• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    國(guó)際垂體協(xié)會(huì)《庫(kù)欣病的診斷和管理共識(shí)(更新版)》解讀
    ——藥物篇

    2022-10-12 09:29:34唐宇譚惠文李建薇余葉蓉
    中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2022年36期
    關(guān)鍵詞:酮康唑麥角類固醇

    唐宇 ,譚惠文 ,2*,李建薇 ,2,余葉蓉 ,2

    庫(kù)欣病(CD)是由垂體腺瘤過(guò)度分泌促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)導(dǎo)致以高皮質(zhì)醇血癥為特征的臨床綜合征,是內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征(CS)的最常見(jiàn)類型。國(guó)際垂體協(xié)會(huì)于2021年12月發(fā)表了2021年版《庫(kù)欣病的診斷和管理共識(shí)(更新版)》[1](以下簡(jiǎn)稱2021年版共識(shí)),2021年版共識(shí)在國(guó)際內(nèi)分泌協(xié)會(huì)2008年和2015年發(fā)布的CS臨床實(shí)踐指南基礎(chǔ)上對(duì)CD的治療進(jìn)行了更新[2-4]。2021年版共識(shí)推薦,對(duì)于那些持續(xù)不緩解或復(fù)發(fā)、不適合或拒絕手術(shù)、接受放射治療后需要控制高皮質(zhì)醇血癥的患者可以采用藥物治療,藥物治療需要根據(jù)CD患者的臨床癥狀和高皮質(zhì)醇血癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化治療[5-6]。藥物的選擇包括三類[3-4,7]:(1)直接抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇合成的藥物(如酮康唑、奧西卓司他、甲吡酮、米托坦、依托咪酯等);(2)作用于生長(zhǎng)抑素受體的藥物(如帕瑞肽)和多巴胺受體的藥物(如卡麥角林);(3)阻斷糖皮質(zhì)激素受體的藥物(如米非司酮)。此外,2021年版共識(shí)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4個(gè)級(jí)別,將推薦分為強(qiáng)烈推薦、酌情推薦、不推薦。故本文就以上3類藥物在CD治療中的作用及注意事項(xiàng)進(jìn)行解析,希望有助于臨床醫(yī)生對(duì)CD治療藥物的認(rèn)識(shí)和合理使用。

    1 抑制腎上腺皮質(zhì)類固醇合成的藥物

    腎上腺皮質(zhì)類固醇合成的抑制劑,主要通過(guò)阻斷1種或多種與皮質(zhì)類固醇合成相關(guān)的酶,減少其產(chǎn)生和分泌[8]。這一類藥物可抑制皮質(zhì)醇分泌,但并不直接作用于分泌ACTH的垂體腺瘤本身,也不能恢復(fù)下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的晝夜節(jié)律。該類藥物包括已經(jīng)上市多年的酮康唑、甲吡酮、米托坦和依托咪酯等。此外,美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)于2020年3月批準(zhǔn),歐洲藥物管理局(EMA)于2020年1月批準(zhǔn)的11β-羥化酶抑制劑奧西卓司他(Osilodrostat)也屬于腎上腺皮質(zhì)類固醇合成的抑制劑。

    在使用腎上腺皮質(zhì)類固醇合成抑制劑治療CD的過(guò)程中,有兩種方案可以考慮:(1)通過(guò)滴定藥物的治療劑量以達(dá)到皮質(zhì)醇正?;?,但過(guò)度治療則存在腎上腺皮質(zhì)功能不全的風(fēng)險(xiǎn);(2)采用高劑量腎上腺皮質(zhì)類固醇合成抑制劑與外源性糖皮質(zhì)激素替代治療聯(lián)合治療以避免腎上腺皮質(zhì)功能不全(即阻斷替代方案),但后者也存在糖皮質(zhì)激素過(guò)度使用的風(fēng)險(xiǎn)。2015年國(guó)際內(nèi)分泌協(xié)會(huì)與歐洲內(nèi)分泌協(xié)會(huì)制定的關(guān)于CS治療的指南[3](以下簡(jiǎn)稱2015年CS臨床實(shí)踐指南)提到,如有證據(jù)傾向于明顯的周期性高皮質(zhì)醇血癥,推薦選用阻斷替代方案。

    2021年版共識(shí)建議需要使皮質(zhì)醇快速達(dá)到正常化時(shí),首先選用腎上腺皮質(zhì)類固醇合成抑制劑治療(高質(zhì)量,強(qiáng)烈推薦)。酮康唑的劑量滴定較容易進(jìn)行,但需要在使用過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)肝功能,其肝毒性可能導(dǎo)致劑量使用不足(中等質(zhì)量,強(qiáng)烈推薦);此外,需注意男性CD患者可能發(fā)生垂體-性腺軸功能減退。甲吡酮和奧西卓司他起效最快,兩者均可口服,均不受限于男性性腺功能減退,且?jiàn)W西卓司他給藥方案更加方便。以下將對(duì)這類藥物進(jìn)行分別介紹。各種腎上腺皮質(zhì)類固醇合成的抑制劑的藥物使用劑量、作用特點(diǎn)及不良反應(yīng)詳見(jiàn)表1。

    表1 2021年版共識(shí)中CD治療藥物匯總Table 1 Summary of medical therapies for Cushing's disease in the Consensus on Diagnosis and Management of Cushing's Disease:a Guideline Update

    1.1 酮康唑 酮康唑是一種抗真菌藥物,可阻斷多種類固醇生物合成途徑中的多種酶,包括側(cè)鏈裂解酶、17α-羥化酶、17,20裂解酶、11β-羥化酶、18-羥化酶等,從而抑制孕烯醇酮、17α-羥孕烯醇酮、17α-羥孕酮、脫氫表雄酮、雄烯二酮、皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇以及醛固酮多種腎上腺皮質(zhì)類固醇激素的合成[9]。2014年11月歐洲批準(zhǔn)該藥用于CS的治療。既往研究提示,若酮康唑劑量達(dá)到600 mg/d,可使50%以上的CD患者的尿游離皮質(zhì)醇(UFC)恢復(fù)正常,可降低體質(zhì)量和血壓、改善糖代謝和肌肉無(wú)力等臨床特征[6,10],但其中15%~25%的患者會(huì)逐漸出現(xiàn)失效,即所謂逃逸現(xiàn)象,但其機(jī)制尚不明確[11-12]。有研究提示,在既往已手術(shù)或放療的患者中,并未觀察到逃逸現(xiàn)象,而僅在將酮康唑作為首選治療方案的患者中出現(xiàn)[13]。可見(jiàn)單純的藥物治療并非CD治療首選,在手術(shù)或放療后再輔以藥物治療的綜合治療可能更有利于CD的病情控制。

    此外,酮康唑的胃腸道和腎上腺皮質(zhì)功能不全的不良反應(yīng)可見(jiàn)于5%~20%的CD患者。在使用酮康唑過(guò)程中,需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能。研究顯示,肝功能受損常出現(xiàn)在使用酮康唑治療的劑量滴定階段,常為輕中度肝酶升高,特別是在CS的初治階段,尤其需要加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)[14]。有報(bào)道提示在合并肝功能不全的異位重癥CS患者的治療中,使用高劑量酮康唑聯(lián)合甲吡酮、米托坦等并未導(dǎo)致肝功能的惡化,反而使肝功能有所好轉(zhuǎn)[15]。酮康唑是細(xì)胞色素P4503A4酶(CYP3A4)的底物和抑制劑,可能與多種藥物具有潛在相互作用,需仔細(xì)核查患者正在使用藥物的全部清單[6]。

    據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)提示:酮康唑?qū)τ诟喂δ艿挠绊懖⒎浅蕜┝恳蕾囆?;?duì)于沒(méi)有明顯肝臟疾病危險(xiǎn)因素的人而言,短時(shí)間的高劑量和長(zhǎng)期的低劑量酮康唑均有導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷的可能;其可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝損傷和腎上腺功能不全;該藥可能產(chǎn)生有害的藥物相互作用。由于在沒(méi)有明顯危險(xiǎn)因素的患者中有嚴(yán)重的肝毒性報(bào)告,美國(guó)FDA在酮康唑說(shuō)明書中對(duì)其不良反應(yīng)加上了黑框警告,并建議接受酮康唑治療的患者每周監(jiān)測(cè)肝功能。由于酮康唑口服制劑存在嚴(yán)重肝毒性,使用風(fēng)險(xiǎn)大于臨床獲益,2015年6月我國(guó)已停止酮康唑口服制劑的生產(chǎn)、銷售和使用。在美國(guó),酮康唑治療CS也屬超說(shuō)明書使用。

    2021年版共識(shí)指出,酮康唑常因其肝毒性而影響患者足量使用,雖然輕度肝功受損時(shí)可以不用停用酮康唑,但是由于酮康唑作用于類固醇生物合成的早期合成酶,可避免雄激素和鹽皮質(zhì)激素前體的過(guò)度累積,同時(shí)由于減少雄激素合成或?qū)е麓萍に販缁钫系K,男性可能會(huì)出現(xiàn)性腺機(jī)能減退和乳腺發(fā)育[16]。

    1.2 甲吡酮(美替拉酮) 甲吡酮通過(guò)抑制類固醇激素合成途徑中的11β-羥化酶,使皮質(zhì)酮、皮質(zhì)醇以及醛固酮生成減少。一項(xiàng)納入195例使用甲吡酮單藥治療的CS患者(其中CD 115例、異位CS 37例、腎上腺相關(guān)ACTH非依賴型CS 43例)的多中心、回顧性研究顯示,對(duì)于CD患者UFC控制的有效率達(dá)43%,中位治療時(shí)間為8個(gè)月,中位藥物使用劑量1 375 mg/d[17]。另一項(xiàng)納入4項(xiàng)研究包含66例CD患者的薈萃分析提示甲吡酮對(duì)清晨皮質(zhì)醇的控制率達(dá)66%〔95% CI(46%,87%)〕[18]。一項(xiàng)納入50例CS患者的前瞻性研究中,接受甲吡酮滴定治療12周后,47%(23/49)患者的UFC降至正常水平,66%患者的高血壓、糖代謝異常、精神障礙和肌肉無(wú)力等臨床癥狀改善[19]。在甲吡酮治療過(guò)程中,最多見(jiàn)的不良反應(yīng)為多毛、頭暈、關(guān)節(jié)痛、疲勞、低鉀血癥等,腹痛、皮炎和腎上腺皮質(zhì)功能不全等相對(duì)較少[6]。

    2021年版共識(shí)和2015年CS臨床實(shí)踐指南均指出,在CD長(zhǎng)期治療中,若阻斷11β-羥化酶,一方面會(huì)導(dǎo)致雄性激素前體物質(zhì)堆積,可能加重多毛和痤瘡等高雄激素表現(xiàn);另一方面鹽皮質(zhì)激素前體物質(zhì)11-脫氧皮質(zhì)醇的儲(chǔ)積,可能會(huì)加重低鉀血癥、水腫和高血壓[1-3]。同時(shí)在2015年CS臨床實(shí)踐指南特別提示,在使用甲吡酮時(shí),采用檢測(cè)血或尿游離皮質(zhì)醇的方法不能與11-脫氧皮質(zhì)醇發(fā)生交叉反應(yīng),以免皮質(zhì)醇測(cè)值誤導(dǎo)而錯(cuò)誤指導(dǎo)治療劑量[3]。

    1.3 奧西卓司他 奧西卓司他是11β-羥化酶與醛固酮合成酶抑制劑,抑制皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮、醛固酮的生成,可有效降低皮質(zhì)醇并且耐受性良好[20]。一項(xiàng)納入137例CD患者的多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示[21],經(jīng)過(guò)12周開(kāi)放標(biāo)簽劑量滴定和12周劑量?jī)?yōu)化后,72例CD患者UFC達(dá)到正常水平,符合隨機(jī)化條件,隨機(jī)分配到奧西卓司他治療組(36例)和安慰劑對(duì)照組(35例),經(jīng)過(guò)治療后,隨訪至第34周,奧西卓司他治療組中31例CD者UFC保持正常水平,而安慰劑對(duì)照組中僅10例患者UFC正?!睴R=13.7,95%CI(3.7,53.4),P<0.000 1〕。另一項(xiàng)2016—2020年由中國(guó)、美國(guó)、巴西、加拿大、西班牙等多個(gè)國(guó)家和地區(qū)參與的多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示[22],73例CD患者納入雙盲的第1階段以2∶1的比例隨機(jī)分配到奧西卓司他治療組(48例)和安慰劑對(duì)照組(25例),12周后全部患者進(jìn)入開(kāi)放標(biāo)簽奧西卓司他滴定治療組,隨訪至48周;治療12周時(shí)奧西卓司他治療組患者UFC的正?;蔬_(dá)77%,而安慰劑對(duì)照組UFC正?;蕛H為8%〔OR=43.4,95%CI(7.1,343.2),P<0.000 1〕;至36周時(shí)81%的患者UFC降至參考范圍。

    奧西卓司他對(duì)體質(zhì)量、血壓、膽固醇和糖化血紅蛋白等均有改善,生活質(zhì)量和抑郁狀態(tài)也能有所改善。其不良反應(yīng)主要包括疲乏、頭暈、關(guān)節(jié)痛、食欲下降等,治療過(guò)程中8%~11%的患者出現(xiàn)惡心、貧血和頭痛等不良反應(yīng),約50%(70/137)的患者報(bào)告了與皮質(zhì)醇減少相關(guān)的不良反應(yīng),70例患者中25例需要糖皮質(zhì)激素替代治療。此外,42%(58/137)的患者因腎上腺皮質(zhì)類固醇前體皮質(zhì)酮水平升高,出現(xiàn)低鉀血癥、高血壓等癥狀,且在女性患者中可能出現(xiàn)由于睪酮水平升高而引起的多毛、痤瘡等癥狀[20-22]。2020年美國(guó)批準(zhǔn)奧西卓司他用于CD的治療,歐盟和日本也相繼批準(zhǔn)用于CS的治療。目前國(guó)內(nèi)尚待批準(zhǔn)注冊(cè)進(jìn)口。

    奧西卓司他和甲吡酮能使大部分CD癥狀得到快速控制,且不需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能,不會(huì)導(dǎo)致男性患者性腺功能減退,但需要監(jiān)測(cè)雄激素和鹽皮質(zhì)激素累積所致的不良反應(yīng)。如果需要快速使皮質(zhì)醇水平達(dá)到正常化,2021年版共識(shí)建議使用腎上腺類固醇合成抑制劑,而口服制劑中,奧西卓司他和甲吡酮起效最快(高質(zhì)量,強(qiáng)烈推薦)。在同時(shí)使用較大劑量藥物治療與糖皮質(zhì)激素替代治療時(shí),需要警惕可能存在過(guò)度治療與過(guò)度替代治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)[23]。

    1.4 米托坦 米托坦通過(guò)抑制包括側(cè)鏈裂解酶、3β-羥基類固醇脫氫酶、11β-羥化酶、18-羥化酶抑制孕烯醇酮、孕酮、皮質(zhì)酮、醛固酮、17-羥孕酮、皮質(zhì)醇、雄烯二酮在內(nèi)的多種類固醇合成酶的生成。米托坦對(duì)腎上腺皮質(zhì)有直接而持久的細(xì)胞毒作用[3]。其起效慢,藥物半衰期(t1/2)長(zhǎng),誘導(dǎo)CYP3A4介導(dǎo)的皮質(zhì)醇快速失活,易導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全,需要皮質(zhì)醇替代治療[24]。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為米托坦的使用應(yīng)僅限于腎上腺癌的治療,目前米托坦很少單獨(dú)用于治療CD。2021年版共識(shí)建議在大多數(shù)中心,米托坦很少作為CD的單藥治療(低質(zhì)量,酌情推薦)。

    1.5 依托咪酯 依托咪酯最初是作為麻醉劑被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于臨床,由于可以迅速使皮質(zhì)醇濃度正?;蚨糜谥匕Y監(jiān)護(hù)中,對(duì)于不適合立即行手術(shù)的嚴(yán)重高皮質(zhì)醇血癥患者的治療[25],可以作為其他藥物治療和手術(shù)治療中間的橋接[3],使用過(guò)程中需要密切監(jiān)測(cè)其麻醉鎮(zhèn)靜作用。自90年代起即有研究將依托咪酯應(yīng)用于嚴(yán)重CS患者,提示小劑量(≤0.1 mg·kg-1·h-1)依托咪酯對(duì)于嚴(yán)重CS患者的高皮質(zhì)醇血癥有效[26]。靜脈使用氫化可的松可避免依托咪酯所致的腎上腺皮質(zhì)功能不全。丙二醇制劑的依托咪酯最好通過(guò)中心靜脈給藥,以避免丙二醇所致的血栓靜脈炎、疼痛、溶血和腎小管損傷等不良反應(yīng)[27]。2021年版共識(shí)建議依托咪酯可用于嚴(yán)重CD患者的靜脈給藥(高質(zhì)量,強(qiáng)烈推薦)。

    2 作用于垂體生長(zhǎng)抑素和多巴胺受體的藥物

    生長(zhǎng)抑素受體配體帕瑞肽和多巴胺受體激動(dòng)劑卡麥角林可以用于治療CD患者[3,5-6]。

    2.1 帕瑞肽 自1978年相繼出現(xiàn)多種生長(zhǎng)抑素受體配體,可作用于體內(nèi)多個(gè)器官,調(diào)節(jié)包括垂體、胰腺、胃腸等激素分泌[28]。帕瑞肽屬于新一代生長(zhǎng)抑素受體配體,對(duì)生長(zhǎng)抑素受體(SSTR)5和SSTR1有很強(qiáng)的親和力,而在分泌ACTH的垂體腺瘤中SSTR5高表達(dá),故有研究將帕瑞肽應(yīng)用于CD患者的治療中[3]。

    一項(xiàng)2006年啟動(dòng)的包括美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、中國(guó)、加拿大、意大利等在內(nèi)的全球多中心Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究共納入162例CD患者,隨機(jī)分組至皮下注射帕瑞肽600 μg/次,2次/d共82例,900 μg /次,2次/d共80例,治療6個(gè)月后,兩組皮質(zhì)醇控制率分別為15%和26%,多數(shù)患者的臨床癥狀明顯改善[29]。另一項(xiàng)2011年開(kāi)始由全球19個(gè)國(guó)家包括57個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)參與的Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究中,共納入150例CD患者,分別使用10 mg或30 mg長(zhǎng)效帕瑞肽每4周肌肉注射1次,在治療開(kāi)始后的第4個(gè)月,如UFC高于1.5倍參考范圍上限,則將10 mg組加量至30 mg,將30 mg組加量至40 mg,兩組患者在治療第7個(gè)月UFC恢復(fù)至參考范圍的比例分別為41.9%(31/74)和40.8%(31/76),無(wú)論UFC是否完全控制,患者的體質(zhì)指數(shù)(BMI)、體質(zhì)量、腰圍和生活質(zhì)量均得到明顯改善,同時(shí)該研究還觀察到腫瘤體積有一定程度縮小[30]。前兩項(xiàng)研究的隨訪結(jié)果表明,部分CD患者的生化和臨床緩解可以保持長(zhǎng)達(dá)3~5年。研究表明,1/3~2/3的垂體ACTH腫瘤存在泛素特異性蛋白酶-8(uUSP8)突變[31-32],與野生型腫瘤相比,這些發(fā)生USP8基因突變的腫瘤細(xì)胞有SSTR5高表達(dá)[33]。由于帕瑞肽對(duì)SSTR5具有高親和力,2021年版共識(shí)推薦,USP8突變可能是預(yù)測(cè)帕瑞肽治療反應(yīng)的潛在標(biāo)志。另外,一項(xiàng)研究觀察到長(zhǎng)效帕瑞肽對(duì)雙側(cè)腎上腺切除術(shù)后的納爾遜綜合征(Nelson's Syndrome)的ACTH水平具有抑制作用[34]。

    此外,值得注意的是國(guó)際內(nèi)分泌協(xié)會(huì)和垂體協(xié)會(huì)的最新指南均提示使用帕瑞肽治療存在高血糖風(fēng)險(xiǎn),這可能與帕瑞肽抑制胰島素和腸促胰素分泌相關(guān),因此2021年版共識(shí)推薦使用胰高血糖素樣肽(GLP-1)受體激動(dòng)劑或二肽基肽酶-4(DDP-4)抑制劑控制帕瑞肽治療所致的血糖升高[35]。由于療效和安全性良好,美國(guó)FDA已于2012-12-14批準(zhǔn)帕瑞肽用于治療無(wú)法手術(shù)或術(shù)后未完全緩解的CD患者。

    2.2 卡麥角林 卡麥角林是一種多巴胺受體激動(dòng)劑,通過(guò)與2型多巴胺受體結(jié)合抑制ACTH分泌。一項(xiàng)納入2003—2015年的多中心回顧性研究提示,卡麥角林單藥治療CD患者,劑量0.5~6.0 mg/周,UFC 12個(gè)月的正常化率達(dá)40%(21/53),其中5例出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全,獲得生化緩解的患者高皮質(zhì)醇血癥臨床癥狀,如體質(zhì)量、血糖控制、高血壓等得到改善,但在持續(xù)治療超過(guò)1年的CD患者中,因藥物失效和耐受不良造成的藥物退出率達(dá)28%(7/18)[36]。另一項(xiàng)使用卡麥角林治療CD的觀察性研究顯示,卡麥角林治療3個(gè)月后UFC水平正常化率達(dá)75%(15/20),但后續(xù)長(zhǎng)期治療中,UFC維持的正?;蕛H為40%(8/20),其中5例出現(xiàn)藥物逃逸現(xiàn)象,2例因不能耐受而終止治療,同時(shí)也觀察到卡麥角林可使20%患者的腫瘤體積縮小[37]。盡管卡麥角林尚未獲批用于CD治療,已有研究將卡麥角林用于治療CD女性伴妊娠患者,由于在經(jīng)蝶手術(shù)后未能達(dá)到生化緩解,選擇啟動(dòng)卡麥角林治療(3.5~4.5 mg/周),在治療過(guò)程中發(fā)生妊娠,調(diào)整藥物劑量并安全度過(guò)妊娠期成功分娩[6,38-39]??溄橇衷谌焉锲谂缘忍厥馊巳旱呐R床安全性有待更多的循證證據(jù)。

    此外,2021年版共識(shí)提醒在使用卡麥角林時(shí)需要注意其誘發(fā)的沖動(dòng)控制障礙的風(fēng)險(xiǎn),可能表現(xiàn)為性欲亢進(jìn)、病態(tài)賭博、過(guò)度飲酒、暴飲暴食和沖動(dòng)消費(fèi)等異常行為,這些行為可能發(fā)生在開(kāi)始治療的數(shù)月內(nèi)(3~8個(gè)月),并在停止治療后癥狀改善或消失[40]。因此,在使用卡麥角林之前需要評(píng)估患者有無(wú)沖動(dòng)控制障礙的病史[3]。對(duì)于卡麥角林引起的心臟瓣膜病的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題,多項(xiàng)研究結(jié)果不一致,且卡麥角林所致的瓣膜異常是否具有臨床意義仍存在爭(zhēng)議[41-43]。

    生長(zhǎng)抑素受體配體帕瑞肽和多巴胺激動(dòng)劑卡麥角林均有縮小CD患者垂體腫瘤體積的作用,2021年版共識(shí)建議對(duì)于輕中度CD合并垂體ACTH腫瘤殘留的患者,可考慮使用帕瑞肽和卡麥角林(中等質(zhì)量,強(qiáng)烈推薦),同時(shí)需要注意帕瑞肽所致的高血糖,使用卡麥角林前要關(guān)注無(wú)沖動(dòng)控制障礙相關(guān)病史。

    3 外周組織糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑

    米非司酮是一種合成類固醇,最初用于藥物流產(chǎn),可以通過(guò)抑制11β-羥化酶抑制皮質(zhì)醇的合成,可有效控制高皮質(zhì)醇血癥。已有臨床研究顯示,米非司酮使CS患者的血糖和血壓、胰島素抵抗程度、體質(zhì)量、腰圍和生活質(zhì)量得到改善[44]。米非司酮可激活鹽皮質(zhì)激素受體、抗黃體酮活性,導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)功能不全,患者可出現(xiàn)包括血壓升高、低鉀血癥、不規(guī)則月經(jīng)出血等不良反應(yīng)[44]。由于米非司酮作用靶點(diǎn)是阻斷糖皮質(zhì)激素受體,在使用米非司酮治療過(guò)程中,血皮質(zhì)醇濃度仍然為高水平,無(wú)法同其他藥物一樣通過(guò)監(jiān)測(cè)血皮質(zhì)醇濃度來(lái)判斷是否出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全,而只能通過(guò)臨床特征進(jìn)行判斷。

    因此,2021年版共識(shí)強(qiáng)調(diào)在使用米非司酮治療CD時(shí)需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀、體征,推薦具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生才能使用[45](高質(zhì)量,強(qiáng)烈推薦)。此外,需要密切監(jiān)測(cè)甲狀腺功能,并根據(jù)需要調(diào)整甲狀腺激素替代劑量[46],由于米非司酮經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝,需要關(guān)注此肝酶途徑可能引起的藥物相互作用,并仔細(xì)審查CD患者使用米非司酮所有合并用藥。美國(guó)FDA于2012年2月批準(zhǔn)米非司酮用于控制繼發(fā)于手術(shù)失敗、不能手術(shù)的內(nèi)源性CS的2型糖尿病或糖耐量減低患者的治療。

    4 聯(lián)合用藥

    目前對(duì)于藥物聯(lián)合使用治療CD的證據(jù)較少。有研究顯示,11例伴有嚴(yán)重并發(fā)癥的CD患者,使用酮康唑、甲吡酮和米托坦三藥聯(lián)合治療,以控制高皮質(zhì)醇狀態(tài),其中4例CD患者在聯(lián)合治療后5~22個(gè)月得到臨床改善,獲得手術(shù)時(shí)機(jī),其中3例術(shù)后立即達(dá)到生化緩解,而1例需要繼續(xù)使用米托坦治療[47]。有研究將14例CD患者分為兩組,開(kāi)始階段分別使用卡麥角林和酮康唑治療,經(jīng)過(guò)6個(gè)月監(jiān)測(cè)患者夜間唾液皮質(zhì)醇(LNSC)和UFC,若兩項(xiàng)指標(biāo)均恢復(fù)正常,繼續(xù)單藥治療,否則加用另外一種藥物,結(jié)果顯示,其中79%(11/14)的患者UFC達(dá)到正常,但LNSC并未完全恢復(fù)正常,這提示治療后仍可能存在亞臨床的高皮質(zhì)血癥[48]。有研究納入17例CD患者,采用帕瑞肽、卡麥角林及酮康唑三藥序貫治療,結(jié)果顯示,UFC水平正?;士蛇_(dá)90%[49]。但以上研究的樣本量均較小,有待更多大樣本研究提供高質(zhì)量證據(jù)。2021年版共識(shí)提出目前罕有臨床證據(jù)支持聯(lián)合治療的方案(高質(zhì)量,強(qiáng)烈推薦),若需使用,需要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物毒性及藥物之間的相互作用。

    2021年版共識(shí)建議需要加強(qiáng)對(duì)使用腎上腺皮質(zhì)類固醇合成抑制劑或糖皮質(zhì)激素受體阻斷劑的CD患者的隨訪,觀察臨床效果和不良反應(yīng)。此外,部分CD患者使用藥物治療后可能出現(xiàn)垂體ACTH腺瘤生長(zhǎng),尚不清楚是由于皮質(zhì)醇反饋抑制的消失所致,還是腫瘤本身進(jìn)展所致,因此,需要對(duì)接受長(zhǎng)期藥物治療的患者進(jìn)行定期垂體磁共振成像(MRI)等影像學(xué)檢查,通常需要在藥物開(kāi)始治療后6~12個(gè)月進(jìn)行復(fù)查,根據(jù)臨床情況決定后續(xù)隨訪間隔,如果發(fā)現(xiàn)腫瘤呈進(jìn)行性生長(zhǎng),應(yīng)暫停目前治療并重新評(píng)估治療方案(中等質(zhì)量,強(qiáng)烈推薦)。對(duì)所有患者均需要定期監(jiān)測(cè)藥物療效,監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo),生化指標(biāo)方面除米非司酮外,推薦采用UFC和LNSC監(jiān)測(cè)治療效果[50-51]。若需監(jiān)測(cè)腎上腺皮質(zhì)功能不全的風(fēng)險(xiǎn),考慮監(jiān)測(cè)血皮質(zhì)醇濃度,清晨血清皮質(zhì)醇水平是首選指標(biāo)(高質(zhì)量,強(qiáng)烈推薦)。若使用藥物最大耐受劑量2~3個(gè)月后皮質(zhì)醇水平仍持續(xù)升高,應(yīng)當(dāng)考慮調(diào)整治療方案(中等質(zhì)量,強(qiáng)烈推薦)。

    2021年版共識(shí)提出CD治療的藥物主要包括3類:作用于腎上腺皮質(zhì)醇合成過(guò)程的皮質(zhì)類固醇合成抑制劑(主要包括酮康唑、甲吡酮、米托坦、奧西卓司他等);抑制垂體ACTH分泌的生長(zhǎng)抑素受體配體(帕瑞肽)和多巴胺受體激動(dòng)劑(如卡麥角林);拮抗糖皮質(zhì)激素外周受體的米非司酮等(表1)。目前認(rèn)為,皮質(zhì)類固醇合成抑制劑起效較快,大劑量使用時(shí)需要注意腎上腺功能不全的可能;酮康唑在使用時(shí)需要注意肝功能的監(jiān)測(cè);甲吡酮和奧西卓司他口服起效最快,但兩者均可能導(dǎo)致高雄激素表現(xiàn);不建議米托坦單藥治療CD;依托咪酯主要在重癥監(jiān)護(hù)下靜脈給藥;帕瑞肽和卡麥角林直接作用于垂體腫瘤,能一定程度的縮小腫瘤體積,但需要注意帕瑞肽的高血糖風(fēng)險(xiǎn)和卡麥角林的誘發(fā)沖動(dòng)風(fēng)險(xiǎn);使用米非司酮治療時(shí)不能使用血清皮質(zhì)醇水平判斷腎上腺功能不全與否;使用藥物時(shí)要仔細(xì)審查同時(shí)使用的其他藥物,關(guān)注潛在的藥物間的相互作用。2021年版共識(shí)建議對(duì)藥物的選擇,可根據(jù)藥物起效速度、患者對(duì)不良反應(yīng)的耐受性、藥物對(duì)患者的臨床癥狀和生化改善程度以及藥物的易用性和可及性等綜合考慮(中等質(zhì)量,強(qiáng)烈推薦)。

    綜上,對(duì)于CD患者,藥物治療是手術(shù)治療的重要補(bǔ)充,藥物用于術(shù)前存在危及生命的嚴(yán)重并發(fā)癥的患者、術(shù)后未緩解或復(fù)發(fā)患者、放射外科治療后過(guò)渡階段,以控制皮質(zhì)醇水平和改善臨床癥狀獲得最終臨床緩解。目前仍需強(qiáng)調(diào)CD藥物治療個(gè)體化的重要性。未來(lái)也期待國(guó)內(nèi)開(kāi)展更多創(chuàng)新性基礎(chǔ)研究和臨床藥物研究來(lái)解決臨床問(wèn)題,以更好地引領(lǐng)和規(guī)范包括CD在內(nèi)的垂體疾病的診療。

    作者貢獻(xiàn):唐宇、譚惠文負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì);唐宇進(jìn)行文獻(xiàn)整理、論文撰寫和修改;譚惠文、李建薇進(jìn)行文章的修訂和表格的審查、審核,譚惠文、余葉蓉負(fù)責(zé)文章的可行性分析和質(zhì)量控制及審校、監(jiān)督管理。

    本文無(wú)利益沖突。

    猜你喜歡
    酮康唑麥角類固醇
    麥角硫因治療認(rèn)知衰弱的研究進(jìn)展
    麥角新堿聯(lián)合縮宮素在高危妊娠剖宮產(chǎn)術(shù)中的應(yīng)用
    中藥癬酊聯(lián)合萘替芬酮康唑乳膏治療手足癬的臨床觀察
    尼麥角林治療卒中后認(rèn)知障礙的臨床研究
    超聲引導(dǎo)腕管注射類固醇治療腕管綜合征及其對(duì)神經(jīng)電生理的影響
    人11β-羥基類固醇脫氫酶基因克隆與表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究
    萘替芬酮康唑乳膏配方篩選及工藝
    超聲引導(dǎo)下局部注射皮質(zhì)類固醇混合制劑治療老年性膝骨關(guān)節(jié)炎的止痛療效
    石杉?jí)A甲聯(lián)合尼麥角林治療血管性癡呆的效果觀察
    貨架效期內(nèi)3種酮康唑制劑抑菌效力測(cè)試與評(píng)價(jià)
    欧美乱码精品一区二区三区| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 久久精品国产综合久久久| 在线播放无遮挡| 天天一区二区日本电影三级| 日韩精品中文字幕看吧| 在线a可以看的网站| 免费av不卡在线播放| 亚洲成人免费电影在线观看| 在线天堂最新版资源| 两个人的视频大全免费| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲成人久久性| 亚洲国产精品sss在线观看| 九色成人免费人妻av| 一本久久中文字幕| 99久久成人亚洲精品观看| 日本熟妇午夜| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产一区二区激情短视频| 最后的刺客免费高清国语| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 老司机深夜福利视频在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 变态另类丝袜制服| 亚洲成人久久爱视频| 久久久久久久亚洲中文字幕 | 天天一区二区日本电影三级| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 69av精品久久久久久| 欧美黄色淫秽网站| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产不卡一卡二| 亚洲av第一区精品v没综合| 美女高潮的动态| 国产亚洲精品av在线| 又粗又爽又猛毛片免费看| 国产国拍精品亚洲av在线观看 | 国产探花极品一区二区| 久久精品国产自在天天线| 性色av乱码一区二区三区2| 桃色一区二区三区在线观看| 日韩国内少妇激情av| 村上凉子中文字幕在线| 乱人视频在线观看| 久久久国产成人精品二区| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 免费观看的影片在线观看| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 黄色视频,在线免费观看| 国产成人av教育| 国产精品野战在线观看| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲国产欧美人成| 亚洲精华国产精华精| 国产极品精品免费视频能看的| 99热这里只有是精品50| 日本一本二区三区精品| 国产成人av激情在线播放| 欧美最黄视频在线播放免费| 中文字幕高清在线视频| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 婷婷精品国产亚洲av| 亚洲一区二区三区色噜噜| 亚洲精品亚洲一区二区| 欧美bdsm另类| 18禁国产床啪视频网站| 成年女人永久免费观看视频| 香蕉丝袜av| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲欧美激情综合另类| 成人亚洲精品av一区二区| 欧美一级a爱片免费观看看| 成年女人看的毛片在线观看| 国产三级黄色录像| bbb黄色大片| av专区在线播放| 一进一出抽搐gif免费好疼| 国产国拍精品亚洲av在线观看 | 精品一区二区三区视频在线观看免费| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 国产成人aa在线观看| 看片在线看免费视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 在线观看免费视频日本深夜| 少妇的逼好多水| 黄色片一级片一级黄色片| 在线播放无遮挡| 村上凉子中文字幕在线| 国模一区二区三区四区视频| 精品一区二区三区av网在线观看| 国产精品影院久久| 51午夜福利影视在线观看| 美女高潮的动态| 精品一区二区三区av网在线观看| www日本在线高清视频| 国产一区二区三区视频了| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产主播在线观看一区二区| 麻豆国产97在线/欧美| 性色av乱码一区二区三区2| 久9热在线精品视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 怎么达到女性高潮| 日本熟妇午夜| 精品人妻偷拍中文字幕| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产精品久久视频播放| aaaaa片日本免费| 中文字幕久久专区| 亚洲色图av天堂| 一级a爱片免费观看的视频| 欧美激情在线99| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 最近视频中文字幕2019在线8| 欧美黄色淫秽网站| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 国产国拍精品亚洲av在线观看 | 亚洲中文字幕日韩| 国产高清视频在线观看网站| 又爽又黄无遮挡网站| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 日本 av在线| 午夜老司机福利剧场| 国产成人a区在线观看| 亚洲 国产 在线| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 不卡一级毛片| 国产伦人伦偷精品视频| 一本精品99久久精品77| 波多野结衣高清无吗| 香蕉丝袜av| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲精品亚洲一区二区| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 99热这里只有是精品50| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 夜夜爽天天搞| 99久久精品一区二区三区| 国产男靠女视频免费网站| 91在线精品国自产拍蜜月 | 国产亚洲欧美在线一区二区| 国产久久久一区二区三区| 欧美日韩黄片免| 亚洲无线在线观看| 国产精品永久免费网站| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲av一区综合| 亚洲第一电影网av| 国产高清视频在线播放一区| 啪啪无遮挡十八禁网站| 真实男女啪啪啪动态图| 午夜福利高清视频| 欧美日韩乱码在线| 国产色婷婷99| 色在线成人网| 亚洲av免费高清在线观看| 欧美高清成人免费视频www| 最好的美女福利视频网| 嫁个100分男人电影在线观看| 成人欧美大片| av欧美777| 黄片大片在线免费观看| 国产成+人综合+亚洲专区| 久久这里只有精品中国| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲,欧美精品.| 99热6这里只有精品| 白带黄色成豆腐渣| 国产一区二区在线av高清观看| 首页视频小说图片口味搜索| 国产午夜福利久久久久久| 老汉色av国产亚洲站长工具| 美女高潮的动态| 国产精品亚洲一级av第二区| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲精品乱码久久久v下载方式 | 欧美国产日韩亚洲一区| 欧美日本亚洲视频在线播放| 好男人在线观看高清免费视频| 国产熟女xx| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 国内精品美女久久久久久| 天天添夜夜摸| 国产在线精品亚洲第一网站| 啦啦啦免费观看视频1| 亚洲五月婷婷丁香| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 91麻豆精品激情在线观看国产| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 成人国产综合亚洲| 一个人免费在线观看的高清视频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 午夜福利高清视频| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲国产精品合色在线| 哪里可以看免费的av片| 老司机福利观看| 免费在线观看影片大全网站| 国产精品 国内视频| av专区在线播放| 男女下面进入的视频免费午夜| 亚洲国产色片| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 嫩草影院精品99| 国产精品 欧美亚洲| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 日本 欧美在线| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 波多野结衣巨乳人妻| 最新中文字幕久久久久| 国产69精品久久久久777片| 日韩中文字幕欧美一区二区| 男女之事视频高清在线观看| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲美女视频黄频| 成人鲁丝片一二三区免费| 成年女人看的毛片在线观看| 久久亚洲真实| 色综合婷婷激情| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产视频内射| 日本免费一区二区三区高清不卡| 性色avwww在线观看| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲精品日韩av片在线观看 | 欧美中文综合在线视频| 欧美最新免费一区二区三区 | 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 免费搜索国产男女视频| 欧美极品一区二区三区四区| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 亚洲av熟女| 人妻久久中文字幕网| 亚洲一区二区三区不卡视频| 久久精品人妻少妇| 欧美性猛交黑人性爽| 在线免费观看不下载黄p国产 | 中文在线观看免费www的网站| 国产精品影院久久| 俺也久久电影网| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲专区中文字幕在线| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美最新免费一区二区三区 | 色播亚洲综合网| 午夜视频国产福利| 国产精品一区二区三区四区久久| 成人18禁在线播放| av国产免费在线观看| 女警被强在线播放| 亚洲精品在线美女| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 国产伦在线观看视频一区| 哪里可以看免费的av片| 国产成人av激情在线播放| 日本 av在线| 亚洲成a人片在线一区二区| 身体一侧抽搐| 99riav亚洲国产免费| 伊人久久精品亚洲午夜| 欧美一区二区亚洲| 9191精品国产免费久久| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 黄色丝袜av网址大全| 午夜影院日韩av| 在线观看免费午夜福利视频| 色哟哟哟哟哟哟| 啪啪无遮挡十八禁网站| 国产精品国产高清国产av| or卡值多少钱| 在线国产一区二区在线| 亚洲熟妇熟女久久| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 久久久国产成人精品二区| 亚洲专区中文字幕在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 动漫黄色视频在线观看| 十八禁人妻一区二区| 天天一区二区日本电影三级| 制服丝袜大香蕉在线| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 他把我摸到了高潮在线观看| 国产av一区在线观看免费| 欧美av亚洲av综合av国产av| 少妇人妻精品综合一区二区 | 一级a爱片免费观看的视频| 美女 人体艺术 gogo| 亚洲精品在线美女| 日本一二三区视频观看| 国产老妇女一区| 两个人视频免费观看高清| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 日韩国内少妇激情av| 中文字幕熟女人妻在线| 波多野结衣巨乳人妻| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 高潮久久久久久久久久久不卡| 99久久精品热视频| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 国产成人系列免费观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 91字幕亚洲| 国产欧美日韩一区二区精品| 成人特级黄色片久久久久久久| 亚洲国产精品成人综合色| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 久久久久久大精品| 国产探花在线观看一区二区| 亚洲熟妇熟女久久| 成人欧美大片| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 日韩大尺度精品在线看网址| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 脱女人内裤的视频| 少妇的逼好多水| 精品久久久久久久久久免费视频| 色综合站精品国产| 免费观看精品视频网站| 亚洲av成人av| 黑人欧美特级aaaaaa片| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 免费在线观看日本一区| 变态另类丝袜制服| 看片在线看免费视频| 九色成人免费人妻av| 亚洲在线观看片| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产综合懂色| 男女床上黄色一级片免费看| 国产精品 欧美亚洲| 一a级毛片在线观看| 国产成人欧美在线观看| 亚洲国产精品999在线| 色视频www国产| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产三级中文精品| 51国产日韩欧美| 日韩欧美 国产精品| 亚洲成av人片免费观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 精品熟女少妇八av免费久了| 男人舔奶头视频| 三级毛片av免费| 一区二区三区高清视频在线| 欧美日韩一级在线毛片| 日本免费一区二区三区高清不卡| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 国产乱人视频| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 大型黄色视频在线免费观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 欧美+亚洲+日韩+国产| bbb黄色大片| 亚洲 国产 在线| 亚洲人与动物交配视频| 又粗又爽又猛毛片免费看| 黄色片一级片一级黄色片| 欧美+亚洲+日韩+国产| 三级毛片av免费| 欧美+亚洲+日韩+国产| 51国产日韩欧美| 嫩草影视91久久| bbb黄色大片| 97碰自拍视频| 两人在一起打扑克的视频| av中文乱码字幕在线| 国产中年淑女户外野战色| 在线观看av片永久免费下载| 99热6这里只有精品| 日韩免费av在线播放| 一本久久中文字幕| 香蕉久久夜色| 亚洲,欧美精品.| 校园春色视频在线观看| 免费在线观看影片大全网站| 午夜亚洲福利在线播放| 国产探花在线观看一区二区| 男人舔女人下体高潮全视频| 黄色片一级片一级黄色片| 国产精品亚洲一级av第二区| 观看美女的网站| 国产探花在线观看一区二区| 国产高清激情床上av| 在线看三级毛片| 亚洲电影在线观看av| 18禁美女被吸乳视频| 国产激情欧美一区二区| 精品国产三级普通话版| x7x7x7水蜜桃| 午夜两性在线视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 中文字幕av在线有码专区| 黄片小视频在线播放| 又爽又黄无遮挡网站| 久久久久久九九精品二区国产| 一本久久中文字幕| 老司机在亚洲福利影院| 最近最新免费中文字幕在线| 999久久久精品免费观看国产| 1024手机看黄色片| 久久久久亚洲av毛片大全| 欧美色欧美亚洲另类二区| 色在线成人网| 国产久久久一区二区三区| 国产91精品成人一区二区三区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 久久精品综合一区二区三区| 中文资源天堂在线| 欧美在线一区亚洲| 国产精品99久久久久久久久| 久久久成人免费电影| 少妇人妻一区二区三区视频| 精品国产三级普通话版| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 69人妻影院| 怎么达到女性高潮| 国产精品,欧美在线| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲美女黄片视频| 国产中年淑女户外野战色| 精品国产三级普通话版| 欧美丝袜亚洲另类 | 一级作爱视频免费观看| 欧美最新免费一区二区三区 | 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产伦精品一区二区三区四那| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国产乱人视频| 国产淫片久久久久久久久 | 国产伦精品一区二区三区四那| 搡女人真爽免费视频火全软件 | www.熟女人妻精品国产| 亚洲国产精品999在线| 国产视频内射| 精品人妻偷拍中文字幕| 99精品久久久久人妻精品| 757午夜福利合集在线观看| 精品免费久久久久久久清纯| 欧美精品啪啪一区二区三区| 成年女人永久免费观看视频| 亚洲人成网站高清观看| 国产精品一及| 国产成人啪精品午夜网站| 久久人人精品亚洲av| 午夜激情福利司机影院| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 欧美色欧美亚洲另类二区| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲最大成人手机在线| 手机成人av网站| 国产高清有码在线观看视频| 国产亚洲精品av在线| 色综合站精品国产| 9191精品国产免费久久| 日本免费a在线| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 欧美一区二区亚洲| 99久久99久久久精品蜜桃| 久久久国产精品麻豆| 丁香六月欧美| 国产高清视频在线观看网站| 黑人欧美特级aaaaaa片| 午夜免费观看网址| 国产av一区在线观看免费| 国产精品免费一区二区三区在线| 精品久久久久久久久久免费视频| 国产91精品成人一区二区三区| 亚洲男人的天堂狠狠| 国产高潮美女av| 久久九九热精品免费| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 嫩草影院入口| 白带黄色成豆腐渣| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国产一级毛片七仙女欲春2| 午夜福利在线观看吧| 精品福利观看| 母亲3免费完整高清在线观看| 又黄又粗又硬又大视频| 国产一区二区在线av高清观看| 真实男女啪啪啪动态图| 国产成人系列免费观看| 亚洲avbb在线观看| 他把我摸到了高潮在线观看| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 在线观看av片永久免费下载| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产亚洲精品一区二区www| 波多野结衣高清作品| 国产成人啪精品午夜网站| 91麻豆精品激情在线观看国产| 午夜精品一区二区三区免费看| 最好的美女福利视频网| 国产日本99.免费观看| 成人国产一区最新在线观看| 国产成人aa在线观看| 三级国产精品欧美在线观看| 欧美成人一区二区免费高清观看| 手机成人av网站| 91久久精品国产一区二区成人 | 久久99热这里只有精品18| 成人18禁在线播放| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 成人18禁在线播放| 宅男免费午夜| 久久久精品大字幕| 九色成人免费人妻av| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 国产精品三级大全| 波多野结衣巨乳人妻| 久久久精品欧美日韩精品| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 制服丝袜大香蕉在线| 亚洲国产精品合色在线| 母亲3免费完整高清在线观看| av天堂中文字幕网| 性色avwww在线观看| av在线蜜桃| 黄色片一级片一级黄色片| 人人妻人人澡欧美一区二区| 国产97色在线日韩免费| 国产成人系列免费观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 99久久精品热视频| 黑人欧美特级aaaaaa片| 麻豆国产97在线/欧美| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 国产精品久久久久久久久免 | 五月伊人婷婷丁香| 校园春色视频在线观看| 他把我摸到了高潮在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 国产三级黄色录像| 成人永久免费在线观看视频| 69人妻影院| av福利片在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 老熟妇仑乱视频hdxx| 久久精品国产清高在天天线| 少妇的丰满在线观看| 亚洲精品在线观看二区| 久久久久性生活片| 精华霜和精华液先用哪个| 国产高清videossex| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 成人鲁丝片一二三区免费| 婷婷六月久久综合丁香| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 久久这里只有精品中国| 99久久成人亚洲精品观看| 亚洲美女视频黄频| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲av成人av| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产成人影院久久av| 国产毛片a区久久久久| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 全区人妻精品视频| 男女视频在线观看网站免费| 亚洲av二区三区四区| 嫁个100分男人电影在线观看| av福利片在线观看| 中亚洲国语对白在线视频| 白带黄色成豆腐渣| 亚洲黑人精品在线| 亚洲专区国产一区二区| 桃红色精品国产亚洲av| 欧美区成人在线视频| 一边摸一边抽搐一进一小说| 黄色日韩在线| av视频在线观看入口| 国产毛片a区久久久久| 久久久久久久精品吃奶| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 婷婷亚洲欧美| 一个人观看的视频www高清免费观看| 免费看光身美女| 最近最新中文字幕大全免费视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| av视频在线观看入口| 激情在线观看视频在线高清| 日韩av在线大香蕉| 国产精品1区2区在线观看.| 99久久无色码亚洲精品果冻| 国产毛片a区久久久久| 男女视频在线观看网站免费| 黄色日韩在线| 性色avwww在线观看| 精品国产超薄肉色丝袜足j| tocl精华| 日韩欧美 国产精品| 女警被强在线播放| 欧美又色又爽又黄视频| e午夜精品久久久久久久| 日韩成人在线观看一区二区三区| 中出人妻视频一区二区| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕|