘆薈大黃素、原花青素、維生素E以及甘草苷。李曉紅等[6]研究得出蘆薈大黃素通過抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA表達(dá)降低對(duì)應(yīng)細(xì)胞釋放一氧化氮，從而發(fā)揮抗炎作用。根據(jù)現(xiàn)有研究，免疫系統(tǒng)在COPD 的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用，其中重復(fù)和進(jìn)行性激活多種免疫細(xì)胞引起了慢性炎癥的發(fā)病[7]。李新等[8]實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，蘆薈大黃素通過調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)白細(xì)胞介素-2（IL-2）的水平，可顯著抑制T細(xì)胞的增殖，達(dá)到調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)功能的效用。COPD 急性加重期時(shí)人體的氧化與抗氧化系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡被打破，機(jī)體氧化應(yīng)激水平增加，氣道和肺實(shí)質(zhì)炎性物質(zhì)滲出增多，損傷肺組織[9]。亦有報(bào)道顯示蘆薈大黃素可降低便秘小鼠結(jié)腸慢波頻率，同時(shí)升高小鼠結(jié)腸中胃腸活動(dòng)調(diào)節(jié)物質(zhì)P 物質(zhì)和血管活性腸肽的含量[10]。原花青素的抗氧化活性極強(qiáng)，可在有效對(duì)抗自由基的同時(shí)抑制脂質(zhì)過氧化[11]，從而改善COPD 病人的氣道病變，減輕炎性反應(yīng)。此外，原花青素對(duì)肢體缺血再灌注的大鼠腸黏膜屏障功能損傷具有保護(hù)作用[12]。維生素E在人體的抗氧化過程中扮演了重要角色，同時(shí)也是良好的自由基清除劑，在機(jī)體內(nèi)可對(duì)抗氧化應(yīng)激、消除炎癥。維生素E作為一種抗氧化劑，可明顯改善COPD大鼠的炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)機(jī)體。劉江濤等[13]使用維生素E分別干預(yù)高溫和PM 2.5 暴露下的COPD 大鼠，發(fā)現(xiàn)兩組大鼠腫瘤壞死因子（TNF-α）含量均顯著降低（P＜0.05）。甘草苷通過抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)谷胱甘肽（GSH）生物合成，具有抗氧化作用，保護(hù)肺上皮細(xì)胞免受香煙介導(dǎo)的氧化應(yīng)激。YUAN 等[14]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)甘草苷治療的肺上皮細(xì)胞損傷小鼠肺部炎癥明顯減輕，提示甘草苷可能是COPD上皮細(xì)胞損傷的有效保護(hù)劑。

結(jié)合圖1、2、3、4 可知，宣白承氣湯對(duì)應(yīng)有效作用靶點(diǎn)88個(gè)，COPD靶點(diǎn)7 037個(gè)，兩者交集靶點(diǎn)80個(gè)，綜合數(shù)據(jù)分析結(jié)果及往年文獻(xiàn)報(bào)道，總結(jié)出其中關(guān)鍵作用靶點(diǎn)有MYC、JUN、TP53等。參與COPD氣道重塑的細(xì)胞主要包括平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，目前已有研究表明，原癌基因（C-MYC）在成纖維細(xì)胞增殖過程中受到激活，提示C-MYC參與了COPD 氣道重塑過程中成纖維細(xì)胞的分化、增殖和表型轉(zhuǎn)化[15]。JUN基因的關(guān)鍵作用是在細(xì)胞水平上調(diào)控各種功能和過程，如增殖和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。AMJAD 等[16]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，JUN基因在吸煙的COPD 病人和正常吸煙病人中均呈顯著集中高表達(dá)狀態(tài)（P＜0.05），同時(shí)AP1 信號(hào)通路亞單位JUN和FOS的基因表達(dá)在吸煙的COPD病人中顯著升高[17]。RONALD 等[18]研究表明，炎癥基因（如NF-kB、IL-6）和TP53基因的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，可能是炎癥機(jī)體在試圖愈合損傷和生長新組織時(shí)，需要關(guān)閉像TP53這樣的基因，這些基因會(huì)阻止損傷細(xì)胞的生長并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。PPI網(wǎng)絡(luò)聚類顯示聚類簇a評(píng)分最高，其中Caspase家族蛋白與細(xì)胞凋亡關(guān)系密切，臨床試驗(yàn)顯示敲除CASP8基因可促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）病人細(xì)胞的生長和自噬，同時(shí)降低化療敏感性和凋亡細(xì)胞死亡[19]，CASP9特有基因型是NSCLC的危險(xiǎn)因素[20]。CCNA2和CCNB1的影響有助于有絲分裂的啟動(dòng)和維持[21]。同時(shí)CDK 家族蛋白和CHEK1 蛋白都是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[22]。SOD1做為抗氧化系統(tǒng)的第一道防線，可清除細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的對(duì)生物系統(tǒng)有毒的自由基[23]，減輕COPD 的炎癥反應(yīng)。通過分子對(duì)接，發(fā)現(xiàn)PGR、ESR1、AR、NR3C1、TP53 與多個(gè)宣白承氣湯活性成分具有較好的結(jié)合性。

GO 功能富集分析結(jié)果主要包括G 蛋白偶聯(lián)胺受體活性、腎上腺素能受體的活動(dòng)、兒茶酚胺綁定、突觸后神經(jīng)遞質(zhì)受體活動(dòng)、類固醇激素受體活性。KEGG通路富集分析顯示，這些靶點(diǎn)參與了PI3K-Akt 信號(hào)通路、艾巴氏病毒感染、人類巨細(xì)胞病毒感染、細(xì)胞周期等信號(hào)通路的調(diào)控。氣道在受到炎癥及組織損傷后，氣道平滑肌表現(xiàn)趨于增殖修復(fù)氣道的狀態(tài)，發(fā)生異常的過度增殖導(dǎo)致氣道重塑[24]。NARSA M 等[25]研究表明，PI3K/PKB 通路的激活可以促進(jìn)氣道平滑肌的增殖。PI3K/PKB 信號(hào)通路成為氣道重塑的潛在治療靶點(diǎn)，潛伏病毒感染在慢性阻塞性肺疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮了作用，其中包括艾巴氏病毒（EBV）感染[26]。人類巨細(xì)胞病毒（CMV）作為一種血管內(nèi)皮細(xì)胞的持續(xù)病毒感染，非常適合誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致老年人炎癥和疾病[27]。研究顯示，人類巨細(xì)胞病毒感染機(jī)體時(shí)巨噬細(xì)胞相關(guān)抗原的表達(dá)加劇了機(jī)體的炎癥。GUSTAVO[28]等發(fā)現(xiàn)抗炎和抗氧化劑可能作用于幾種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)和功能，慢性炎癥參與調(diào)控細(xì)胞周期關(guān)鍵檢查點(diǎn)的遺傳和表觀遺傳學(xué)改變的機(jī)制，與炎癥性疾病的惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)。

4 結(jié)論與后續(xù)研究

本文采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對(duì)接的方法構(gòu)建并分析“化合物-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)，推測(cè)宣白承氣湯通過蘆薈大黃素、原花青素、維生素E、甘草苷潛在藥效成分協(xié)同作用于MYC、JUN、TP53 等多個(gè)靶點(diǎn)，通過PI3K-Akt信號(hào)通路、艾巴氏病毒感染、人類巨細(xì)胞病毒感染、細(xì)胞周期等信號(hào)通路發(fā)揮治療COPD 的作用，初步揭示了宣白承氣湯通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路聯(lián)合作用，共同發(fā)揮治療COPD 作用的相關(guān)機(jī)制。為進(jìn)一步探討其發(fā)揮作用的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制研究提供了方向，其后續(xù)尚需體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其功效網(wǎng)絡(luò)的內(nèi)在關(guān)聯(lián)和作用靶點(diǎn)。

（利益沖突：無）