基于水相中銠催化碳氫鍵活化反應(yīng)合成炔基取代香豆素

＊潘健 冉冬梅 劉伊琳 武梓涵 楊震 馮若昆

（紹興文理學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院 浙江 312000）

香豆素結(jié)構(gòu)廣泛存在于天然產(chǎn)物，藥物分子以及功能材料中，同時，因其擁有的光電活性，在染料、熒光探針、OLED材料中也有較好的應(yīng)用[1]。據(jù)報道，炔烴取代的香豆素具有優(yōu)異的熒光性質(zhì)以及藥物活性[2]，引起科研工作者的關(guān)注。該化合物的經(jīng)典制備方法主要采用鹵代香豆素與炔烴通過Sonogashira-Hagihara偶聯(lián)反應(yīng)制得，然而，此類方法具有以下缺點：（1）使用鹵化試劑，造成環(huán)境污染，不符合綠色化學(xué)的理念；（2）各種取代香豆素的制備路線冗長，不利于底物的拓展。因此尋找高效，快捷的合成此類化合物的方法具有十分重要的研究價值。

近年來，過渡金屬催化的碳氫鍵活化反應(yīng)得到了飛速發(fā)展，各種基于該方法的環(huán)加成反應(yīng)被廣泛報道。其中，借助該方法合成香豆素類化合物，不僅具有較好的反應(yīng)活性，還明顯地縮短反應(yīng)步驟，提高反應(yīng)效率，如Trost[3]在1996年報道了一種鈀催化的苯酚與丙炔酸酯的偶聯(lián)反應(yīng)以合成香豆素類化合物，然而，該反應(yīng)只適用于富電子苯酚，缺電子苯酚不能兼容；此后，Maiti課題組[4]報道了鈀催化苯酚與丙烯酸酯反應(yīng)制備該類化合物的方法，研究發(fā)現(xiàn)該方法底物適應(yīng)性得到大大提高，不僅富電子苯酚可以參與，缺電子苯酚也可以兼容。近年來，銠催化碳氫活化反應(yīng)取代了飛速發(fā)展，基于該方法合成香豆素類化合物被廣泛報道，如：Mascare?as和Gulías課題組[5]于2014年報道了三價銠催化的鄰乙烯基苯酚通過分子內(nèi)碳氫活化插羰反應(yīng)制備香豆素類化合物，但是底物適用性較窄；Sudalai課題組[6]于2015年報道了苯酚衍生物與丙烯酸酯通過分子間的環(huán)加成反應(yīng)制備4-取代香豆素類化合物，此后，夏[7]和GaoY們課題組[8]分別報道了銠催化碳氫活化環(huán)化反應(yīng)制備多取代香豆素化合物，拓展了該方法的應(yīng)用范圍。然而，以上方法均需要有機溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)，這大大限制了該催化體系的廣泛使用。

水是一種廉價且安全的溶劑，而且水作為反應(yīng)溶劑時，后處理以及分離過程相對而言簡便得多，因此，選擇水作為反應(yīng)溶劑研究碳氫鍵活化反應(yīng)的活性，拓展該方法的應(yīng)用范圍逐漸受到科研工作者的青睞。一系列過渡金屬如鈀、釕、鐵等催化的碳氫鍵活化反應(yīng)被證明可以在水相中順利進行，大大鼓舞了我們研究水相中碳氫鍵活化反應(yīng)的信心。而且，近期水相中銠催化碳氫鍵活化反應(yīng)也取得了一定進展，如Upadhyay課題組[9]報道了水相中銠催化N-烷基苯甲酰胺與炔烴的環(huán)化反應(yīng)，高效合成異喹啉酮化合物。結(jié)合之前的工作，發(fā)展了一種水相中銠催化碳氫鍵活化環(huán)化反應(yīng)的方法，為炔基取代香豆素類化合物的合成提供一種高效、快捷的有機合成方法。

1.試驗部分

(1)試驗試劑

銠催化劑、釕催化劑、銀鹽、酮鹽、1-萘酚、苯酚及取代苯酚、炔烴、二甲氨基硫代甲酰氯均購買于薩恩化學(xué)技術(shù)（上海）有限公司。

(2)試驗儀器

FA2004電子天平，上海越平科學(xué)儀器有限公司；AVANCE 400HZ核磁共振儀，瑞士布魯克拜厄斯賓有限公司；C-MAG HS7加熱磁力攪拌器，鞏義市予華儀器有限責任公司；薄層層析硅膠板，煙臺江友硅膠開發(fā)有限公司。

(3)香豆素制備

將0.1mmol的硫代二甲氨基甲酸芳基酯、1.5當量的聯(lián)二炔依次加入帶有磁子的封管中，然后加入0.15nmol[Cp*RhCl2]2催化劑，2mL溶劑H2O，0.02nmol KPF6和1.0當量Cu(OAc)2。使封管中的原料在110℃下反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)體系中加入乙酸乙酯和水萃取，有機相用無水硫酸鎂干燥，經(jīng)濃縮得到的粗產(chǎn)品經(jīng)柱層析分離得到純產(chǎn)物。

2.結(jié)果與討論

(1)添加劑對反應(yīng)的影響

根據(jù)文獻報道，在過渡金屬催化C-H鍵活化環(huán)化反應(yīng)中，添加劑起了不可忽視的作用，因此本課題對添加劑進行了優(yōu)化。實驗結(jié)果表明，添加劑對該反應(yīng)的產(chǎn)率有明顯的影響，當體系中沒有添加劑時，反應(yīng)產(chǎn)率僅為30%，而六氟磷酸鉀加入后反應(yīng)產(chǎn)率提高到54%，其他添加劑的使用并未明顯提高反應(yīng)產(chǎn)率（表1，序列3～7），因此，該反應(yīng)選擇六氟磷酸鉀作為最佳添加劑，反應(yīng)結(jié)果如表2所示。

(2)氧化劑對反應(yīng)的影響

緊接我們對一系列常見的氧化劑進行了篩選，包括無任何氧化劑、氧化劑Cu(OAc)2、Ag2CO3、CuBr2、Cu2(OH)2CO3、AgOAc及CuCl2。在實驗中，按照上述反應(yīng)具體的用量要求，只需改變氧化劑的種類，使用一鍋法進行平行實驗探究。探究結(jié)果顯示，對反應(yīng)的促進效果最理想的氧化劑是Cu(OAc)2，其反應(yīng)產(chǎn)率最高，為54%。因此可以明確Cu(OAc)2為此反應(yīng)的最佳氧化劑。具體反應(yīng)結(jié)果如表2所示。

(3)底物適應(yīng)性考察

在明確了最佳實驗方案后，我們進行了反應(yīng)底物的拓展工作，通過水相中銠催化C-H鍵活化/環(huán)化，依次合成了炔烴取代香豆素類化合物（如表2所示）。可以看出各種取代苯酚為原料合成的硫代二甲氨基甲酸芳基酯也均可以與6,8-十四烷二炔發(fā)生反應(yīng)，并以中等的收率得到目標化合物。

表3 底物適應(yīng)性考察結(jié)果

3.結(jié)論

本文發(fā)展了一種以1,3-二炔和取代苯酚為原料，利用銠催化的C-H鍵活化環(huán)化反應(yīng)，合成具潛在的藥物活性、熒光性質(zhì)的炔烴取代香豆素類化合物的方法：

（1）經(jīng)過實驗條件優(yōu)化，得到了最佳反應(yīng)條件為：[Cp*RhCl2]2、KPF6、Cu(OAc)2，110℃反應(yīng)12h。

（2）通過條件底物適應(yīng)性考察，結(jié)果顯示取代苯酚衍生物均能與1,3-二炔均能發(fā)生反應(yīng)，并以中等的收率得到目標化合物。

（3）該實驗方法原料易得，不需要預(yù)官能化。此外，水作為反應(yīng)溶劑，不僅符合了綠色化學(xué)理念，而且有利于反應(yīng)的后處理，具有良好的應(yīng)用前景。