自溶性微針基質(zhì)材料的應(yīng)用進(jìn)展

姚碧金，劉冬榕，時(shí)軍，莊澤檳

（廣東藥科大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006）

經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermal drug delivery systems,TDDs）是一類很有應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)潛力的制劑體系，具有控制藥物釋放、穩(wěn)定血藥濃度、無(wú)痛給藥和減少劑量等優(yōu)勢(shì)，避免藥物首過(guò)效應(yīng)及給藥過(guò)程的不適感，提高用藥的安全性和適應(yīng)性。近年來(lái)，TDDs在醫(yī)藥領(lǐng)域得到快速的發(fā)展，用于疾病預(yù)防、檢測(cè)和治療[1]。由于皮膚角質(zhì)層（SC）的屏障作用，TDDs中藥物的釋放受限，因此有必要開(kāi)發(fā)促進(jìn)藥物經(jīng)皮滲透的方法，以增加藥物在皮膚組織或血液中的濃度。

微針是一種經(jīng)皮遞藥載體，能夠機(jī)械穿透角質(zhì)層屏障，幾乎不觸及真皮層血管及疼痛敏感的神經(jīng)末梢，可促進(jìn)大分子或親水性藥物的經(jīng)皮傳輸。自溶性微針（dissolving microneedle，DMN）由藥物與可溶解或生物降解的基質(zhì)材料組成，其制備工藝及給藥過(guò)程見(jiàn)圖1。DMN用于皮膚給藥后，基質(zhì)材料吸收間質(zhì)液便溶解或降解，釋放的藥物抵達(dá)真皮后隨著血液循環(huán)到達(dá)病變部位發(fā)揮治療作用，具有生物相容性、生物降解性、抗斷裂強(qiáng)度和安全性等優(yōu)點(diǎn)。與其他類型的微針相比，DMN避免了固體微針多步驟給藥及生物銳器產(chǎn)生、中空微針制作成本高、涂層微針載藥量低且劑量不準(zhǔn)確、水凝膠微針給藥速度慢等問(wèn)題[2]?；|(zhì)材料是DMN制造和使用的關(guān)鍵因素，必須滿足生物穩(wěn)定性、皮膚刺入率和用藥安全性等要求。本文就自溶性微針基質(zhì)材料的應(yīng)用進(jìn)展研究進(jìn)行綜述。

圖1 微成型方法制備自溶性微針及自溶性微針給藥的過(guò)程Figure 1 Preparation of dissolving microneedles by micro-forming method and the process of dissolving microneedles administration

1 天然水溶性基質(zhì)材料

天然材料廣泛來(lái)自動(dòng)植物和微生物體內(nèi)，具有可再生、可塑性、生物降解性和生物相容性，價(jià)廉易得，且不會(huì)對(duì)人體健康造成危害。自溶性微針的天然水溶性基質(zhì)材料包括糖類和蛋白質(zhì)類，這些材料與間隙液接觸后迅速溶解，藥物快速釋放。

1.1 糖類

1.1.1 麥芽糖麥芽糖由兩分子D-葡萄糖組成的天然碳水化合物，在皮膚內(nèi)可被葡糖淀粉酶水解，具有生物相容性佳、穩(wěn)定性高、成本低和安全性好等特點(diǎn)。麥芽糖有3種狀態(tài)（液態(tài)、玻璃態(tài)、固態(tài)），活性化合物可以與液體狀態(tài)下的麥芽糖混合，當(dāng)麥芽糖處于玻璃態(tài)時(shí)形成微針，固體狀態(tài)的麥芽糖可提供微針穿透皮膚所需的強(qiáng)度。Kolli等[3]采用微模壓技術(shù)制造含鹽酸尼卡地平的麥芽糖微針。該麥芽糖微針穿透皮膚深度約為160 μm，并很快在皮膚中溶解，增加藥物的經(jīng)皮透過(guò)率。Lee等[4]采用加熱-拉伸法制備了載有抗壞血酸-2-葡萄糖苷和煙酰胺的自溶性麥芽糖微針。該微針?lè)€(wěn)定性好，且在刺入豚鼠皮膚20 min后完全溶解，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明可減少黑色素的沉積，抑制皮膚黑色素增多癥。另外，麥芽糖可作為以聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇等為基質(zhì)的自溶性微針的穩(wěn)定劑[5]。

1.1.2 透明質(zhì)酸透明質(zhì)酸（HA），又名玻尿酸，是生物體內(nèi)的非硫酸化糖胺聚糖，組成皮膚組織結(jié)構(gòu)的親水性成分，具有優(yōu)異的保濕性、生物相容性和天然可降解性[6]。HA已被FDA批準(zhǔn)用作皮膚填充劑，目前在微針中應(yīng)用廣泛。欽富華等[7]以透明質(zhì)酸為基質(zhì)材料，采用模具澆注法制備載有重酒石酸卡巴拉?。≧HT）的自溶性微針并對(duì)其經(jīng)皮滲透性能進(jìn)行考察。結(jié)果表明所制備的RHT自溶性微針貼片針長(zhǎng)為500 μm，能有效穿透鋁箔，在大鼠皮膚內(nèi)的溶解時(shí)間為1 h；體外經(jīng)皮試驗(yàn)中，1%RHT溶液和RHT自溶性微針的穩(wěn)態(tài)透皮速率常數(shù)分別為3.08、8.04 μg/（cm2·h）。純HA制備的微針，易脆且不易脫模。相較于HA的穩(wěn)定性差、自由基敏感、機(jī)械強(qiáng)度差，透明質(zhì)酸鈉（SH）的力學(xué)強(qiáng)度和穩(wěn)定性均增強(qiáng)。另外，可在配方中添加聚（馬來(lái)酸烷基乙烯基醚），可增加HA-DMN的硬度[8]。為了改善抗瘧疾藥lumefantrine（LUM）口服利用率低的缺點(diǎn)，Volpe等[9]將LUM載于以SH為基質(zhì)的微針中，制得的DMN-LUM具有強(qiáng)大的機(jī)械強(qiáng)度，能夠穿透角質(zhì)層釋放藥物，并能延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間。

1.1.3 硫酸軟骨素硫酸軟骨素（CS）是5種糖胺聚糖之一，是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-半乳糖胺以β-1，3糖苷鍵連接而成，廣泛分布于動(dòng)物組織的細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞表面，主要存在關(guān)節(jié)軟骨中，是軟骨修復(fù)和再生的重要分子，也是一種抗氧化和抗炎分子。硫酸軟骨素已被證明是促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞附著、生長(zhǎng)和增殖的優(yōu)良支架，在沒(méi)有細(xì)胞毒性的情況下促進(jìn)傷口愈合[10]。CS溶解在水中，在環(huán)境溫度下形成高黏度凝膠，無(wú)需加熱即可生產(chǎn)DMN。Naito等[11]證實(shí)，由CS組成的負(fù)載卵清蛋白（OVA）的自溶性微針?shù)h利且強(qiáng)度足以穿透小鼠皮膚角質(zhì)層，在短時(shí)間內(nèi)有效地將負(fù)載的卵清蛋白輸送到皮膚中，并在小鼠血清中誘導(dǎo)強(qiáng)烈的抗原特異性抗體反應(yīng)，且其劑量-反應(yīng)效率與皮內(nèi)注射相當(dāng)。為了提高干擾素-α-2b（IFN）的生物利用度，Chen等[12]以硫酸軟骨素為基質(zhì)材料，制成含有干擾素-α-2b的DMN，得到的IFN-DMN有利于提高IFN的穩(wěn)定性。但由純CS制成的IFN-DMN易碎。在此基礎(chǔ)上，通過(guò)考察發(fā)現(xiàn)以質(zhì)量濃度5%CS和45%聚乙烯吡咯烷酮（PVP）作為基質(zhì)材料，得到的微針的藥動(dòng)學(xué)特征和肌肉注射組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且穩(wěn)定、安全和不易碎。詹燕珊等[13]以硫酸軟骨素和PVP為基質(zhì)材料，制備裝載丹參酮ⅡA固體分散體的自溶性微針并研究該微針對(duì)瘢痕增生的抑制作用及機(jī)制。實(shí)驗(yàn)表明，該微針穿透性強(qiáng)、安全穩(wěn)定，可促進(jìn)增生性瘢痕皮膚質(zhì)地變軟，降低皮膚增生厚度，消褪組織炎癥。

1.1.4 殼聚糖殼聚糖（CH）是由天然多糖幾丁質(zhì)經(jīng)過(guò)脫乙酰作用得到的，是一種直鏈陽(yáng)離子多糖，具生物相容性、生物降解性、良好的機(jī)械強(qiáng)度和天然抗菌性等優(yōu)良性能，被FDA普遍認(rèn)為是安全的[14]。在體內(nèi)，溶菌酶降解殼聚糖，產(chǎn)生無(wú)毒低聚糖，然后這些低聚糖可以結(jié)合到糖氨基多糖和糖蛋白中或被排泄。CH不溶于水中，僅在一定的酸性條件下才能完全溶解（pH≤6）。通過(guò)澆注法制備的載有美洛昔康的殼聚糖微針是一種成功的緩釋劑，呈現(xiàn)出有序分布和均勻尺寸的微針，能成功地穿透牛尸體耳朵皮膚的角質(zhì)層，建模等實(shí)驗(yàn)表明該DMN可能適用于牛常規(guī)手術(shù)后的疼痛管理[15]。Chi等[14]采用微模壓方法制備了一種將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）包裹在水凝膠中的殼聚糖微針陣列貼片。實(shí)驗(yàn)證明該微針可以在傷口閉合期間抑制炎癥，促進(jìn)膠原沉積、血管生成和組織再生。

1.2 蛋白質(zhì)類

絲素蛋白（SF）是應(yīng)用最多的蛋白質(zhì)類DMN基質(zhì)材料，為FDA批準(zhǔn)的醫(yī)療設(shè)備，可為創(chuàng)面提供較理想的愈合條件，利于皮膚創(chuàng)面修復(fù)[16]。SF是從蠶絲中提取的具有規(guī)則疏水和親水結(jié)構(gòu)域天然高分子纖維蛋白，具有出色機(jī)械性（優(yōu)良的韌性和延展性）、生物降解性、生物相容性、低免疫原性和緩釋性。SF的體內(nèi)降解產(chǎn)物無(wú)毒，且具有抗炎和抗氧化特性[17]。Yavuz等[16]使用聚二甲基硅氧烷（PDMS）模具制備載有避孕藥左炔諾孕酮（LVN）的SF微針，得到的LVN-DMN性質(zhì)穩(wěn)定、無(wú)需冷藏且持續(xù)透皮給藥超過(guò)3個(gè)月。在此基礎(chǔ)上，當(dāng)藥物裝入DMN內(nèi)后，再將其裝入微針貼片內(nèi)，釋放延長(zhǎng)到1 a。Zhu等[18]將胰島素/絲素蛋白的混合溶液倒入PDMS模具中制得微針尖端，絲素/脯氨酸/胰島素混合溶液作為微針的底座，以獲得復(fù)合載藥微針。微針針尖具有良好的溶解性，能夠快速溶解，促進(jìn)胰島素的釋放。該底座具有膨脹而不溶解的特性，可作為藥庫(kù)攜帶胰島素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該微針具有明顯的降血糖作用，并顯示出緩釋作用。

此外，膠原蛋白及其衍生物、蠶絲、明膠和玉米醇溶蛋白是少數(shù)用于制造DMN的蛋白質(zhì)基質(zhì)材料。據(jù)推測(cè)，此類材料能更好地與蛋白質(zhì)類藥物或疫苗相互作用，并有助于微針的高載藥量和更好的穩(wěn)定性[19]。

其他天然基質(zhì)材料見(jiàn)表1。

表1 其他天然基質(zhì)材料Table 1 Other natural substrate materials

2 合成可生物降解的高分子基質(zhì)材料

可生物降解高分子材料在皮膚環(huán)境中可被皮膚微生物或其分泌物在酶或化學(xué)分解作用下發(fā)生降解，具有生物相容性、降解產(chǎn)物無(wú)毒性、生產(chǎn)成本低和結(jié)構(gòu)及性能可調(diào)控的優(yōu)勢(shì)。該類材料主要包括有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯-共-乙交酯、羧甲基纖維素、聚碳酸酯和聚甲基乙烯基醚-馬來(lái)酸酐等。

2.1 聚乙烯醇

聚乙烯醇（PVA）是一種由醋酸乙烯單體聚合后醇解制成的水溶性聚合物材料，具有生物降解性、生物相容性、耐酸堿性、柔韌性好和成膜性能好等諸多優(yōu)良特性。PVA在納米抗菌材料、可降解材料、包裝材料等領(lǐng)域均獲得廣泛的應(yīng)用。PVA的醇解度和聚合度決定了其水溶性的大小。Liu等[22]通過(guò)溶液澆鑄法制備以PVA為基質(zhì)材料的DMN，在微針制造和干燥過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)較高濃度的PVA有助于制備具有藥物濃縮在尖端的DMN。該微針具有足夠的機(jī)械性能，可以順利刺入皮膚。Zhang等[27]制備并考察載有碳化艾草和前列腺素E2的PVA微針對(duì)受損骨骼肌的修復(fù)作用。結(jié)果表明，與經(jīng)典艾灸治療相比，該系統(tǒng)能更快地恢復(fù)肌肉損傷小鼠模型的肌肉力量和肌束纖維的橫截面積。此外，它還可以成功誘導(dǎo)肌肉干細(xì)胞的增殖和分化，從而有效修復(fù)受損的肌肉組織。

2.2 聚乙烯吡咯烷酮

聚乙烯吡咯烷酮（PVP），也稱聚維酮，是一種水溶性的乙烯基聚合物的衍生物，具有優(yōu)良的生理惰性、生物相容性、吸濕性、增溶或凝聚作用，被FDA認(rèn)為是安全的。PVP可調(diào)控藥物的釋放，提高水溶性差藥物的生物利用度，并能掩蓋不愉快的氣味[28]。PVP平均分子量越大，黏接性越強(qiáng)，溶解越慢。李敏姝等[29]將布林佐胺溶于乙醇，加入PVP K90溶解后，灌注于微針模具中，干燥后脫模得到眼用角膜布林佐胺自溶性微針。該微針為圓錐形，高約750 μm，針尖距約500 μm，載藥量高達(dá)7.3 mg/cm2；其機(jī)械強(qiáng)度較大（0.32 N/針），易插入大鼠角膜中，深度達(dá)200 μm，微針在2 min內(nèi)就可快速溶解，受損角膜于24 h內(nèi)可快速修復(fù)。此外，布林佐胺微針的體外釋放率在2 h內(nèi)高達(dá)93%，藥物角膜滲透量為（877±105）μg。但是，PVP-DMN的快速溶解特性在一定方面限制了其應(yīng)用，例如，在某些疾病條件下，立即給藥可能會(huì)導(dǎo)致潛在的局部刺激或系統(tǒng)性過(guò)敏反應(yīng)。因此，選用PVP作為基質(zhì)材料時(shí)，可加入藥用纖維素，如羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素，作為微針的溶解改性劑，控制DMN的溶解速率[30]。

2.3 羧甲基纖維素

羧甲基纖維素（CMC）是一種陰離子型纖維素醚類的脫水葡萄糖的線性多糖，具有良好的溶解性和生物可降解性，可溶于水且成本低。歐洲食品安全局報(bào)告稱，CMC是一種安全的食品添加劑。CMC有吸濕性，對(duì)光熱穩(wěn)定，黏度隨溫度升高而降低。在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，CMC及其復(fù)合材料廣泛應(yīng)用于組織工程、傷口敷料和生物相容性植入物的3D支架制備等[31]。Yun等[32]將CMC作為基質(zhì)材料來(lái)制備含有抗嗜水氣單胞菌感染的疫苗DMN貼片。在皮膚插入實(shí)驗(yàn)中，DMN貼片被證實(shí)能夠穿透魚(yú)皮膚的角質(zhì)層。通過(guò)凝集試驗(yàn)和對(duì)溶菌酶和超氧化物歧化酶等非特異性參數(shù)的分析，證實(shí)該微針貼片可誘導(dǎo)魚(yú)類產(chǎn)生適應(yīng)性和先天性免疫反應(yīng)，且療效與腹腔注射組幾乎相似。陳歡歡等[33]開(kāi)發(fā)了裝載雷公藤甲素的CMC-CS雙室自溶性微針，并進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)及體外透皮性能的考察。制備的雙室載藥微針外觀形態(tài)、機(jī)械性能良好；每片含藥量為（218.88±0.10）μg；體外透皮實(shí)驗(yàn)表明，72 h內(nèi)雷公甲素累積透皮率達(dá)98%。

2.4 聚乳酸-羥基乙酸共聚物

聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）由2種單體—乳酸和羥基乙酸聚合而成的高分子有機(jī)化合物，具有良好的機(jī)械性能、生物相容性、生物降解性且降解速度可控的性能。PLGA被FDA批準(zhǔn)為藥用輔料和臨床傷口敷料，可促進(jìn)血管生成并加速傷口愈合[34]，在人體內(nèi)最終代謝為二氧化碳和水。PLGA的機(jī)械性能和降解性能可以通過(guò)丙交酯和乙交酯的不同比例進(jìn)行調(diào)整，降解時(shí)間從幾周到幾個(gè)月不等，當(dāng)兩者的比例為50∶50時(shí)，降解速度最快。PLGA適用于骨修復(fù)，是一種具有良好生物相容性和可加工性的人工骨支架材料。Panda等[35]將溶菌酶分別包埋在PVP、HA和PLGA中，采用模具鑄造技術(shù)制作了DMN。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PLGA微針比PVP和HA微針需要更大的穿刺力，這可能是由于PLGA聚合物的剛性結(jié)構(gòu)導(dǎo)致形成更寬的微針直徑。PVP微針和HA微針的藥物釋放曲線顯示瞬時(shí)釋放，而PLGA微針相對(duì)緩釋。另外，PVP和HA制造的微針表面光滑，而PLGA制造的微針具有粗糙的外觀，這是PLGA聚合物的特征。Lee等[36]證明了PLGAMN輸送系統(tǒng)長(zhǎng)期輸送左炔諾孕酮的可行性。

2.5 其他合成基質(zhì)材料

自溶性微針的其他合成基質(zhì)材料見(jiàn)表2。

表2 其他合成聚合物基質(zhì)材料Table 2 Other synthetic polymer substrate materials

3 自溶性微針基質(zhì)材料應(yīng)用面臨的挑戰(zhàn)

自溶性微針基質(zhì)材料具有生物相容性好、可生物降解及可控制藥物釋放速率等優(yōu)點(diǎn)，為DMN的廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。但需關(guān)注的是，將自溶性微針進(jìn)一步應(yīng)用于臨床給藥還面臨很多挑戰(zhàn)。

3.1 穩(wěn)定性

自溶性微針的穩(wěn)定性對(duì)藥物能否發(fā)揮藥效或是否產(chǎn)生毒副作用至關(guān)重要。影響DMN的穩(wěn)定性因素有很多。首先，部分DMN的基質(zhì)材料有吸濕性，如PVP、CS和CMC等，這種吸濕性導(dǎo)致微針從生產(chǎn)過(guò)程中吸收水分，水分的存在很大可能對(duì)成品結(jié)構(gòu)完整性、機(jī)械性能及藥效產(chǎn)生負(fù)面影響。DMN在制造過(guò)程的高離心力、真空壓力或高溫等苛刻的加工條件也可能會(huì)降低藥物的穩(wěn)定性。另外，一些藥物（如蛋白質(zhì)和疫苗）在物理和生物環(huán)境中都極易降解，載于微針同樣容易失效。已有研究表明：蠶絲和海藻糖可作為流感疫苗微針的穩(wěn)定劑，在制造DMN是中摻入少量氧化石墨烯可顯著提高微針的防潮性；使用雙噴嘴噴霧沉積工藝制作DMN，可提高微針中蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性[42-43]。因此，未來(lái)研究可以通過(guò)維持良好的生產(chǎn)環(huán)境、調(diào)整DMN配方比例或優(yōu)化制備工藝等手段來(lái)保證其穩(wěn)定性。

3.2 機(jī)械強(qiáng)度與載藥量

基質(zhì)材料機(jī)械強(qiáng)度是DMN能否穿透皮膚角質(zhì)層的重要因素。首先，皮膚本身的彈性和韌性較大的基質(zhì)材料（如PVA、CMC-Na）的使用，會(huì)導(dǎo)致DMN難以完全插入皮膚中；另外，部分脆性材料（如PVP、CS）單一使用時(shí)容易因?yàn)檫^(guò)脆而發(fā)生斷裂。為了應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)，在制備DMN時(shí)往往選擇兩種或兩種以上的基質(zhì)材料混合使用，結(jié)合各材料之間的優(yōu)勢(shì)，以期使微針具有良好的機(jī)械性能，負(fù)載更多的藥物含量。Xing等[44]優(yōu)選PVA和PVP作為基體材料制備含有氨甲環(huán)酸的DMN，該微針能顯著提高氨甲環(huán)酸的經(jīng)皮透皮量，并減少黃褐斑豚鼠皮膚中黑色素的沉積。載藥量小是DMN應(yīng)用發(fā)展的一個(gè)限制因素。雖然可以在保證針體硬度的條件下，通過(guò)增加配方中藥物的比例來(lái)增加載藥量，但增加量還是比較微小的。未來(lái)可采用離心、再填充和蒸發(fā)等手段濃縮藥物和載藥納米顆?；蜷_(kāi)發(fā)具有較大藥物負(fù)載能力的DMN的新型聚合物材料等方法來(lái)提高微針的載藥量。

3.3 安全性

DMN的基質(zhì)材料具有生物相容性和可生物降解性，在插入皮膚后完全溶解或降解，但關(guān)于用DMN反復(fù)穿透皮膚或聚合物沉積在皮膚中的長(zhǎng)期影響知之甚少，且對(duì)于人體的長(zhǎng)期毒性研究仍然有所欠缺。因此，在臨床環(huán)境中常規(guī)使用DMN之前，需要充分考察基質(zhì)材料在人體中的積累、生物分布以及長(zhǎng)期毒性，確保DMN的安全性。

無(wú)痛、微創(chuàng)、安全、高效是DMN用于透皮給藥的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，穩(wěn)定性差、機(jī)械強(qiáng)度和皮膚穿刺能力不合適、載藥量低和長(zhǎng)期毒性研究有所欠缺，導(dǎo)致DMN無(wú)法規(guī)?；a(chǎn)，是其在市場(chǎng)上應(yīng)用的挑戰(zhàn)。相信在這些問(wèn)題得到妥善解決后，DMN在各類治療藥物輸送中的應(yīng)用將會(huì)越來(lái)越廣泛。

4 小結(jié)

綜上所述，用于制備自溶性微針的基質(zhì)材料性質(zhì)不盡相同，實(shí)際應(yīng)用中，往往選擇兩種或兩種以上的基質(zhì)材料混合使用制備DMN，結(jié)合各材料之間的優(yōu)勢(shì)，以期獲得合適的機(jī)械強(qiáng)度、釋藥速率和成型性能。自溶性微針由于其生物相容性好、患者依從性好、可生物降解、不產(chǎn)生針尖廢棄物、可自主給藥和安全性高等諸多優(yōu)勢(shì)在藥物經(jīng)皮給藥領(lǐng)域具有巨大的潛力。相信隨著微加工技術(shù)的不斷發(fā)展和自溶性微針經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)的進(jìn)一步研究，尤其是納米粒、水凝膠、脂質(zhì)體等微粒遞藥體系與基質(zhì)的結(jié)合與應(yīng)用，自溶性微針在抗腫瘤、降血糖、疫苗接種、臨床檢測(cè)和醫(yī)學(xué)美容等領(lǐng)域?qū)l(fā)揮越來(lái)越重要的作用，為廣大病患者帶來(lái)福音。