當(dāng)歸芍藥散加味聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童陰虛內(nèi)熱型原發(fā)性腎病綜合征的臨床觀察

孔倩倩方，秦 曼

(黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150036)

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是因腎小球?yàn)V過膜對血漿蛋白通透性增高、大量血漿蛋白自尿中丟失而導(dǎo)致一系列病理改變的臨床綜合征。該病按發(fā)病原因分為原發(fā)性、繼發(fā)性和先天性腎病綜合征3種類型。兒童NS中原發(fā)性腎病綜合征(primary nephrotic syndrome，PNS)的比例較高，其中85%以上的PNS患兒腎臟病理改變?yōu)槲⑿〔∽?，對糖皮質(zhì)激素治療敏感[1]。由于長期或反復(fù)使用激素，機(jī)體易出現(xiàn)肥胖、生長發(fā)育障礙、血壓升高、血糖升高、骨質(zhì)疏松、白內(nèi)障等不良反應(yīng)。研究表明，觀察骨保護(hù)素(OPG)及N-端骨鈣素(N-MID)的變化情況，可以更早地了解患兒骨代謝狀態(tài)，對于預(yù)防糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松及生長發(fā)育障礙具有重要意義[2-3]。從中醫(yī)角度來看，糖皮質(zhì)激素為助陽生熱之藥，有生熱耗津之弊，可造成血瘀、腎虛及正氣耗傷[4]。本研究采用當(dāng)歸芍藥散加味聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療兒童陰虛內(nèi)熱型PNS，在避免或減輕因糖皮質(zhì)激素所致不良反應(yīng)、預(yù)防骨質(zhì)疏松等方面均有較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年10月至2020年10月在黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院兒腎科住院治療的60例陰虛內(nèi)熱型PNS患兒，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組30例。對照組男15例，女15例;年齡4～7歲，平均(6.43±0.93)歲;病程5～8 d，平均(7.22±1.38)d。觀察組男16例，女14例;年齡4～8歲，平均(6.58±0.89)歲;病程5～7 d，平均(6.93±1.26)d。兩組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究遵照《赫爾辛基宣言》及《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》中的倫理學(xué)要求執(zhí)行，并經(jīng)黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎病綜合征診治循證指南(2016)》中PNS的診斷標(biāo)準(zhǔn):①大量蛋白尿:24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或晨尿蛋白/肌酐≥2.0 mg，1周內(nèi)3次晨尿蛋白定性(＋＋＋～＋＋＋＋);②低蛋白血癥:血清白蛋白低于25 g/L;③高脂血癥:血清膽固醇高于5.7 mmol/L;④不同程度的水腫。以上4項(xiàng)中以①②為診斷的必要條件[5]。

(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《激素不同使用階段的中醫(yī)證候診斷和治療指南》[6]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]中激素足量期陰虛內(nèi)熱證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥:水腫，五心煩熱，潮熱盜汗。次癥:腰膝酸軟，心悸，頭暈耳鳴，口燥咽干。舌脈:舌紅苔少或無或剝，脈細(xì)數(shù)。具備兩項(xiàng)主癥或1項(xiàng)主癥及兩項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡3～14歲;患兒參與本研究前6個(gè)月內(nèi)未應(yīng)用糖皮質(zhì)過激素治療;患兒監(jiān)護(hù)人對本研究完全知情，同意患兒進(jìn)行臨床診療觀察。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他臟器嚴(yán)重疾病或先天性疾病，如先天性心臟病、腫瘤、血液疾病、嚴(yán)重肝腎功能衰竭等患者;對本研究有藥物過敏史、禁忌證者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 治療期間合并其他疾病，須更改治療方案者;依從性差，未按規(guī)定的治療方案用藥者;自動退出本研究者。

2 治療方法

兩組患兒均給予規(guī)律休息、低鹽飲食、監(jiān)測生命體征干預(yù)，并給予利尿、抗凝、控制感染等基礎(chǔ)對癥治療。

2.1 對照組 激素誘導(dǎo)階段予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉靜脈滴注。注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(Pfizer Manufacturing Belgium NV，批準(zhǔn)文號H20170197，40 mg/支)溶于50 mL 5%葡萄糖溶液(Glucose lnjection，國藥準(zhǔn)字H20123331，50 m L∶2.5 g)靜脈滴注，小于6歲的患兒每日按2.0 mg/kg用藥，6～14歲患兒每日按1.5 mg/kg用藥，每日最大劑量不超過60 mg，每日1次。靜脈滴注治療兩周后改為同等劑量甲潑尼龍片(Pfizer ltalia S.r.l，國藥準(zhǔn)字H20150245，4 mg/片)口服，每日1次;同時(shí)予以小兒碳酸鈣D3顆粒(ULTRAtab Laboratories，Inc.，國藥準(zhǔn)字J20130144，2.5 mg/袋)，每次1袋，每日1次。治療8周。

2.2 觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上給予當(dāng)歸芍藥散加味治療。方藥組成:川芎、澤瀉各24 g，白芍18 g，茯苓、麩炒白術(shù)各12 g，墨旱蓮、女貞子、知母、黃柏各10 g，當(dāng)歸9 g。水腫嚴(yán)重者，加車前子10 g(包煎)，豬苓5 g;兼乏力、少氣懶言者，加黃芪10 g，太子參5 g。中藥由黑龍江省中醫(yī)醫(yī)院煎藥室代煎，每劑取汁約200 mL。3～6歲患兒每日口服60 m L，7～10歲患兒每日口服100 mL，分早、晚餐后溫服。治療8周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) ①中醫(yī)證候積分。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》對兩組患兒治療前后中醫(yī)證候進(jìn)行計(jì)分[7]。以水腫、五心煩熱、潮熱盜汗為主癥，以口燥咽干、腰膝酸軟、頭暈耳鳴為次癥。按無、輕、中、重度，主癥分別計(jì)0、2、4、6分，次癥分別計(jì)0、1、2、3分。②尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間。自用藥開始，每日清晨檢測兩組患兒尿蛋白情況，直至首次尿蛋白檢測呈陰性(－)，記錄尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間。③骨代謝指標(biāo)水平。使用EDTA-K3抗凝管采集清晨空腹肘靜脈血2 m L，離心(3 000 r/min)10 min，分離血漿并標(biāo)記，立即放入－20℃冰箱冷凍保存，1周內(nèi)采用電化學(xué)免疫發(fā)光法檢測完畢。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 結(jié)果

(1)中醫(yī)證候積分比較 治療前，兩組患兒中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，觀察組中醫(yī)證候積分低于治療前及同期對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對照組治療前后中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組陰虛內(nèi)熱型原發(fā)性腎病綜合征患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較(分，±s)

表1 兩組陰虛內(nèi)熱型原發(fā)性腎病綜合征患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較(分，±s)

注:與本組治療前比較，△P＜0.05;與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前積分 治療后積分觀察組 30 16.23±2.98 11.58±2.23△▲對照組 30 15.46±3.21 15.72±2.92

(2)尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較 觀察組尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間為(10.89±2.47)d，短于對照組的(12.93±3.51)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

(3)OPG及N-MID水平比較 治療前，兩組患兒OPG及N-MID水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療后，兩組患兒OPG、N-MID水平均較治療前下降，且對照組均低于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組陰虛內(nèi)熱型原發(fā)性腎病綜合征患兒治療前后骨保護(hù)素及N-端骨鈣素水平比較(±s)

表2 兩組陰虛內(nèi)熱型原發(fā)性腎病綜合征患兒治療前后骨保護(hù)素及N-端骨鈣素水平比較(±s)

注:與本組治療前比較，△P＜0.05;與對照組治療后比較，▲P＜0.05。

組別 例數(shù) 時(shí)間 骨保護(hù)素(ng/L) N-端骨鈣素(ng/m L)觀察組 30 治療前 211.76±55.28 46.38±14.06治療后 182.83±39.86△▲ 35.79±10.43△▲對照組 30 治療前 205.32±52.43 44.23±12.73治療后 155.92±41.04△ 29.35±8.48△

4 討論

PNS屬中醫(yī)“水腫”范疇，其發(fā)病以肺、脾、腎三臟功能虛弱為本，以邪實(shí)蘊(yùn)郁為標(biāo)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證。PNS患兒接受糖皮質(zhì)激素治療后，易出現(xiàn)陰虛內(nèi)熱、水熱互結(jié)、瘀血內(nèi)阻之證，這使臨床治療更加困難。張仲景明確提出“血不利則為水”的觀點(diǎn)，后世醫(yī)家進(jìn)一步闡述血與水的關(guān)系，認(rèn)為用活血養(yǎng)血利水的方法可以治療PNS[8]。兒童PNS首選糖皮質(zhì)激素治療，而骨質(zhì)疏松癥是糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的主要不良反應(yīng)，會嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育[9-10]。OPG具有減少骨細(xì)胞分化和增加骨密度的功能，是反映骨質(zhì)疏松程度的重要指標(biāo)，N-MID是骨形成和重吸收過程中釋放的骨特異性鈣結(jié)合蛋白，較全段骨鈣素有更好的穩(wěn)定性和靈敏性，兩者都能反映骨代謝情況[3]。有研究表明，NS患兒OPG、N-MID較正?；純浩停谥委烴S患兒的治療方案中，利尿、抗凝等治療一般不會引起骨代謝異常，而在應(yīng)用激素后，這些指標(biāo)會隨著激素的使用持續(xù)降低，提示NS患兒骨質(zhì)疏松的出現(xiàn)是受激素及疾病本身的雙重影響[11-12]?！端貑枴ゐ粽摗吩?“腎主身之骨髓……腎氣熱，則腰脊不舉骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！敝赋瞿I虛可以導(dǎo)致骨痿。骨痿相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的骨質(zhì)疏松癥，故治療本病時(shí)應(yīng)注重這一問題，治以補(bǔ)腎健脾益髓為主，兼顧活血通絡(luò)。

當(dāng)歸芍藥散出自東漢·張仲景《金匱要略》，具有養(yǎng)血調(diào)肝、健脾利濕之功。當(dāng)歸芍藥散中，當(dāng)歸補(bǔ)益脾腎;川芎活血止痛;茯苓、白術(shù)、澤瀉健脾益氣，利水滲濕;墨旱蓮、女貞子滋補(bǔ)肝腎，配伍知母、黃柏可在滋陰的同時(shí)瀉激素導(dǎo)致的虛火，能緩解激素對骨代謝的影響。藥理研究研究表明，當(dāng)歸芍藥散對糖皮質(zhì)激素所致大鼠骨質(zhì)疏松癥具有明顯的治療作用，可促進(jìn)成骨細(xì)胞定向、分化、發(fā)育、增殖，抑制其凋亡，并通過成骨細(xì)胞的介導(dǎo)作用抑制破骨細(xì)胞的活性，最終使骨形成增加[13]。當(dāng)歸芍藥散對激素治療的阿霉素腎病幼鼠的OPG水平有緩慢升高的作用，可緩解糖皮質(zhì)激素所致的骨代謝紊亂，減少骨量丟失，減輕糖皮質(zhì)激素對生長發(fā)育的抑制作用[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組中醫(yī)證候積分低于對照組(P＜0.05)，尿蛋白轉(zhuǎn)陰時(shí)間短于對照組(P＜0.05)，對照組OPG、N-MID水平均低于觀察組(P＜0.05)，提示當(dāng)歸芍藥散加味聯(lián)合糖皮質(zhì)激素對陰虛內(nèi)熱型PNS患兒的臨床癥狀具有明顯改善作用，可延緩糖皮質(zhì)激素所致OPG、N-MID水平降低。受研究條件所限，本研究選取的臨床觀察指標(biāo)較少，后續(xù)將對生化、凝血、免疫等相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行進(jìn)一步研究。