基于Landmark模型動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)老年人輕度認(rèn)知障礙向阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)化*

張嘉嘉 秦 瑤 韓紅娟 葛曉燕 崔 靖 白文琳 余紅梅，2△

【提 要】 目的 利用Landmark模型對(duì)輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)的老年人轉(zhuǎn)為阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的概率進(jìn)行動(dòng)態(tài)估計(jì)，為早期發(fā)現(xiàn)高危AD患者提供幫助。方法 利用312名MCI個(gè)體的縱向和生存數(shù)據(jù)構(gòu)建三個(gè)landmark模型(模型1、模型2和模型3)。利用Brier得分和C指數(shù)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)性能并選出最優(yōu)模型進(jìn)行動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)。結(jié)果 模型3的預(yù)測(cè)性能較好，且FAQ、RAVLT-immediate和海馬體體積是MCI轉(zhuǎn)為AD重要的預(yù)測(cè)變量。在不同隨訪年，利用模型3和這三個(gè)預(yù)測(cè)變量預(yù)測(cè)兩名MCI個(gè)體兩年后轉(zhuǎn)為AD的概率。MCI個(gè)體1轉(zhuǎn)為AD的概率逐年下降，屬于AD低危個(gè)體；而MCI個(gè)體2轉(zhuǎn)為AD的概率逐年上升，屬于AD高危個(gè)體。結(jié)論 本研究對(duì)MCI個(gè)體向AD轉(zhuǎn)化的概率進(jìn)行動(dòng)態(tài)估計(jì)，可識(shí)別AD高危群體。

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種不可逆的神經(jīng)退行性疾病，也是癡呆癥最常見的類型，它通常以認(rèn)知障礙和身體殘疾為特點(diǎn)[1]。由于缺乏有效的AD治療方法，預(yù)防和延緩AD是至關(guān)重要的。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常認(rèn)知和AD之間的過渡階段，其特點(diǎn)為輕微的認(rèn)知障礙，但日常生活能力基本正常[2-3]。一部分MCI個(gè)體以每年10%～15%的速度轉(zhuǎn)化為AD[4]，另一部分個(gè)體會(huì)保持MCI狀態(tài)不變或逆轉(zhuǎn)為正常認(rèn)知[5]。因此，MCI群體是AD早期干預(yù)和治療的靶向人群，早期識(shí)別AD高危群體并干預(yù)風(fēng)險(xiǎn)因素，可以預(yù)防AD的發(fā)生。

然而，認(rèn)知老化是一個(gè)動(dòng)態(tài)、多維且高度復(fù)雜的過程，同一個(gè)老年人在不同的時(shí)間段呈現(xiàn)出不同的認(rèn)知發(fā)展軌跡，而且一些與疾病進(jìn)展有關(guān)的因素會(huì)隨著時(shí)間發(fā)生改變，因此對(duì)老年人進(jìn)行預(yù)測(cè)時(shí)，需考慮其縱向軌跡和轉(zhuǎn)化時(shí)間。目前，同時(shí)利用縱向和生存數(shù)據(jù)進(jìn)行動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)的模型有兩種，分別是聯(lián)合模型和landmark模型。聯(lián)合模型不能在一個(gè)模型中同時(shí)擬合多個(gè)預(yù)測(cè)因子的縱向軌跡，只能對(duì)每個(gè)預(yù)測(cè)因子進(jìn)行單獨(dú)擬合[6]。當(dāng)預(yù)測(cè)因子較多時(shí)，會(huì)產(chǎn)生很大的計(jì)算負(fù)擔(dān)。而landmark模型彌補(bǔ)了聯(lián)合模型的不足，可以把多個(gè)預(yù)測(cè)因子擬合在一個(gè)模型中實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)。因此，本研究使用landmark模型在不同隨訪年對(duì)MCI個(gè)體2年后轉(zhuǎn)化為AD的概率進(jìn)行預(yù)測(cè)。

資料與方法

1.資料來源

本文使用的數(shù)據(jù)來源于阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)計(jì)劃(Alzheimer′s disease neuroimaging initiative，ADNI)。ADNI是一個(gè)縱向隊(duì)列，旨在利用生物標(biāo)志物、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和臨床數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)MCI和AD的進(jìn)展。有關(guān)ADNI的各項(xiàng)研究和納排標(biāo)準(zhǔn)等信息可以在http：//www.adni-info.org/上找到。所有參與者在進(jìn)入研究時(shí)均獲得書面知情同意書，而且該研究已經(jīng)在所有參與地點(diǎn)的當(dāng)?shù)貦C(jī)構(gòu)審查委員會(huì)獲得批準(zhǔn)。MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)可以參考Petersen等人的定義[7]，AD的診斷是基于國(guó)家神經(jīng)學(xué)和溝通障礙研究所以及中風(fēng)-阿爾茨海默病和相關(guān)疾病協(xié)會(huì)(NINCDS/ADRDA)的標(biāo)準(zhǔn)。我們的研究選取了在ADNI中2005-2019年間隨訪的65歲以上個(gè)體的數(shù)據(jù)，這些個(gè)體在基線時(shí)被診斷為MCI，至少有一次為期6個(gè)月的隨訪，而且沒有其他神經(jīng)心理學(xué)疾病。

2.方法

(1)預(yù)測(cè)變量

本研究的目的是應(yīng)用landmark模型動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)MCI個(gè)體轉(zhuǎn)化為AD的概率，納入的變量有4個(gè)基線變量：年齡、性別、教育年限、是否攜帶APOE ε4基因，由于這四個(gè)變量對(duì)AD的進(jìn)展有潛在的影響，所以將他們作為協(xié)變量[8]；6個(gè)縱向變量：簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表得分(mini-mental state examination，MMSE)、阿爾茨海默病評(píng)定量表-認(rèn)知分量表得分(Alzheimer′s disease assessment scale-cognition 13 items，ADAS-Cog13)、瑞氏聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)試-即時(shí)回憶得分(rey auditory verbal learning test-immediate recall，RAVLT-immediate)、瑞氏聽覺詞語學(xué)習(xí)測(cè)試-學(xué)習(xí)得分(rey auditory verbal learning test-learning，RAVLT-learning)、功能活動(dòng)量表得分(functional activities questionnaire，F(xiàn)AQ)和海馬體體積。這6個(gè)縱向變量在之前的研究中被證實(shí)有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)性能[9]。結(jié)局是從MCI轉(zhuǎn)為AD。

(2)Landmark模型

Landmark模型是由Van Houwelingen首先提出并用于動(dòng)態(tài)生存預(yù)測(cè)[10]。根據(jù)landmark方法，我們以每個(gè)隨訪年k(k=1，2，3，4，5)為界標(biāo)點(diǎn)建立了5個(gè)landmark數(shù)據(jù)集(SK，k=1，2，3，4，5)。Sk數(shù)據(jù)集排除了在第k個(gè)隨訪年之前轉(zhuǎn)化為AD的個(gè)體以及失訪或死亡的個(gè)體，最后納入MCI狀態(tài)未改變的個(gè)體。使用的變量是4個(gè)基線變量以及在第k個(gè)隨訪年之前的6個(gè)縱向變量。在每個(gè)landmark數(shù)據(jù)集上，我們擬合了一個(gè)單獨(dú)的landmark模型，為模型1：

(1)

其中，h0k(t)是在第k個(gè)landmark數(shù)據(jù)集上在時(shí)間t時(shí)的基線風(fēng)險(xiǎn)；X(k)是6個(gè)縱向變量在隨訪年k之前最后一次取值組成的向量；Z是4個(gè)基線變量組成的向量。但是許多MCI個(gè)體會(huì)連續(xù)幾年進(jìn)行隨訪，可能會(huì)出現(xiàn)在幾個(gè)不同的landmark數(shù)據(jù)集中，這樣會(huì)造成這部分MCI個(gè)體“重疊”，所以我們把5個(gè)landmark數(shù)據(jù)集整合為一個(gè)完整的數(shù)據(jù)集，這五個(gè)landmark數(shù)據(jù)集就有了一個(gè)共同的回歸系數(shù)，使這個(gè)回歸系數(shù)隨著隨訪年k平滑地改變，得到了模型2：

logh0k(t)+β(k)TX(k)+γ(k)TZ

(2)

在模型2的基礎(chǔ)上，我們把5個(gè)landmark數(shù)據(jù)集的單獨(dú)基線風(fēng)險(xiǎn)合并為一個(gè)共同的基線風(fēng)險(xiǎn)而避免多次基線風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，使模型更容易解釋，得到了模型3：

logh0(t)+βTX(k)+γTZ+f(k；δ)

(3)

其中，f(k；δ)是在第k個(gè)landmark數(shù)據(jù)集的landmark效應(yīng)。

3.模型評(píng)價(jià)

使用Brier得分評(píng)價(jià)landmark模型的預(yù)測(cè)誤差，得分范圍為0～1，越接近0，表示模型預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性越好；使用一致性指數(shù)(C指數(shù))評(píng)價(jià)landmark模型的預(yù)測(cè)判別能力，得分范圍在0～1之間，越接近1，表示模型判別能力越好。

4.軟件實(shí)現(xiàn)

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 23.0進(jìn)行基線資料的統(tǒng)計(jì)描述；軟件R 4.1.0中的“dynpred”包建立landmark數(shù)據(jù)集，“survival”包構(gòu)建landmark模型以及進(jìn)行模型評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)。

結(jié) 果

1.所有MCI個(gè)體的基線信息

本次研究共篩選出312例MCI個(gè)體，其中149例在隨訪結(jié)束時(shí)轉(zhuǎn)化為AD，中位隨訪時(shí)間為5年。在所有MCI個(gè)體中，男性有185人(59.29%)；平均年齡是73.07歲；平均教育年限是15.89年；有175人(56.09%)攜帶APOE ε4基因。具體信息詳見表1。

表1 所有MCI個(gè)體的基線信息

2.landmark模型參數(shù)估計(jì)結(jié)果

由表2可知，在模型1中有意義的預(yù)測(cè)變量是FAQ、RAVLT-immediate和海馬體體積。FAQ得分每增加1分，轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險(xiǎn)增加5.6%(HR：1.056，95%CI：1.027～1.086)；RAVLT-immediate得分每增加1分，轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險(xiǎn)降低3.5%(HR：0.965，95%CI：0.947～0.994)；海馬體體積每減少1mm3，轉(zhuǎn)化為AD的風(fēng)險(xiǎn)升高17.3%(HR：0.827，95%CI：0.697～0.981)。在模型2和3中，F(xiàn)AQ、RAVLT-immediate和海馬體體積仍然對(duì)MCI轉(zhuǎn)化為AD有影響。

表2 三個(gè)landmark模型的參數(shù)估計(jì)結(jié)果

3.三個(gè)landmark模型預(yù)測(cè)性能比較

三個(gè)landmark模型預(yù)測(cè)性能的比較見表3。從表3可以看出，模型3的C指數(shù)最大，說明模型3有較好的預(yù)測(cè)判別能力；同時(shí)模型3的Brier得分最小，說明模型3有較低的預(yù)測(cè)誤差。綜上，我們認(rèn)為模型3是最優(yōu)的landmark模型。

表3 三個(gè)landmark模型預(yù)測(cè)性能評(píng)價(jià)

4.MCI個(gè)體的動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)

之前的結(jié)果得出，F(xiàn)AQ、RAVLT-immediate和海馬體體積是有意義的預(yù)測(cè)變量，且模型3是最優(yōu)的landmark模型。因此，本研究用這三個(gè)預(yù)測(cè)變量和模型3對(duì)MCI個(gè)體轉(zhuǎn)化為AD的概率進(jìn)行動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)。在landmark數(shù)據(jù)集中隨機(jī)挑選兩名MCI個(gè)體，在隨訪第1年、第2年和第3年時(shí)分別預(yù)測(cè)2年后AD轉(zhuǎn)化率。表4是這兩名MCI個(gè)體在第1年、第2年和第3年的隨訪信息。

表4 兩名MCI個(gè)體的隨訪信息

圖1是這兩名MCI個(gè)體的動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)圖，從圖中可以看出MCI個(gè)體1在隨訪第1年時(shí)，兩年后轉(zhuǎn)化為AD的概率是28.28%；在隨訪第2年時(shí)，兩年后轉(zhuǎn)化為AD的概率是24.18%；在隨訪第3年時(shí)，兩年后轉(zhuǎn)化為AD的概率是20.62%。對(duì)于MCI個(gè)體1來說，轉(zhuǎn)化為AD的概率呈逐年下降的趨勢(shì)，說明其屬于AD的低危個(gè)體。而MCI個(gè)體2在隨訪第1年時(shí)，兩年后轉(zhuǎn)化為AD的概率是46.22%；在隨訪第2年時(shí)，兩年后轉(zhuǎn)化為AD的概率是47.03%；在隨訪第3年時(shí)，兩年后轉(zhuǎn)化為AD的概率是51.32%。對(duì)于MCI個(gè)體2來說，轉(zhuǎn)化為AD的概率呈逐年上升的趨勢(shì)，說明其屬于AD的高危個(gè)體。

圖1 兩名MCI個(gè)體的動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)

討 論

本研究首次使用ADNI數(shù)據(jù)構(gòu)建不同形式的landmark模型，首先識(shí)別出三個(gè)對(duì)老年人從MCI轉(zhuǎn)為AD有意義的預(yù)測(cè)變量，分別是認(rèn)知量表(RAVLT-immediate)、功能活動(dòng)量表(FAQ)以及影像學(xué)指標(biāo)(海馬體體積)。然后通過比較得出最優(yōu)的landmark模型，并將其用于MCI個(gè)體的動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)，有助于臨床醫(yī)生識(shí)別AD高危群體。

RAVLT-immediate作為一種神經(jīng)心理學(xué)工具，可反映由AD引起的潛在病理改變，還可對(duì)患者進(jìn)行記憶篩查并識(shí)別高危AD患者，是MCI個(gè)體轉(zhuǎn)化為AD的重要預(yù)測(cè)因子[11-12]，這與本研究結(jié)果一致。FAQ是用來衡量AD病人日常生活能力的一種量表，可以用來捕捉AD患者的功能障礙[13]，還可以區(qū)分MCI患者和早期AD患者[14]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)海馬體體積也是AD重要的預(yù)測(cè)因子。已有研究表明，在AD患者出現(xiàn)明顯的臨床癥狀前，海馬體已經(jīng)開始萎縮[15]，海馬體體積每縮小1%，發(fā)生AD的風(fēng)險(xiǎn)增加1.6%[16]。雖然海馬體體積有助于發(fā)現(xiàn)AD的早期神經(jīng)病變，但是其測(cè)量需依靠MRI影像學(xué)技術(shù)，相比于前兩個(gè)認(rèn)知和功能量表價(jià)格昂貴，在醫(yī)療條件較差的醫(yī)院不容易獲得。Fleisher等人的研究結(jié)果顯示，認(rèn)知和功能量表比MRI技術(shù)可以更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)AD的轉(zhuǎn)化[8]。因此，鑒于認(rèn)知和功能量表廉價(jià)、耗時(shí)短并易獲取，在臨床實(shí)踐中可以廣泛用于AD認(rèn)知篩查。

Landmark模型提供了一種簡(jiǎn)便的方法動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為AD的個(gè)體化概率，它是從Cox回歸推理而來，克服了傳統(tǒng)預(yù)測(cè)模型只能在單一時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)的局限。它可以在不同的時(shí)間點(diǎn)根據(jù)個(gè)體現(xiàn)有的各種測(cè)量指標(biāo)來進(jìn)行動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)，而且其輸出的是個(gè)體單獨(dú)的預(yù)測(cè)概率，我們可以根據(jù)個(gè)體化概率來量化MCI個(gè)體關(guān)于AD的進(jìn)展，判斷MCI個(gè)體所處的風(fēng)險(xiǎn)，并對(duì)其進(jìn)行個(gè)性化干預(yù)和治療。對(duì)于AD低危群體，比如MCI個(gè)體1，他們不必去?？漆t(yī)院進(jìn)行昂貴的檢查，以免增加患者及家屬不必要的擔(dān)憂和恐懼，而需在日常生活中保持健康的生活方式，經(jīng)常進(jìn)行體力活動(dòng)和認(rèn)知訓(xùn)練，監(jiān)測(cè)認(rèn)知狀態(tài)的改變。對(duì)于AD高危群體，比如MCI個(gè)體2，他們需去醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)的輔助檢查并早期采取一些干預(yù)措施以減緩AD的進(jìn)展。

本研究還存在一些局限。首先，研究可以將其他預(yù)測(cè)變量，如腦脊液生物標(biāo)志物，納入landmark模型進(jìn)行動(dòng)態(tài)預(yù)測(cè)，觀察預(yù)測(cè)性能是否會(huì)提升。其次，在未來的研究中可考慮對(duì)MCI個(gè)體進(jìn)行亞組分析，比如分為遺忘型MCI和非遺忘型MCI，觀察每組MCI個(gè)體轉(zhuǎn)化為AD的影響因素以及轉(zhuǎn)化的概率。最后，研究也可應(yīng)用landmark模型去預(yù)測(cè)個(gè)體多階段的轉(zhuǎn)化率，比如，從認(rèn)知正常到MCI或MCI逆轉(zhuǎn)為認(rèn)知正常。