不同劑量雷珠單抗玻璃體腔注射治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床效果*

毛蕾

黃斑變性是一種由高齡、遺傳、光損傷等多種危險(xiǎn)因素引起的位于眼部視網(wǎng)膜處的黃斑萎縮或代謝異常，是導(dǎo)致視力異常的常見(jiàn)眼科疾病之一[1]。而濕性年齡相關(guān)性黃斑變性被公認(rèn)為是可嚴(yán)重?fù)p害視力的一種黃斑變性，與脈絡(luò)膜新生血管形成密切相關(guān)[2]。抑制新生血管藥物廣泛用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性，其中雷珠單抗這一抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物較為常見(jiàn)，抑制新生血管生成的效果較好，盡管如此，患者仍存在復(fù)發(fā)的可能[3]。然而，關(guān)于雷珠單抗的使用劑量尚未形成統(tǒng)一定論，原因在于使用劑量過(guò)小，影響治療效果，而使用劑量過(guò)大，可能增加并發(fā)癥的發(fā)生[4-5]。現(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)學(xué)者普遍支持0.5 mg 雷珠單抗玻璃體腔注射治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性，雖然有效性及安全性均尚可保證，但整體療效仍有較大的進(jìn)步空間，能否增加至1.0 mg，有效性和安全性如何，缺乏多中心大規(guī)模前瞻性對(duì)照研究支持，相關(guān)的研究亦鮮有報(bào)道。對(duì)此，本研究采取前瞻性對(duì)照研究，比較不同劑量雷珠單抗玻璃體腔注射治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床效果，目的在于為進(jìn)一步合理使用雷珠單抗，提高濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療水平提供證據(jù)支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月-2020 年8 月新余市人民醫(yī)院收治的88 例（88 眼）濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡65～80 歲；（2）符合濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)眼部專(zhuān)科檢查、影像學(xué)檢查確診[6]；（3）擬接受雷珠單抗玻璃體腔注射治療；（4）均為單眼。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并青光眼、白內(nèi)障、病理性近視等其他眼科疾?。唬?）合并嚴(yán)重的糖尿病、高血壓；（3）復(fù)發(fā)性濕性年齡相關(guān)性黃斑變性；（4）有雷珠單抗治療史。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A組和B組，各44 例（44 眼）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知悉研究?jī)?nèi)容，簽署知情同意書(shū)，配合治療和隨訪。

1.2 方法 兩組患者術(shù)前3 d 使用鹽酸左氧氟沙星滴眼液（生產(chǎn)廠家：長(zhǎng)春迪瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103347，規(guī)格：5 mL∶15 mg）滴眼，1～2 滴/次，4 次/d，以防治感染；術(shù)前1 h使用托吡卡胺滴眼液（生產(chǎn)廠家：江西珍視明藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H36020129，規(guī)格：6 mL∶15 mg）擴(kuò)瞳，1 滴/次，每10 分鐘一次，共6 次；鹽酸丙美卡因滴眼液（生產(chǎn)廠家：比利時(shí)s.a.ALCON-COUVREUR n.v.，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20160133，規(guī)格：15 mL∶75 mg）1～2 滴局部麻醉，生理鹽水局部沖洗，均接受雷珠單抗（生產(chǎn)廠家：瑞士Novartis Pharma Stein AG，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)S20170003，規(guī)格：10 mg/mL）玻璃體腔注射治療，在每次治療劑量的選擇上，A組予以0.5 mg/次，B組予以1.0 mg/次，每月注射1 次，1～3 次，使用一次性無(wú)菌胰島素注射器抽取雷珠單抗，垂直進(jìn)入玻璃體腔，緩慢地注入雷珠單抗，拔出針頭后局部壓迫注射口，穿刺前房吸取房水，以降低眼壓，術(shù)后常規(guī)預(yù)防感染、包扎等對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組治療前及治療后3 個(gè)月的最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA）、視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）、視網(wǎng)膜電圖（electroretinogram，ERG）中a 波振幅、b 波振幅、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)[收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張末期流速（end-diastolic velocity，EDV）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）]及治療相關(guān)并發(fā)癥（眼內(nèi)壓升高、結(jié)膜出血等）發(fā)生情況。使用Stratus OCT 3000 光學(xué)斷層掃描儀[卡爾蔡司光學(xué)（中國(guó)）有限公司]掃描檢測(cè)CMT，檢測(cè)時(shí)指導(dǎo)患者選取坐位，下頜置于頜架，調(diào)節(jié)頜架高度，以?xún)?nèi)注視方法注視OCT 掃描儀鏡頭，進(jìn)行CMT 檢測(cè)。使用羅蘭RETI-Port/Scan 21 眼科超聲診斷儀（德國(guó)羅蘭）進(jìn)行ERG 檢測(cè)，散瞳及眼球表面麻醉后，以酒精棉球及磨砂膏清潔額頭及兩側(cè)顳部，涂抹導(dǎo)電膏，參考電極貼于兩側(cè)顳部，記錄電極貼于下眼瞼外三分之一瞼結(jié)膜面，移動(dòng)下頜架至刺激屏幕，雙眼注視前方標(biāo)記，提醒患者注視中央固視點(diǎn)，記提取一階段反應(yīng)的波形圖。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)使用GE Logiq7 型彩色多普勒超聲診斷儀（德國(guó)GE）檢測(cè)，取患者平臥位，輕閉雙眼后探頭輕觸上瞼水平掃查，記錄視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。以回院復(fù)診或電話聯(lián)系的方式隨訪12 個(gè)月，統(tǒng)計(jì)復(fù)發(fā)情況，復(fù)發(fā)判定：接受治療后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜積液消失，視力穩(wěn)定，無(wú)新發(fā)脈絡(luò)膜新生血管（choroid neovascularization，CNV）或出血，但治療停止后，在隨訪期間出現(xiàn)新發(fā)CNV 或出血現(xiàn)象，伴或不伴視力改變[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0 軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布且方差齊性的計(jì)量資料用（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 A組男21 例，女23 例；年齡65～80 歲，平均（67.12±4.06）歲；病程0.4～7 年，平均（1.72±0.42）年；左眼26 眼，右眼18 眼。B組男22 例，女22 例；年齡65～80 歲，平均（68.05±3.94）歲；病程0.5～8 年，平均（1.68±0.39）年；左眼24 眼，右眼20 眼。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組各項(xiàng)療效觀察指標(biāo)比較 治療前，兩組BCVA、CMT、a 波振幅、b 波振幅比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3 個(gè)月，兩組BCVA、a 波振幅、b 波振幅均高于治療前，CMT 均低于治療前，且B組BCVA、a 波振幅、b 波振幅均高于A組，CMT 低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組各項(xiàng)療效觀察指標(biāo)比較（）

表1 兩組各項(xiàng)療效觀察指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組眼血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 治療前，兩組PSV、EDV、RI 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后3 個(gè)月，兩組PSV、EDV 均高于治療前，RI 均低于治療前，且B組PSV、EDV均高于A組，RI 低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組眼血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

表2 兩組眼血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生率和復(fù)發(fā)率比較 兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B組復(fù)發(fā)率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組并發(fā)癥發(fā)生率和復(fù)發(fā)率比較[例（%）]

3 討論

濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的發(fā)生、發(fā)展均與脈絡(luò)膜生成新生血管有關(guān)，雷珠單抗可靶向地減弱血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用，最終抑制新生血管形成，延緩病情進(jìn)展，改善視力[8]。一直以來(lái)，臨床普遍以0.5 mg 雷珠單抗作為治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的劑量，該劑量的安全性及有效性均在臨床實(shí)踐中得到肯定。然而越來(lái)越多研究認(rèn)為，對(duì)于部分伴色素上皮脫離或其他的難治性病灶患者，予以0.5 mg 雷珠單抗玻璃體腔注射治療無(wú)法顧及全部病灶，藥物濃度不足，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，原因在于跨越視網(wǎng)膜色素上皮，到達(dá)新生血管病灶的藥量較少[9-11]。近年來(lái)，有研究顯示，增加雷珠單抗的使用劑量，濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的治療效果隨之提高，克服了因雷珠單抗用量不足而未能阻止新生血管出現(xiàn)的這一問(wèn)題[12]。由此可見(jiàn)，合理增加雷珠單抗的使用劑量，有望在提高濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的療效上取得突破性進(jìn)展。然而在濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者接受雷珠單抗的治療過(guò)程中，始終面臨著眼內(nèi)炎癥、眼內(nèi)壓升高、外傷性白內(nèi)障等并發(fā)癥，雷珠單抗使用劑量能否增加至1.0 mg，國(guó)內(nèi)絕大多數(shù)學(xué)者對(duì)此仍持謹(jǐn)慎態(tài)度[13-14]。

ERG 中的a 波反映了視網(wǎng)膜感光細(xì)胞層功能，b 波主要反映視網(wǎng)膜內(nèi)核層功能，其振幅與視細(xì)胞在網(wǎng)膜的分布一致，波幅的下降考慮為視細(xì)胞的功能損害。在本研究中，B組治療后3 個(gè)月BCVA、a波振幅、b 波振幅均高于A組，CMT 小于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；提示1.0 mg 雷珠單抗在提高濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者視力、減小CMT 上具有優(yōu)勢(shì)，與1.0 mg 雷珠單抗能增強(qiáng)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的抑制作用，調(diào)控視網(wǎng)膜屏障的通透性，促進(jìn)滲出液吸收，減輕視網(wǎng)膜水腫有關(guān)[15-16]。有研究認(rèn)為，1.0 mg 雷珠單抗玻璃體腔注射治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性，可能增加治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率[17]。然而本研究A組與B組的治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；這可能與本研究嚴(yán)格手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)操作有關(guān)。有研究表明，部分濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者的病情反復(fù)發(fā)作，很可能與雷珠單抗的治療劑量不足有關(guān)[18]。從本研究表3 結(jié)果可知，B組復(fù)發(fā)率低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與趙度然等[19]的研究結(jié)果相似，提示1.0 mg 雷珠單抗更易達(dá)到病灶，增強(qiáng)對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的減弱效果。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)B組治療后3 個(gè)月PSV、EDV均大于A組，RI 小于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；提示1.0 mg 雷珠單抗在改善濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者眼部血流動(dòng)力學(xué)上較0.5 mg 雷珠單抗具有顯著優(yōu)勢(shì)，有助于調(diào)控視網(wǎng)膜的血液供應(yīng)，促進(jìn)沉積在黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下的滲出物和血液吸收，進(jìn)而改善視力[20-21]。

綜上所述，0.5 mg 和1.0 mg 兩種劑量雷珠單抗玻璃體腔注射均可有效治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性，后者在提高視力、減小CMT 厚度上具有優(yōu)勢(shì)，可能與改善眼血流動(dòng)力學(xué)有關(guān)，且安全性尚可，值得推廣應(yīng)用。當(dāng)然，本研究樣本量不多，未將雙眼病變的患者納入研究，缺乏長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)，有待日后改進(jìn)上述不足，深入分析不同劑量雷珠單抗治療對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。