殼聚糖止血材料的專利技術(shù)發(fā)展

李爽娜，陳琳

·調(diào)查與研究·

殼聚糖止血材料的專利技術(shù)發(fā)展

李爽娜*，陳琳*

215000 蘇州，國家知識產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心

人類早期主要采用物理止血的方式。止血紗布的出現(xiàn)大大提高了止血速率。但由于其生物相容性差，止血時間長，應(yīng)用受到限制。21 世紀以后，多糖類止血材料漸漸嶄露頭角，其主要包括殼聚糖止血材料、氧化再生纖維素、淀粉、海藻酸纖維，這些材料具有良好的止血功效，而且具有可降解性，安全高效。

殼聚糖是自然界中唯一一種帶有正電荷的堿性多糖，是甲殼素在堿性條件下脫乙酰的產(chǎn)物。殼聚糖分子結(jié)構(gòu)中含有大量的羥基和氨基，含有氨基是其與其他多糖的顯著區(qū)別，賦予其更好的生物活性。殼聚糖是一種具有抗菌和吸附能力、止血效果優(yōu)異，可以促進傷口愈合、制造成本低廉、可降解性和透氣性良好的生物材料。

為了厘清殼聚糖止血材料的專利分布情況，本文以 HimmPat、IncoPat 數(shù)據(jù)庫中收錄的關(guān)于殼聚糖止血材料的專利數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對國內(nèi)外專利申請情況進行宏觀分析，檢索時間截至2022 年 5 月。

采用的中文檢索關(guān)鍵詞主要為：殼聚糖、止血材料、敷料、纖維、凝膠、抗菌、殼聚糖 s 止血、殼聚糖 p 止血；英文檢索關(guān)鍵詞主要為：chitosan、antibactierial、blood、absorb+。分類號主要涉及 A61L、A61F、A61K、C08J、C08L5、C08B37。

1 殼聚糖止血材料 IPC 分類號統(tǒng)計分析

從圖 1 中可以看出，A61L15（繃帶、敷料或者吸收墊的化學(xué)方面）屬于殼聚糖止血材料的主要分類號，A61L24（外科黏合劑或接合劑）、A61K31（含有機有效成分的醫(yī)藥配制品）、A61L26（液體繃帶的化學(xué)方面或材料應(yīng)用）的占比次之，由此可以看出，殼聚糖止血材料的主要存在形式為敷料，是殼聚糖止血材料的重點技術(shù)方向。

2 殼聚糖專利申請趨勢分析

根據(jù)全球?qū)＠暾埩孔邉莘治觯瑲ぞ厶穷愔寡牧系陌l(fā)展有三個特征階段：從1811 – 1910 年，屬于萌芽期，全世界僅有 20 篇關(guān)于甲殼素和殼聚糖的論文報道，殼聚糖領(lǐng)域?qū)＠暾埲溯^少，技術(shù)長期緩慢發(fā)展；1926 – 1949 年，屬于平穩(wěn)發(fā)展期，甲殼素和殼聚糖的研究如雨后春筍一樣層出不窮，提取方法、理化性質(zhì)研究取得了顯著進步；1983 年，Malette 和Quigley 發(fā)表了關(guān)于殼聚糖止血功能的研究，并于同年申請了專利[1]，其后殼聚糖的止血性能越來越受到人們的關(guān)注；1983 – 2000 年，殼聚糖止血材料申請量停滯不前；2000 年以后，進入快速發(fā)展期，側(cè)重點為殼聚糖的改性和制備工藝的研究。在此期間，中國的科研工作者也開始致力于對殼聚糖類止血材料的研制，主要集中在抗菌性、止血速度和相容性等方面。

從全球申請量分析可以看出，殼聚糖止血材料申請量主要集中在中國、美國、世界知識產(chǎn)權(quán)組織和歐洲專利局（EPO）。中國和美國均屬于殼聚糖止血材料的研發(fā)熱點國家，專利申請量較高。中國對于殼聚糖止血材料的申請主要集中在 A61L，而 A61L 和 A61K 是美國殼聚糖止血材料相關(guān)專利的主要集中領(lǐng)域，EPO 的研發(fā)熱點也集中在A61L（圖 2）。

圖 1 殼聚糖止血材料 IPC 分類號統(tǒng)計分析

圖 2 殼聚糖止血材料的研發(fā)方向

圖 3 殼聚糖止血材料全球申請量分析

從 2000 年以后的全球殼聚糖止血材料的申請量（圖 3）可以看出，2009 – 2018 年，殼聚糖止血材料研發(fā)熱度整體上有所增加，但 2010 年、2013 年申請量有所下降，2017 年申請量達到新高，為 457 件；2019 年以后，申請數(shù)量略有下降；2022 年由于數(shù)據(jù)統(tǒng)計的不全，很多申請的專利尚未公開，故該年數(shù)據(jù)不具有參考價值。

從各局專利授權(quán)量分析（圖 4）可以看出創(chuàng)新主體對該領(lǐng)域的研發(fā)活躍程度。中國申請的殼聚糖止血材料授權(quán)量較高，位居第一，其次是美國，加拿大的授權(quán)量居第三位。中國雖然是該領(lǐng)域內(nèi)授權(quán)量最高的申請人，但是由于中國專利制度起步較晚，目前還沒形成龍頭企業(yè)，有針對性的專利布局尚未形成，也未形成強有力的專利聯(lián)盟。從目前的分析來看，該領(lǐng)域也不屬于專利密集型產(chǎn)業(yè)。這可能是由于申請人專利布局、專利運營、專利保護的意識不強，市場上缺乏高質(zhì)量的知識產(chǎn)權(quán)服務(wù)人才導(dǎo)致，優(yōu)質(zhì)的技術(shù)難以轉(zhuǎn)化為高質(zhì)量穩(wěn)定的專利，授權(quán)后的專利也存在難以投入市場的問題。

圖 4 可以為該領(lǐng)域的申請人海外專利布局時提供一定的情報信息參考。當(dāng)創(chuàng)新主體開拓海外時，需要有針對性地調(diào)查海外該領(lǐng)域的發(fā)展?fàn)顩r，做好專業(yè)情報分析，篩選專利風(fēng)險點，進行專利風(fēng)險等級判定，未雨綢繆，降低風(fēng)險隱患，防范于未然。

圖 4 各局專利授權(quán)量分析

3 重點申請人分析

從圖 5 重點申請人的申請量看，國外公司申請量較高，其中英國 Medtrade Products LTD 的申請量位居第一位，占全球殼聚糖止血材料申請量的 26.38%，其申請的內(nèi)容主要是止血材料、敷料及其組合物、殼聚糖的制備方法、可降解的止血組合物。該公司的專利申請日主要是 2000 年以后，這與殼聚糖全球的發(fā)展趨勢幾乎相同。該公司已經(jīng)形成核心專利，而且很多專利產(chǎn)品都已經(jīng)產(chǎn)業(yè)化和商品化，專利布局也較為完善。

國內(nèi)申請人中，廣東潤虹醫(yī)藥科技股份有限公司、廣東邁普再生醫(yī)學(xué)科技股份有限公司、北京化工大學(xué)、浙江大學(xué)申請量均靠前。高校具有較強的研發(fā)能力，但是將其產(chǎn)業(yè)化和商品化的能力較弱，很多專利是與公司共同申請的，屬于產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合，但仔細分析還存在許多缺點。首先，從申請時間來看，其專利申請數(shù)量雖多，但是主要集中在 2010 年以后，并不像國外企業(yè)那樣具有明顯的先后順序，層次感較弱，具有一定的盲目性和分散性。其次，從技術(shù)方案來看，其產(chǎn)品的主要組分差別較大，并未形成自己的核心專利，專利布局意識較弱，也未形成強大的保護網(wǎng)。目前中國在殼聚糖止血材料領(lǐng)域還缺少重點研發(fā)型企業(yè)，相對于研究較早的國外公司，中國企業(yè)起步較晚。近幾年申請的殼聚糖類止血材料專利主要偏向改性，但申請數(shù)量也不是很多。在未來的止血材料研發(fā)中，筆者認為，企業(yè)、高校、研究院所應(yīng)該以專利情報為依托，進行產(chǎn)業(yè)競爭分析，以市場為導(dǎo)向，將技術(shù)、專利、法律三者相結(jié)合，充分調(diào)研分析，梳理技術(shù)脈絡(luò)，提高申請的通過率和知識產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)化率，降低研發(fā)成本。通過科學(xué)、精準、合理的專利布局，能夠幫助創(chuàng)新主體突破研發(fā)瓶頸并發(fā)現(xiàn)技術(shù)空白點和專利風(fēng)險點。該領(lǐng)域的創(chuàng)新主體之間建議形成專利聯(lián)盟，允許聯(lián)盟內(nèi)部的申請人之間進行交叉許可，互惠互利，共同抵御外來風(fēng)險。

4 殼聚糖止血材料專利技術(shù)分析

殼聚糖溶于稀醋酸或鹽酸，不溶于水，不溶于堿，因此溶解性差的天然缺陷限制了其應(yīng)用。殼聚糖止血材料專利申請的改性方向主要是對氨基和羥基進行活化，河南中醫(yī)學(xué)院[2]制備出具有緩釋功能的殼聚糖水凝膠。通過瀏覽殼聚糖止血材料專利，筆者發(fā)現(xiàn)殼聚糖止血材料形式多種多樣，多以粉末、粒狀、膜狀、水凝膠、海綿、止血纖維、紗布、多孔微球、止血噴霧、止血棉球、縫合線形式存在，產(chǎn)品更新?lián)Q代較快。下面主要對我國殼聚糖止血海綿、殼聚糖止血紗布、殼聚糖止血凝膠、殼聚糖止血纖維的專利技術(shù)進行分析，確定我國在該領(lǐng)域所處的研發(fā)階段，技術(shù)水平以及未來的發(fā)展方向，為后續(xù)該領(lǐng)域的研發(fā)提供專利技術(shù)指引。

4.1 殼聚糖止血海綿

國內(nèi)申請人在殼聚糖止血材料領(lǐng)域雖然起步較晚，但是隨著國家經(jīng)濟發(fā)展和對知識產(chǎn)權(quán)的日益重視，該領(lǐng)域的國內(nèi)申請人正在加緊追趕，相信不久的將來，我國制備的止血材料可以實現(xiàn)“走向國際”的目標(biāo)。上海硅健生物材料有限公司于2011年提出專利申請[3]，利用殼聚糖為粘結(jié)劑及基體材料制備復(fù)合海綿結(jié)構(gòu)材料，其制備的殼聚糖海綿相比于明膠海綿，止血時間更迅速，更易貼服在皮膚上。上海美寶生命科技有限公司也在殼聚糖上引入羧甲基基團，改性后的羧甲基殼聚糖海綿[4]生物相容性好、吸水膨脹迅速、滲透快、有極高的吸水比、有更好的氣體交換、防止微生物的入侵，從而達到很好的止血效果。殼聚糖經(jīng)過羧甲基化后溶解性得到提高，大大拓展了殼聚糖的應(yīng)用領(lǐng)域和實際應(yīng)用價值。

殼聚糖海綿在腔道中除生物材料本身的止血作用外，還可起到機械壓迫止血的效果。CN101024094A[5]公開可生物降解的殼聚糖多孔止血材料及其制備方法，采用制孔劑將殼聚糖分散在醋酸溶液中，交聯(lián)劑形成凝膠后獲得多孔海綿，該材料具有大的比表面積，可以進一步加強材料的止血效果。CN102939113A[6]公開了一種止血海綿，以環(huán)氧烷聚合物為親水性交聯(lián)劑，該海綿對組織有較強的黏附性，具有殺菌止血，促進傷口愈合的效果。

圖 5 全球重點申請人分析

隨著專利制度的不斷完善和普及，殼聚糖止血材料專利的申請量在不斷增加，但基礎(chǔ)專利和核心專利不多，相信隨著止血材料商業(yè)價值的攀升以及專利保護意識的完善，越來越多的申請人不再滿足于零星的申請專利，而是進行專利布局，充分發(fā)揮專利的作用，避免專利空白點的出現(xiàn)。

4.2 殼聚糖止血紗布

殼聚糖紗布也是殼聚糖止血材料的一個重要技術(shù)分支，國內(nèi)申請實用新型專利偏多，具體是將殼聚糖溶解后紡絲，再經(jīng)紡織制成紗布。殼聚糖止血紗布專利技術(shù)的主要改進方向是抗菌性、降解時間的控制以及防粘性的改善。CN209301808U[7]公開了將殼聚糖紗線與沸石復(fù)合紗線制備出復(fù)合止血紗布，可以將沸石充分暴露在外面，同時發(fā)揮沸石和殼聚糖的止血效果。CN106435832A[8]、CN104096262A[9]公開了將殼聚糖為粘結(jié)劑及基體材料與無機材料直接共混紡絲，形成無紡布結(jié)構(gòu)材料。殼聚糖止血紗布的人體吸收性能在很長一段時間內(nèi)都將是該領(lǐng)域的研發(fā)熱點。

4.3 殼聚糖止血凝膠

水凝膠止血材料具有吸收創(chuàng)面滲出液、減少疤痕、促進傷口愈合等優(yōu)點，但并不具備抗菌性，而殼聚糖水凝膠本身具有一定的抗菌性，還可以與其他高分子或者活性物質(zhì)進行復(fù)合，進一步提高其止血、抗菌性能，殼聚糖抗菌性的改善一直是研發(fā)熱點。CN101224310A[10]公開了將殼聚糖與天然高分子以及抗菌藥物進行共混，制備得到一種醫(yī)用輔料，干燥時為海綿狀態(tài)，吸濕后為凝膠狀態(tài)。CN105268015A[11]是由殼聚糖和 γ-聚谷氨酸形成的水凝膠，并負載了納米銀。CN104189941A[12]公開了由殼聚糖、交聯(lián)劑、凝血酶復(fù)合得到的水凝膠，該產(chǎn)品不粘連，吸收強，止血效果好，減少術(shù)后并發(fā)癥，但由于加入了交聯(lián)劑，容易引起人體不適。從眾多專利來看，殼聚糖水凝膠力學(xué)強度低的缺點限制了其實際應(yīng)用，因此在未來如何提高殼聚糖水凝膠的力學(xué)強度將成為研發(fā)熱點，也會成為專利布局的熱點。

4.4 殼聚糖止血纖維

靜電紡絲為制備殼聚糖纖維的流行方法，高壓靜電紡絲技術(shù)能夠制備包括納米絲、線、管、帶等多種納米纖維材料。殼聚糖纖維可用來制備可吸收手術(shù)線、醫(yī)用無紡布或其他抗菌產(chǎn)品。具體而言，CN101250759A[13]公開了醫(yī)用殼聚糖纖維及其制備方法，通過活化程序，使制備的纖維具有高抗菌性，其抑菌率達 85%以上，凝固浴中不使用乙醇，不含有硼元素，安全性較好，成本低。CN112972749A[14]公開殼聚糖纖維的高效止血材料及其制備方法。在殼聚糖纖維基材上同時接枝羧基和鄰苯二酚結(jié)構(gòu)，殼聚糖纖維基材的高比表面積以及接枝基團的共同作用，使得該止血材料能夠快速吸收血液中的水分而溶脹，從而顯著提高止血速率，尤其適用于大量出血的狀況。

殼聚糖止血纖維將是未來該領(lǐng)域的一個重點發(fā)展方向，但希望提醒國內(nèi)研發(fā)人員要隨時關(guān)注國際技術(shù)的研發(fā)情況，提高專利申請質(zhì)量，增加核心專利的數(shù)量，做好重點區(qū)域的專利布局和應(yīng)對方案，也可以通過 PCT 和巴黎公約的途徑申請國際專利，進行多維度保護。

5 小結(jié)

通過對殼聚糖止血材料領(lǐng)域的專利技術(shù)熱點分析可以看出，殼聚糖止血材料由于易溶于酸，導(dǎo)致其力學(xué)性能下降的特點依然限制其應(yīng)用。目前對殼聚糖止血材料研發(fā)熱度不斷增強，但并未形成強大的專利保護網(wǎng)。我國需要加強相關(guān)全球?qū)＠季?，避免專利侵?quán)糾紛。研發(fā)熱點和專利保護重點是殼聚糖類止血材料的改性。相信在不遠的將來，會涌現(xiàn)更多的殼聚糖改性止血材料，止血速度更快，相容性更為優(yōu)良，降解時間可控，成本低廉，滿足手術(shù)精度的要求。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2022.05.012

李爽娜，Email：lsn202209@126.com

2022-06-07

*同為第一作者