骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化機(jī)制研究進(jìn)展

一、Wnt / β-Catenin 信號(hào)通路

Wnt / β-Catenin 通路是 Wnt 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的一種，Wnt 是一類分泌型糖蛋白，通過自分泌或旁分泌發(fā)揮作用。Wnt 分泌后能與細(xì)胞表面特異性受體相互作用，通過一系列下游蛋白的磷酸化和去磷酸化過程，引起 β-Catenin累積

。β-Catenin 是一種多功能蛋白質(zhì)，在細(xì)胞連接處與鈣依賴性細(xì)胞黏附分子 ( E-Cadherin ) 相互作用，參與形成黏合帶，游離的 β-Catenin 可進(jìn)入細(xì)胞核，調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)

。Wnt / β-Catenin 通路受到物理、藥物、蛋白質(zhì)、RNA、細(xì)胞因子及基因等多種因素影響。物理因素主要有光線及震動(dòng)等，如 Ruan 等

使用高強(qiáng)度紅色 LED( LZ1-00R205 深紅色 LED ) 照射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞 ( bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs )，并在不同時(shí)間測(cè)量細(xì)胞增殖，結(jié)果表明，高強(qiáng)度紅色 LED 照射通過激活 Wnt / β-Catenin 信號(hào)通路增加了 BMSCs 的成骨分化和礦化。Chen 等

測(cè)定發(fā)現(xiàn)，羥磷灰石 ( hydroxyapalite，HA ) 包裹的 BMSCs 在體外條件下接受低強(qiáng)度高頻 ( lowmagnitudeandhigh-frequency，LMHF ) 振動(dòng)后，Wnt10B、β-Catenin、Runx2 和成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子 osterix 蛋白表達(dá)增加，這表明，LMHF 振動(dòng)可能通過激活 Wnt /β-Catenin信號(hào)通路促進(jìn)體外 HA 包覆的 BMSCs 黏附和成骨分化。藥物因素對(duì) Wnt / β-Catenin 通路的影響較為廣泛，且我國(guó)中醫(yī)藥的作用較為確切，Mo 等

比較了正常大鼠和骨質(zhì)疏松大鼠 BMSCs 對(duì)香葉素的平行反應(yīng)，結(jié)果表明香葉素通過增加 β-Catenin 在兩種 BMSCs 的表達(dá)進(jìn)而增強(qiáng)其增殖和成骨分化，但骨質(zhì)疏松性 BMSCs 對(duì)香葉素的反應(yīng)低于正常 BMSCs，說明香葉素的促成骨作用與 Wnt / β-Catenin 信號(hào)通路有關(guān)。Tao 等

用不同濃度的黃連素處理 BMSCs，發(fā)現(xiàn)黃連素不僅可以通過增強(qiáng)Runx2 表達(dá)，還可以通過激活 Wnt / β-Catenin 信號(hào)通路來刺激 BMSCs 成骨分化。此外，也有研究結(jié)果表明，鳶尾素

、二氫楊梅素

、杜仲

、白藜蘆醇

、梓醇

等藥物促進(jìn) BMSCs 成骨分化的作用可能是通過激活Wnt / β-Catenin 通路實(shí)現(xiàn)的。Hang 等

通過體外過表達(dá)Apelin 蛋白研究其對(duì)人 BMSCs ( hBMSCs ) 的成骨作用，發(fā)現(xiàn) Apelin 蛋白處理后細(xì)胞內(nèi) β-Catenin 水平上調(diào)，礦物質(zhì)沉積增加，并且特異性 Wnt / β-Catenin 信號(hào)通路抑制劑可減弱 Apelin 誘導(dǎo)的成骨分化，結(jié)果表明，Apelin 蛋白部分通過 Wnt / β-Catenin 信號(hào)通路調(diào)控 hBMSCs 的成骨分化并有效促進(jìn)骨折愈合。Wang 等

發(fā)現(xiàn) microRNA( miR )-128 過表達(dá)可通過上調(diào)堿性磷酸酶、基質(zhì)礦化水平、mRNA 和成骨生成因子蛋白水平 ( 如 RUNX2、BMP-2和 COLIA1 ) 促進(jìn) BMSCs 的成骨分化，而抑制 miR-128可抑制體外成骨分化，這是因?yàn)?miR-128 可增強(qiáng)Wnt / β-Catenin 信號(hào)活性進(jìn)而促進(jìn) BMSCs 成骨分化。此外也有研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá) hsa-miR-223-3p 后，BMSCs 中的 Wnt5a、破骨細(xì)胞抑制因子 ( oseoprotrgerin，OPG )、RUNX2 的 mRNA 和蛋白水平降低，hsa-miR-223-3p 直接靶定 Wnt5a 的 3’UTR 區(qū)，降低 Wnt5a 的熒光素酶活性；使 Wnt5a 的結(jié)合位點(diǎn)突變，靶定作用消失，結(jié)果表明hsa-miR-223-3p 可直接與 Wnt 信號(hào)通路標(biāo)志物 Wnt5a 結(jié)合，影響其下游信號(hào)分子 OPG、RUNX2 的表達(dá)以調(diào)控BMSCs 成骨分化

。部分細(xì)胞因子也可通過影響 Wnt /β-Catenin 信號(hào)通路進(jìn)而影響 BMSCs 成骨分化，如 Zhang等

研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)胰島素樣生長(zhǎng)因子 ( insulin-like growth factor，IGF ) BP7或添加細(xì)胞外 IGFBP7 蛋白可上調(diào)β-Catenin 水平，而缺失 IGFBP7 可降低 β-Catenin 水平，特異性 Wnt / β-Catenin 信號(hào)抑制劑可部分降低 IGFBP7 過表達(dá)導(dǎo)致的成骨分化增強(qiáng)作用，這表明 IGFBP7 部分通過 Wnt / β-Catenin 信號(hào)通路調(diào)控 BMSCs 成骨分化。Chen等

敲除 SIRT7 基因后發(fā)現(xiàn) BMSCs 成骨細(xì)胞特異性基因表達(dá)、堿性磷酸酶活性和礦物沉積顯著增強(qiáng)，同時(shí) SIRT7抑制 β-Catenin 的上調(diào)，并且因 SIRT7 敲低而引起的骨形成增強(qiáng)可被 Wnt / β-Catenin 抑制劑部分消除，表明 SIRT7可能通過 β-Catenin 信號(hào)通路負(fù)向調(diào)控 BMSCs 成骨分化。You 等

比較了 Foxc2 基因轉(zhuǎn)染的第 5 代兔 BMSCs 與未轉(zhuǎn)染的 BMSCs 及攜帶綠色熒光蛋白的重組慢病毒的細(xì)胞活性，發(fā)現(xiàn) Foxc2 轉(zhuǎn)染的第 5 代兔 BMSCs β-Catenin 基因和蛋白表達(dá)量高于其余兩組，這表明 Foxc2 基因的過表達(dá)可能通過 Wnt / β-Catenin 信號(hào)通路促進(jìn)成骨分化?？偠灾锢?、藥物、蛋白質(zhì)、RNA、細(xì)胞因子及基因等多種因素可通過影響 Wnt / β-Catenin 信號(hào)通路調(diào)控 BMSCs 成骨分化，其中藥物尤其是中醫(yī)藥研究較為廣泛，這可能成為未來研究的熱點(diǎn)并為中醫(yī)藥的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

二、BMP / Smad 信號(hào)通路

骨形態(tài)發(fā)生蛋白 ( bone morphogenetic protein，BMP )是存在于骨基質(zhì)中的酸性糖蛋白，有 20 余種成員，它們能引起多種細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。細(xì)胞外 BMP 配體與 Ⅱ 型受體結(jié)合后，使 Ⅰ 型受體被磷酸化，從而導(dǎo)致Smads 家族 ( Smad1 / 5 / 8 ) 的磷酸化；其次，胞質(zhì)中活化的 R-Smads 與 Smad4 結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，復(fù)合物轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)上調(diào) Runx2、Osterix 和 Msx 等基因，促進(jìn)成骨分化

。BMP / Smad 信號(hào)通路受物理、藥物、RNA、細(xì)胞因子等多種因素調(diào)控。Martini 等

將 BMSCs 與 BMP2聯(lián)合暴露于脈沖電磁場(chǎng) ( pulsed electromagnetic fields，PEMFs ) ( 75 Hz，1.5 mT ) 中，結(jié)果顯示 PEMFs 和 BMP2對(duì)成骨分化轉(zhuǎn)錄因子的增強(qiáng)具有協(xié)同作用，PEMF 的作用與 BMP2、BMP6 和 BMPI 型受體基因表達(dá)的增加以及Smad1 / 5 / 8 和 p38 MAPK 激活有關(guān)，表明 PEMF 通過調(diào)控 BMP / Smad 信號(hào)通路促進(jìn)成骨分化。Dou 等

分別采用 Bio-Oss? 和 R.T.R? 材料培養(yǎng) BMSCs，發(fā)現(xiàn) R.T.R? 材料可促進(jìn)骨髓間質(zhì)干細(xì)胞中 ALP 的表達(dá)和活性以及 BMP-1、Cbfa1 和成骨細(xì)胞標(biāo)記基因 ALP、Ⅰ 型膠原、骨橋蛋白、骨黏合劑和骨鈣素 ( osteocalcin，OCN ) 的表達(dá)，表明 R.T.R? 材料可通過 BMP / Smad 信號(hào)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。Wang 等

檢測(cè)了蛇苷內(nèi)酯對(duì) BMSCs 早期和晚期成骨的影響，結(jié)果顯示，蛇苷內(nèi)酯可增強(qiáng)雌激素受體 ( estrogen receptor，ER )、BMP2、Smad1、Smad4、RUNX2、osterix 和骨橋蛋白的表達(dá)和 Smad1 磷酸化，表明蛇皮內(nèi)酯可通過 ER 介導(dǎo)的 BMP-2 / Smad 信號(hào)通路有效刺激 BMSCs 成骨分化。張志達(dá)等

分別用成骨誘導(dǎo)培養(yǎng)基 ( osteoblastic differentiation induction，ODI )、ODI + 地塞米松、ODI + DEXA + 木通皂苷 D ( akebiasa ponind，ASD )干預(yù)小鼠 BMSCs，檢測(cè)發(fā)現(xiàn) ODI + DEXA 干預(yù)組 Smad1 / 5較 ODI 干預(yù)組表達(dá)降低，ODI + DEXA + ASD 干預(yù)組Smad1 / 5 較 ODI + DEXA 干預(yù)組增加，結(jié)果表明 ASD可促進(jìn)糖皮質(zhì)激素環(huán)境下小鼠 BMSCs 成骨分化，其機(jī)制可能與激活 BMP / Smad 信號(hào)通路有關(guān)。除 ASD 外，也有研究發(fā)現(xiàn)淫羊藿素

、鹿茸水提物

可通過激活BMP / Smad 信號(hào)通路誘導(dǎo) BMSCs 成骨分化。部分蛋白質(zhì)也可影響 BMP / Smad 信號(hào)通路進(jìn)而影響 BMSCs 成骨分化，如 Li 等

使用細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8 檢測(cè)在桿菌肽存在情況下 BMSCs 的增殖，發(fā)現(xiàn)桿菌肽激活了 BMP-2 基因的轉(zhuǎn)錄，提示桿菌肽促進(jìn) BMSCs 成骨分化的作用可能與BMP / Smad 信號(hào)通路有關(guān)。Fu 等

使用抗菌肽 KR12 的重要類似物 KR12a6 刺激 hBMSCs 進(jìn)行成骨誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)隨著 KR12a6 濃度的增加，在不同時(shí)間可檢測(cè)到 ALP、礦化程度、RUNX2、ALP 及 BMP 的 mRNA 表達(dá)水平，并顯著促進(jìn) Smad1 / 5 的磷酸化，以上結(jié)果表明 KR12a6 通過 BMP / Smad 信號(hào)通路促進(jìn) hBMSCs 成骨分化。近年來關(guān)于 miR 的研究也逐漸增多，Wang 等

使用慢病毒轉(zhuǎn)染hBMSCs，發(fā)現(xiàn) miR-765 過表達(dá)可抑制 hBMSCs 成骨分化過程中成骨相關(guān)基因的上調(diào)，而 miR-765 敲低可使這些基因的表達(dá)增加，同時(shí) miR-765 過表達(dá)降低了 Smad1 / 5 / 9 磷酸化，而敲低 miR-765 增強(qiáng)了 BMP6 / Smad1 / 5 / 9 信號(hào)的磷酸化，這些結(jié)果表明 miR-765 能通過調(diào)控 BMP / Smad信號(hào)通路抑制 hBMSCs 成骨分化。Wang 等

使用白細(xì)胞介素-1β ( interleukin-1β，IL-1β ) 干預(yù) BMSCs 成骨分化過程，發(fā)現(xiàn)在 0.01～1.00 ng / ml 濃度范圍內(nèi)，IL-1β 可通過激活 BMP / Smad 信號(hào)通路，增加了成骨基因的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)成骨分化。在調(diào)控 BMP / Smad 信號(hào)通路的各種因素中，有關(guān)藥物及蛋白質(zhì)作用機(jī)制正在不斷增多，未來也將成為研究的熱點(diǎn)。

三、p38 MAPK 信號(hào)通路

p38 MAPK 通路是絲裂原活化蛋白激酶 ( mitogen activated protein kinase，MAPK ) 通路的 3 個(gè)組成部分之一。p38 有 p38α、p38β、p38

和 p38δ 4 種亞型，主要由上游 MAPK 激酶 MKK3 和 MKK6 激活，激活后使 p38 磷酸化，進(jìn)而調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子 Runx2 / Cbfal 的表達(dá)，達(dá)到促進(jìn) BMSCs 成骨分化的作用

。目前，研究表明 p38 MAPK通路受物理、藥物、蛋白質(zhì)及 RNA 的調(diào)控。劉小雅等

研究了持續(xù)牽張力對(duì)小鼠 BMSCs 成骨分化影響，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組 BMSCs 的 ALP、OCN mRNA、磷酸化 p38 MAPK( p-p38 MAPK ) 的蛋白水平在不同時(shí)間點(diǎn)較對(duì)照組升高，表明 0.5 Hz、0.8% 的持續(xù)牽張力可通過 p38 MAPK 通路促進(jìn)小鼠 BMSCs 向成骨細(xì)胞分化。Lu 等

使用低幅度高頻振動(dòng) ( low-magnitude high-frequency vibration，LMHFV )體外誘導(dǎo) hBMSCs 成骨分化，發(fā)現(xiàn) p38、MKK6 基因表達(dá)及 p38 磷酸化水平提高，并且使用 p38 MAPK 通路特異性抑制劑 SB203580 或靶向 p38 siRNA 抑制 p38 MAPK 通路后，可削弱 LMHFV 引起的 ALP 活性和成骨基因表達(dá)，表明 LMHFV 通過 p38 MAPK 信號(hào)通路促進(jìn) BMSCs 成骨分化，此外，朱波等

通過對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在 15 Hz、1 mT 的正弦波電磁場(chǎng)作用下，BMSCs 內(nèi) p38 MAPK 信號(hào)通路可被快速激活，p38 磷酸化水平、ALP 活性、BMSCs的增殖活性、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶 ( extracellular regulated protein kinases，ERK ) MAPK 的磷酸化水平有明顯提高，并且部分可被 MAPK 信號(hào)通路特異性抑制劑 PD98059 阻斷，這表明 p38 MAPK 信號(hào)通路參與了電磁場(chǎng)對(duì) BMSCs成骨分化過程的調(diào)節(jié)。時(shí)舒曼等

使用銀杏葉提取物( ginkgo biloba P.E，GBE ) 誘導(dǎo)大鼠 BMSCs 成骨分化，并與 SB203580 抑制組進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)抑制組的大鼠 BMSCs細(xì)胞外基質(zhì)礦化減少，ALP 表達(dá)水平下降，成骨相關(guān)基因 ALP、BMP-2、OCN、Runx2 的表達(dá)量亦有明顯降低，表示 GBE 可能通過上調(diào) p38 MAPK 信號(hào)通路促進(jìn)大鼠BMSCs 成骨分化。才忠民等

通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，前列腺素 E2 可提高大鼠 BMSCs 中 p-p38 MAPK / p38 MAPK 比值、ALP 活性，及 ALP、Runx2、BMP-2、Cbfa1 mRNA 的表達(dá)水平，并且其作用可被 SB203580 阻斷，表明前列腺素 E2 可通過激活 p38 MAPK 信號(hào)通路誘導(dǎo)大鼠 BMSCs 成骨分化。Wiang 等

發(fā)現(xiàn)，在成骨誘導(dǎo)物刺激后，BMSCs中的 ALP 活性和 p-p38 蛋白水平升高，lncRNA SNHG1 表達(dá)下調(diào)，而 SNHG1 的過表達(dá)增強(qiáng)了泛素連接酶 Nedd4 與p-p38 之間的相互作用，破壞了 p-p38 的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，并且促進(jìn)了 p-p38 的泛素化。此外，Nedd4 沉默可提高ALP 活性和 Osterix 蛋白水平，而 p-38 抑制劑可消除該作用，這表明 lncRNA SNHG1 可通過 Nedd4 介導(dǎo)的泛素化負(fù)調(diào)控 p38 MAPK 信號(hào)通路，從而抑制 BMSCs 的成骨分化。除以上較為常見影響因素外，也有研究發(fā)現(xiàn)，人羊膜源間充質(zhì)干細(xì)胞 ( human amniotic mesenchymal stem cells，HAMSCs ) 可逆轉(zhuǎn)脂多糖誘導(dǎo)的骨破壞作用，SB203580 可阻斷該作用，這提示 HAMSCs 可能通過影響 p38 MAPK 信號(hào)通路促進(jìn) hBMSCs 成骨分化

。不同于 Wnt / β-Catenin信號(hào)通路及 BMP / Smad 信號(hào)通路，通過添加物理因素影響 p38 MAPK 信號(hào)通路進(jìn)而調(diào)控 BMSCs 成骨分化的占了很大一部分，這可能為相關(guān)疾病提供新型的物理治療方式。

四、ERK 信號(hào)通路

ERK 信號(hào)通路是經(jīng)典的 MAPK 信號(hào)通路，ERK 有ERK1 和 ERK2 兩種亞型，由 Raf-MEK-ERK 軸激活后移位到細(xì)胞核激活轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化相關(guān)基因表達(dá)，以達(dá)到促進(jìn) BMSCs 成骨分化的作用

。目前，研究證明 ERK 信號(hào)通路受蛋白質(zhì)及基因等因素調(diào)控。Wang等

研究了柚皮苷對(duì) hBMSCs 成骨分化的影響，發(fā)現(xiàn)柚皮苷能提高成骨標(biāo)志物 Runx-2、OXS、OCN、Ⅰ 型膠原的蛋白和 mRNA 表達(dá)水平，并且提高柚皮苷劑量可影響 ERK 信號(hào)通路的激活。Kuang 等

發(fā)現(xiàn)內(nèi)酯 B 可有效促進(jìn) hBMSCs 成骨分化，當(dāng)使用 ERK 信號(hào)通路抑制劑時(shí)，其引起的成骨分化增強(qiáng)作用減弱，表明內(nèi)酯 B 可通過 ERK 信號(hào)通路促進(jìn) hBMSCs 成骨分化。Ye 等

的研究發(fā)現(xiàn)在大鼠 BMSCs 成骨分化過程中，叉頭框蛋白 ( fork head box，F(xiàn)OX ) A2 表達(dá)下降、ERK 信號(hào)通路上調(diào)，導(dǎo)致成骨細(xì)胞特異性基因表達(dá)、礦物質(zhì)沉積數(shù)量和 ALP 活性增強(qiáng)，且由 FOXA2 敲低引起的成骨增強(qiáng)可部分由 ERK 抑制劑抵消，而 FOXA2 過表達(dá)則抑制了成骨特異性基因的活性，表明 FOXA2 可通過激活 ERK 信號(hào)通路抑制 BMSCs成骨分化。除蛋白質(zhì)外，Wang 等

使用 HAMSCs 刺激成骨分化，結(jié)果顯示 ALP 活性、成骨標(biāo)記基因 mRNA 表達(dá)和礦化基質(zhì)沉積增強(qiáng)，并且 ERK 信號(hào)通路的高選擇性抑制劑 U0126 抑制了 HAMSCs 所引起的增強(qiáng)作用，表明HAMSCs 通過影響 ERK 信號(hào)通路促進(jìn) hBMSCs 成骨分化。

五、PI3K / AKT

磷脂酰肌醇 3-激酶 ( phosphatidylin-ositol 3-kinase，PI3K ) 可分為 3 類，各類的結(jié)構(gòu)與功能有所區(qū)別。Ⅰ 類PI3K 是目前研究較為廣泛的一類，其由調(diào)控亞基 p85 和催化亞基 p110 構(gòu)成，受多種上游因素調(diào)控。配體激活受體酪氨酸激酶，從而引起自磷酸化。PI3K 募集到活化的受體后，磷脂酰肌醇-4，5 二磷酸 ( phosphatidylinositol-4，5 bisphosphate，PIP2 ) 被 p110 亞基磷酸化，形成磷脂酰肌醇-3，4，5 三磷酸 ( PIP3 )，PIP3 進(jìn)一步影響 AKT 信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對(duì) BMSCs 成骨分化的調(diào)控

。目前，研究發(fā)現(xiàn) PI3K / AKT 信號(hào)通路受物理、細(xì)胞因子、蛋白質(zhì)等因素調(diào)控。Li 等

使用有機(jī)硒化合物 Ebselen 刺激過氧化氫 ( H

O

) 預(yù)處理的大鼠 BMSCs，發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激通過降低ALP 活性、鈣沉積、Runx2 和 β-Catenin 抑制成骨分化，而 Ebselen 可能通過降低細(xì)胞中活性氧來減輕氧化應(yīng)激導(dǎo)致的成骨功能障礙，并且該作用可被 AKT 特異性抑制劑抵消，說明 Ebselen 可能通過激活 PI3K / AKT 通路促進(jìn) BMSCs 成骨分化。Ye 等

發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外 IL-37 顯著增強(qiáng)BMSCs 成骨細(xì)胞特異性基因表達(dá)、礦物質(zhì)沉積和 ALP 活性，并且該作用可被 PI3K / AKT 信號(hào)抑制劑部分抵消。在大鼠顱骨骨缺損模型中，IL-37 可明顯促進(jìn)骨愈合。以上發(fā)現(xiàn)表明，細(xì)胞外 IL-37 可能通過激活 PI3K / AKT 信號(hào)通路促進(jìn) BMSCs 成骨分化。Luo 等

使用淫羊藿次苷( icariside，ICS ) Ⅱ 刺激犬 BMSCs，發(fā)現(xiàn) ICS Ⅱ 增強(qiáng)成骨蛋白的表達(dá)，并提高 AKT 的磷酸化水平，而 PI3K / AKT通路抑制劑可阻斷其增強(qiáng)作用，說明 ICS Ⅱ 通過 PI3K /AKT 信號(hào)通路促進(jìn)犬 BMSCs 成骨分化。

六、Notch 信號(hào)通路

我國(guó)的悠久歷史不管經(jīng)歷了多少變遷，傳統(tǒng)圖案始終內(nèi)容豐富、題材廣泛、數(shù)量繁多。雖然每個(gè)時(shí)期都有不同的流行圖案，但大致可分為祥禽瑞獸圖案、動(dòng)物圖案、植物造型圖案、人物圖案和吉祥圖案等，從這些圖案中能充分體現(xiàn)出美與丑、善與惡，在不斷發(fā)展的過程中已逐漸成為人們心中的特定心理趨勢(shì)，例如圖案中經(jīng)常被人們使用的龍與鳳就代表著人們的信仰和人們對(duì)美好事物的向往，進(jìn)而激勵(lì)著人們不懈地努力向上。由此可見，在設(shè)計(jì)具有傳統(tǒng)圖案產(chǎn)品外觀的過程中，必須要傳承傳統(tǒng)圖案的設(shè)計(jì)內(nèi)涵，并充分掌握?qǐng)D案設(shè)計(jì)的特點(diǎn)，應(yīng)使設(shè)計(jì)即有傳統(tǒng)圖案的特點(diǎn)，又有現(xiàn)代社會(huì)的風(fēng)格。

在公路建設(shè)過程中，機(jī)械設(shè)備出現(xiàn)小故障是難以避免的，而對(duì)于一些小問題很多施工單位不會(huì)重視，這就使得小故障變成大故障，嚴(yán)重的會(huì)因?yàn)樾」收线B帶反應(yīng)產(chǎn)生機(jī)械報(bào)廢的問題。故而在設(shè)備保養(yǎng)維護(hù)過程中，需要對(duì)小故障特別重視，不能夠讓設(shè)備帶病作業(yè)，對(duì)機(jī)械設(shè)備出現(xiàn)的異響等問題需要及時(shí)解決[3]。

七、STAT3 信號(hào)通路

核因子 κB ( nuclear factor kappa-B，NF-κB ) 是一種可誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子，在哺乳動(dòng)物中 NF-κB 由 Rel 家族 5 個(gè)成員的同型和異二聚體組成，包括 NF-κB1 ( p105 / p50 )，NF-κB2 ( p100 / p52 )，RelA ( p65 ) 和 RelB 和 c-Rel。NF-κB 二聚體通過與抑制性 IκB 蛋白相互作用存在于細(xì)胞質(zhì)中，受到刺激后，IκB 被 IκB 激酶磷酸化，并被蛋白酶體降解，游離的 NF-κB 復(fù)合物可移位到細(xì)胞核，與核內(nèi) DNA 上的特異序列相結(jié)合，促進(jìn)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄達(dá)到調(diào)控 BMSCs 成骨分化的作用

。目前，研究表明機(jī)械牽拉及某些蛋白質(zhì)可能通過抑制 NF-κB 信號(hào)通路達(dá)到促進(jìn)BMSCs 成骨分化的作用

。

八、NF-κB 信號(hào)通路

信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子 ( signal transducer and activator of transcription，STAT ) 蛋白家族是一組可以被不同的細(xì)胞因子激活的相關(guān)蛋白，STAT 蛋白家族包含 7 個(gè)成員，即 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5α、STAT5β 和 STAT6。其中，STAT3 普遍存在于真核生物細(xì)胞內(nèi)并調(diào)節(jié)與細(xì)胞增殖、分化有關(guān)的基因。細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子與 STAT3 信號(hào)通路相關(guān)受體結(jié)合而導(dǎo)致 STAT3磷酸化，磷酸化的 STAT3 可以同二聚，亦可與 STAT1 形成二聚體，然后進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)控靶基因以達(dá)到對(duì) BMSCs成骨分化的調(diào)控

。STAT3 信號(hào)通路受到各種細(xì)胞因子及基因的調(diào)控。Yu 等

使用氯化鈷培養(yǎng)小鼠 BMSCs 模擬細(xì)胞內(nèi)缺氧，發(fā)現(xiàn)缺氧增強(qiáng)了 STAT3 的磷酸化，抑制STAT3 可抑制缺氧誘導(dǎo)的成骨分化相關(guān)基因上調(diào)，表明缺氧可能通過 STAT3 信號(hào)通路促進(jìn) BMSCs 成骨分化。Xie等

研究證明 IL-6、IL-6 受體 ( IL-6R ) 水平在 BMSCs 成骨分化過程中升高，這兩種分子形成復(fù)合物，激活下游的 STAT3 信號(hào)通路促進(jìn) BMSCs 成骨分化。Jin 等

發(fā)現(xiàn)在 BMSCs 成骨分化過程中維甲酸誘導(dǎo)基因 3 ( retinoic acid inducible gene I 3，RAI3 ) 顯著降低，下調(diào) RAI3 可上調(diào)磷酸化 STAT3 ( p-STAT3 ) 的表達(dá)水平，促進(jìn) BMSCs 成骨分化，并且 STAT3 信號(hào)抑制劑 AG-490 可逆轉(zhuǎn) RAI3 基因敲低對(duì) BMSCs 成骨分化的促進(jìn)作用，這些結(jié)果表明，RAI3可通過 STAT3 信號(hào)通路影響 BMSCs 成骨分化。

Notch 信號(hào)通路由 Notch 受體、配體、轉(zhuǎn)錄因子及下游靶基因組成。在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，Notch 受體共有 4 種，即 Notch1、Notch2、Notch3 和 Notch4；配體共有 5 種，即 Jagged1、Jagged2、DLL1、DLL3 和 DLL4。當(dāng)配體被激活后，Notch 蛋白會(huì)經(jīng)歷兩次蛋白水解裂解，釋放出細(xì)胞內(nèi)的 Notch 域，隨后進(jìn)入細(xì)胞核與 DNA 結(jié)合蛋白 CSL /RBP-Jk 以及共激活因子 Mastermind 相互作用，進(jìn)而促進(jìn)靶基因 ( 如 Hes / Hey ) 的轉(zhuǎn)錄以達(dá)到調(diào)控 BMSCs 成骨分化的作用

。目前，研究發(fā)現(xiàn) Notch 信號(hào)通路受物理、蛋白質(zhì)及 RNA 等因素調(diào)控。Bagheri 等

通過對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PEMFs 可增加 Notch4、DLL4、Hey1、Hes1 和 Hes5在成骨培養(yǎng)基中的表達(dá)，證明 PEMFs 可通過 Notch 信號(hào)通路促進(jìn) BMSCs 成骨分化。張志明等

使用葛根素刺激大鼠 BMSCs，發(fā)現(xiàn) 5～10 mol / L 濃度葛根素可升高 ALP、OCN 和 DLL4 含量，表明葛根素可能通過 Notch 信號(hào)通路促進(jìn) BMSCs 成骨分化。Guo 等

發(fā)現(xiàn)部分多發(fā)性骨髓瘤 ( multiple myeloma，MM ) 患者 BMSCs 成骨分化受損，并伴有 Notch 信號(hào)通路異常激活。使用來那度胺處理后，MM 患者 BMSCs 中 Notch 信號(hào)分子 ( 包括受體、配體和下游因子 ) 的基因表達(dá)顯著降低，表明來那度胺可通過失活Notch 信號(hào)通路恢復(fù) MM 患者 BMMSCs 的成骨分化。齊磊等

發(fā)現(xiàn)隨著 hBMSCs 成骨誘導(dǎo)時(shí)間的延長(zhǎng)，miRNA-34b表達(dá)水平逐漸降低；在過表達(dá) miRNA-34b 后，ALP 活性降低、Runx2 蛋白表達(dá)水平及 Notch 信號(hào)通路活性降低，鈣鹽結(jié)節(jié)減少，表明 miRNA-34b 可通過抑制 Notch 信號(hào)通路的活性抑制 hBMSCs 成骨分化。

相對(duì)于傳統(tǒng)的媒體傳播形式，我國(guó)的數(shù)字出版還處于探索階段，從另一個(gè)角度講，我國(guó)的數(shù)字出版有著巨大的發(fā)展?jié)摿ΑＮ覈?guó)是世界人口大國(guó)，潛在的讀者消費(fèi)群體巨大。這幾年，隨著數(shù)字出版的發(fā)展，我國(guó)數(shù)字閱讀量呈大幅度增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，充分帶動(dòng)了國(guó)民的閱讀。

九、其它

除上述信號(hào)通路外，還有其它信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)BMSCs 成骨分化。有研究發(fā)現(xiàn)，RhoA / ROCK 信號(hào)通路中的多種關(guān)鍵蛋白在骨質(zhì)疏松大鼠 BMSCs 中表達(dá)降低，說明 RhoA / ROCK 信號(hào)通路可能參與 BMSCs 成骨分化過程

；同時(shí)，某些 RNA 可通過沉默信息調(diào)節(jié)因子 2 相關(guān)酶 ( Sirt ) 相關(guān)信號(hào)通路調(diào)控 BMSCs 成骨分化

；此外，大量研究表明多種長(zhǎng)非編碼 RNA 靶向 miRNA 進(jìn)而影響對(duì)應(yīng)下游分子發(fā)揮作用進(jìn)而調(diào)控 BMSCs 成骨分化過程。

綜上所述，多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與調(diào)解 BMSCs 的成骨分化過程，而這些信號(hào)通路又受到物理、藥物、蛋白質(zhì)等多種因素的正向或負(fù)向調(diào)控。同一種影響因素可通過不同的信號(hào)通路調(diào)控 BMSCs 成骨分化，多種信號(hào)通路相互作用，形成了一個(gè)復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。目前對(duì)大多數(shù)信號(hào)通路的調(diào)控途徑及調(diào)控靶點(diǎn)已有了初步的認(rèn)識(shí)，且對(duì)于多種信號(hào)通路協(xié)同作用的研究正在逐步增多，但其具體的作用機(jī)制仍不明了；而且較多研究仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)水平，明確各影響因素的準(zhǔn)確作用靶點(diǎn)及調(diào)控途徑以達(dá)到精準(zhǔn)調(diào)控BMSCs 成骨分化是當(dāng)下亟待解決的問題。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展及研究人員的不懈努力，這些問題有望被逐步解決并逐步應(yīng)用于臨床。而這將為新藥研發(fā)提供新的思路，并且給骨質(zhì)疏松、骨缺損等疾病帶來有效的治療方式。

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