3種促排卵方案對子宮內(nèi)膜異位癥患者妊娠結(jié)局的影響

孔祥紅，徐玉萍

（安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230022）

子宮內(nèi)膜異位癥（endometriosis,EMS）在我國是婦科育齡期婦女導(dǎo)致不孕的常見疾病，嚴(yán)重影響患者的身心及生殖健康。患者常見臨床表現(xiàn)為經(jīng)期和/或非經(jīng)期反復(fù)不規(guī)則下腹疼痛及受孕困難，其發(fā)病機(jī)理尚不明確[1]。有研究表明，EMS患者中并發(fā)不孕癥的患病率達(dá)到30%～50%，不孕癥患者之中EMS的患病率是25%～50%[2]。EMS合并不孕有多種治療方式，其中，藥物治療只能稍改善癥狀，然而無法達(dá)到根治；手術(shù)能夠清除病變，是最佳的選擇，可提升生育能力，但在生殖方面的益處有限、復(fù)發(fā)率較高；輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technique,ART）可作為一種有效的選擇以達(dá)到妊娠目的[3]。因此，探索如何為EMS患者選擇合適的促排方案具有十分重要的臨床意義。隨著輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展，促排卵方案的更新進(jìn)步，對于EMS患者目前較多研究報(bào)道均是采用超長方案或長方案進(jìn)行促排卵[4-5]，因?yàn)殚L方案中的降調(diào)節(jié)可以抑制早發(fā)LH峰、使卵泡發(fā)育同步、減輕盆腔炎癥及免疫反應(yīng)。但此方案也存在一些爭議，比如用藥時(shí)間長，費(fèi)用增加，卵巢過度刺激增加等[6]。本文據(jù)此選擇臨床診斷的子宮內(nèi)膜異位癥患者342例，主要以卵巢型子宮內(nèi)膜異位癥為主，回顧性分析3種不同促排方案的促排卵效果及首次凍胚移植結(jié)局的相關(guān)資料，擬為EMS患者選擇合適促排方案提供理論依據(jù)和實(shí)踐指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2021年4月于安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心臨床病例，共342例參與新鮮周期促排卵，其中286份參與首次凍胚移植。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第九版子宮內(nèi)膜異位癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為子宮內(nèi)膜異位癥患者[7]；②年齡18～40歲；③基礎(chǔ)FSH＜10，AFC＞5；④排除合并輸卵管積水、卵巢腫瘤等，由于宮腔粘連，甲狀腺疾病、子宮息肉等其他疾病所致不孕；⑤近3個(gè)月內(nèi)未使用激素類藥物、免疫抑制劑。

1.2 方法

1.2.1 患者分組根據(jù)不同的治療方案分為超長方案組（A組，127周期）、長方案組（B組，143周期）和拮抗劑組（C組，72周期）。（1）超長方案：從患者來月經(jīng)第1天到第3天，開始讓患者皮下注射長效促性腺素釋放激素激動劑（GnRH-a，如貝依3.75 mg），依據(jù)糖類抗原125（CA125）值，需達(dá)到＜25 u/mL，必要時(shí)間隔28～30 d后再注射1支，甚至連續(xù)注射2～3支，最后1次注射后30 d開始超促排卵。應(yīng)用GnRH-a達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)［（子宮內(nèi)膜厚度≤5 mm、血清黃體生成素（luteinizing hormone,LH）≤5 mu/mL、雌二醇（estradion,E2）≤100 pg/mL）］后開始應(yīng)用促性腺激素（gonadotropin,Gn）超促排卵；（2）長方案：從月經(jīng)周期第19～21天皮下注射長效促性腺素釋放激素激動劑（達(dá)菲林0.9～1.5 mg，依據(jù)患者體質(zhì)量）降調(diào)節(jié)，14 d后達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)（降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)同前）后時(shí)開始使用Gn超促排卵。（3）拮抗劑方案。月經(jīng)周期第2～3天開始使用Gn進(jìn)行超促排卵。

1.2.2 超促排卵在符合啟動標(biāo)準(zhǔn)后，根據(jù)患者年齡、基礎(chǔ)性激素水平、竇卵泡數(shù)量以及體質(zhì)量，給予相應(yīng)劑量Gn啟動。3種方案所用Gn有促卵泡激素：果納芬（75 u）或普麗康（75 u）150～300 u啟動，超排過程中根據(jù)卵泡發(fā)育情況以及激素情況[卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone,FSH）、LH、E2、孕酮（progestrone,P）]調(diào)整Gn及拮抗劑劑量，必要時(shí)添加尿促性素（HMG,75 u）。拮抗劑方案中Gn應(yīng)用第5～6天陰道超聲監(jiān)測卵泡及血清激素水平，在主導(dǎo)卵泡直徑≥11～13 mm時(shí)開始注射及拮抗劑（醋酸西曲瑞克）0.25 mg/d，直至HCG注射日。

當(dāng)有3枚以上大于17 mm或2枚以上大于18 mm主導(dǎo)卵泡時(shí)，給以人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin,HCG）10 000 u扳機(jī)。36 h后經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下取卵，并在同一天采集丈夫精液，行IVF體外受精或單胞漿內(nèi)精子注射（intracytoplasmic sperm injection,ICSI）。培養(yǎng)至第5天，冷凍可移植胚胎，準(zhǔn)備后續(xù)解凍移植。

1.2.3 首次凍胚移植移植時(shí)根據(jù)CA125是否高于25 u/mL，決定是否降調(diào)后移植，如果降調(diào)，一般降調(diào)后1月行人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜。未降調(diào)者移植時(shí)，對于月經(jīng)周期正常的患者于第11天返院監(jiān)測排卵，行自然周期移植準(zhǔn)備，排卵后第5天行胚胎移植。對于月經(jīng)不規(guī)律患者，第3天口服補(bǔ)佳樂（根據(jù)既往內(nèi)膜及藥物反應(yīng)選擇補(bǔ)佳樂劑量）準(zhǔn)備內(nèi)膜，當(dāng)內(nèi)膜厚度大于8 mm，加用黃體酮轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，加黃體酮后第5天行胚胎移植。

1.2.4 妊娠情況判斷及相關(guān)計(jì)算公式胚胎移植后14 d檢測血HCG陽性即為生化妊娠，移植后30 d行陰道超聲檢查顯示有胚芽及原始心管搏動，為臨床妊娠。后續(xù)定期電話隨訪患者懷孕和生產(chǎn)情況。觀察指標(biāo)及計(jì)算公式如下：囊胚形成率=囊胚數(shù)（D5/6）/獲卵數(shù)（總數(shù)）×100%，2PN受精率=2PN數(shù)（總數(shù)）/獲卵數(shù)（總數(shù)）×100%，生化妊娠率=生化妊娠周期數(shù)/移植周期總數(shù)×100%，臨床妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/移植周期總數(shù)×100%，胚胎種植率=宮內(nèi)孕囊總數(shù)/移植胚胎總數(shù)×100%，流產(chǎn)率=流產(chǎn)周期數(shù)/移植周期總數(shù)×100%，活產(chǎn)率=活產(chǎn)周期數(shù)/移植周期總數(shù)×100%，異位妊娠率=異位妊娠周期數(shù)/移植周期總數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。正態(tài)分布計(jì)量資料采用表示，用方差分析，若結(jié)果有顯著性再進(jìn)行兩者之間q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

3組患者的年齡、降調(diào)前CA125、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)E2、不孕年限及基礎(chǔ)LH的相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 患者一般情況比較Table 1 Comparison of general situations of patients(±s)

表1 患者一般情況比較Table 1 Comparison of general situations of patients(±s)

項(xiàng)目年齡/a不孕年限/a BMI/（kg·m-2）基礎(chǔ)FSH/（mu·mL-1）基礎(chǔ)E2/（pmol·L-1）基礎(chǔ)LH/（mu·mL-1）CA125/（u·mL-1）A組（n=127）29.94±3.40 2.61±1.78 20.98±3.83 6.98±1.80 163.68±89.58 4.88±2.06 40.52±34.11 B組（n=143）29.85±3.48 3.03±2.23 20.67±2.68 7.06±1.90 174.28±137.70 4.95±2.18 38.19±31.86 C組（n=72）30.11±3.33 2.63±1.88 21.11±2.14 7.03±1.78 175.99±120.8 5.01±2.23 41.36±37.67 P值0.860 0.170 0.540 0.950 0.700 0.920 0.770

2.2 促排卵情況

3組的Gn總劑量、Gn用藥天數(shù)、獲卵數(shù)及MII卵數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），C組Gn總劑量及Gn用藥天數(shù)、獲卵數(shù)及MII卵數(shù)低于A、B兩組（P＜0.05），3組的囊胚數(shù)、2PN受精率及囊胚形成率的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示拮抗劑組可獲得同等效果的促排卵結(jié)局。見表2。

表2 促排卵情況比較Table 2 Comparison of ovulation induction

2.3 妊娠結(jié)局比較

3組的種植率、生化妊娠率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率及流產(chǎn)率等差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 妊娠結(jié)局比較Table 3 Comparison of pregnancy outcomes

3 討論

EMS指子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)種植在宮體以外的盆腹腔臟器表面或浸潤生長，導(dǎo)致該部位病灶周期性流血，進(jìn)而導(dǎo)致腹痛不適、生育力下降以及盆腹腔包塊等。EMS為年輕女性臨床上常見疾病，其特點(diǎn)為：病灶廣譜、表現(xiàn)復(fù)雜、侵蝕性強(qiáng)和極易復(fù)發(fā)，同時(shí)需要一定水平性激素的支持。EMS診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是腹腔鏡手術(shù)。目前國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為腹腔鏡檢查是EMS診斷的最佳方法，但因其為有創(chuàng)性不宜作為常規(guī)篩查手段。針對EMS的診斷，目前進(jìn)入通過了解患者的病史、臨床表現(xiàn)、體征、充分查體和影像學(xué)資料（彩超、CT及磁共振）并聯(lián)合生化指標(biāo)（腫瘤標(biāo)志物如CA125）等的新型診斷模式，以減少給患者帶來不必要的卵巢功能損傷及延誤診斷，錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)[8-9]。

EMS引起不孕的機(jī)理復(fù)雜且不明確，可在妊娠的不同環(huán)節(jié)造成干擾，如卵泡的發(fā)育、排卵、受精卵的發(fā)育、運(yùn)輸、著床等，遠(yuǎn)比子宮內(nèi)膜息肉或輸卵管積水等其他原因引起的不孕更加復(fù)雜。以往多項(xiàng)研究[10-11]證實(shí)炎癥免疫反應(yīng)的激活與EMS的病情發(fā)展密切關(guān)聯(lián)，如白介素6（IL-6）、白介素8（IL-8）和成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factors,FGF）等炎癥因子可刺激異位內(nèi)膜生存、增生，并引起局部纖維組織增生、黏連，影響顆粒細(xì)胞的功能，降低卵子質(zhì)量，影響受精率和胚胎發(fā)育情況，同時(shí)輸卵管粘連，其拾卵、運(yùn)送受精卵的功能受損，導(dǎo)致不易受孕。還有子宮內(nèi)膜容受性的變化影響受精卵著床及發(fā)育，EMS患者子宮內(nèi)膜的蛋白減少、基因差異性表達(dá)及異常免疫狀態(tài)都與之相關(guān)。甚至可引起卵巢功能下降，進(jìn)而影響卵巢竇卵泡的數(shù)量和質(zhì)量，導(dǎo)致卵母細(xì)胞和胚胎質(zhì)量受影響［12-13］，引起女性的生育力低下甚至不孕。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，10%～25%的EMS合并不孕患者需要接受輔助生殖技術(shù)助孕治療。近年來，EMS患者體外受精-胚胎移植（IVF-ET）的臨床妊娠率有了很大提高，但是仍然低于其他因素不孕患者。研究顯示，不同促排卵方案對IVF-ET結(jié)局起著關(guān)鍵性作用。目前臨床上治療EMS不孕癥患者的方案有期待治療、藥物/手術(shù)治療、促排方案以及輔助生殖治療。針對合并EMS的不孕患者接受IVF治療時(shí)，常用的促排卵方案主要有超長方案、長方案和拮抗劑方案等。現(xiàn)階段臨床上很多專家及研究員表示，超長方案和長方案能在某種程度上改善IVF-ET的臨床結(jié)果[14-15]。超促排卵前應(yīng)用長效GnRh-a藥物可以明顯提高患者盆腹腔內(nèi)環(huán)境，加大臨床妊娠成功率。超長方案及長方案組利用GnRh-a降調(diào)節(jié)，是一種促性腺激素釋放激素，可抑制卵巢正常的分泌功能，從而達(dá)抑制卵泡發(fā)育的功效，達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后再使用促排卵發(fā)育的藥物，達(dá)到多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育成熟的目的。吳澤璇等[16]在長方案及超長方案治療子宮內(nèi)膜異位癥的研究中發(fā)現(xiàn)，前者對臨床患者促排卵效果更優(yōu)，可首先考慮。而本文研究中顯示EMS患者使用GnRH-a降調(diào)節(jié)后，雖然和使用拮抗劑組相比臨床妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但能夠獲得更多的獲卵數(shù)和胚囊數(shù)。

近年來，拮抗劑方案在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，與長方案相比更加靈活方便并且顯著降低OHSS的發(fā)生率，已經(jīng)成為常用的選擇。2007年P(guān)abuccu等[17]的一項(xiàng)研究比較未經(jīng)手術(shù)治療的輕度EMS不孕患者使用長方案和拮抗劑方案促排卵結(jié)局，結(jié)果顯示長方案組的獲卵數(shù)和可利用胚胎數(shù)均顯著高于拮抗劑組，但著床率和臨床妊娠率組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2018年吳春香[18]研究中指出拮抗劑方案可應(yīng)用于不同程度的子宮內(nèi)膜異位癥的超促排卵治療，與長方案相比，妊娠結(jié)局相似，同時(shí)能減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和藥物治療時(shí)間。本文研究顯示，促排卵情況中Gn總劑量、Gn用藥天數(shù)、獲卵數(shù)及MII卵數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），C組Gn總劑量及Gn用藥天數(shù)明顯低于另外兩組，雖然其獲卵數(shù)及MII卵數(shù)較其他兩組少，但囊胚數(shù)、2PN受精率及囊胚形成率的三者比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與國內(nèi)外研究一致。同時(shí)研究也提示，在首次凍胚移植妊娠結(jié)局基本無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的情況下，拮抗劑組的Gn總劑量和Gn用藥天數(shù)相對少，過程簡單，同時(shí)也可以獲得較高的囊胚形成率，表明對于EMS合并不孕患者，應(yīng)用拮抗劑方案能獲得與長方案相似的妊娠結(jié)局，而拮抗劑方案更加靈活方便，節(jié)約患者的時(shí)間和經(jīng)濟(jì)成本，有一定的臨床意義。

綜上，針對本研究所選臨床診斷的EMS患者制定超促排卵方案時(shí)，拮抗劑方案用藥少、歷時(shí)短，患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)輕，但能獲得幾乎相同的超排效果及首次凍胚移植妊娠結(jié)局，可以嘗試擴(kuò)大樣本量及設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究，進(jìn)一步證實(shí)該結(jié)論，為臨床選擇合適的超排方案提供更可靠的理論依據(jù)。