硫酸鎂、硝苯地平聯(lián)合地西泮方案對(duì)子癇前期患者的療效分析

周奮梅，高 瓊，孔 艷，池振靜

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬淮安第一醫(yī)院產(chǎn)科，江蘇 淮安 223300)

子癇前期(preeclampsia，PE)又稱先兆子癇，是指產(chǎn)婦在孕前血壓正常，但在妊娠的20周后開始出現(xiàn)高血壓、蛋白尿、水腫等癥狀，嚴(yán)重者還會(huì)出現(xiàn)抽搐、昏迷等癥狀，治療不及時(shí)會(huì)嚴(yán)重危害產(chǎn)婦與胎兒生命健康[1-2]。PE在我國(guó)發(fā)生率為10%，近年來(lái)有上升趨勢(shì)，臨床上主要以降壓、解痙等方法來(lái)控制患者病情，以保護(hù)產(chǎn)婦和胎兒，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。文獻(xiàn)報(bào)道氧化應(yīng)激平衡紊亂與PE的發(fā)生有關(guān)，此類患者血清中核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor E2-related factor-2，Nrf2)濃度升高[3]。胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor，PLGF)參與胎盤血管的調(diào)控，其分泌減少與胎盤功能下降和PE的發(fā)生相關(guān)[4]。硝苯地平片是口服降壓藥，控制血壓效果較好。硫酸鎂是PE患者首選解痙藥物，常與硝苯地平聯(lián)合使用。但低劑量的硫酸鎂降壓效果欠佳且不能很好控制子癇發(fā)生，增大藥量又極有可能導(dǎo)致患者鎂中毒。地西泮為常用的鎮(zhèn)靜類藥物，有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜與抗驚厥作用，對(duì)控制血壓有顯著療效。然而，目前關(guān)于三種藥物聯(lián)合使用治療子癇前期的研究較少。因此，本研究探討聯(lián)合用藥對(duì)患者血壓、血清Nrf2和PLGF濃度及妊娠結(jié)局的影響，旨在為臨床治療子癇前期的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年3月至2021年9月淮安市第一人民醫(yī)院接收的105例子癇前期孕產(chǎn)婦為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合治療組(53例)和對(duì)照組(52例)。聯(lián)合治療組：年齡24～35歲，平均(30.22±1.17)歲；孕28～35周，平均(33.85±2.36)周。對(duì)照組：年齡24～37歲，平均(32.08±2.17)歲；孕28～35周，平均(32.12±3.02)周。兩組孕產(chǎn)婦的年齡、入院孕周等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象知情同意參與研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中華婦產(chǎn)科學(xué)》中子癇前期診斷標(biāo)準(zhǔn)者[5]；②單胎初產(chǎn)者；③年齡20～38歲；④入院孕周28～38周；⑤孕前產(chǎn)婦凝血功能正常；⑥既往未經(jīng)過子癇前期相關(guān)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①懷孕期間存在吸煙、酗酒等不良嗜好；②對(duì)地西泮及硝苯地平過敏者；③孕前患有心腦血管系統(tǒng)疾病，或合并妊娠心臟病、肝炎、糖尿病等。

1.2 治療方法

兩組患者遵循醫(yī)囑，需臥床休息，保持清淡低鹽飲食，每日早晚各一次檢測(cè)患者血壓。

對(duì)照組：給予常規(guī)治療，5天為一個(gè)療程。第1天：取20mL硫酸鎂注射液(2.5g/10mL，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020994)，用葡萄糖注射液稀釋至100mL，30min內(nèi)完成滴注，完畢后，取60mL硫酸鎂注射液，用葡萄糖注射液稀釋至250mL，以2g/h的速度進(jìn)行滴注。第2～5天：取60mL硫酸鎂注射液，用葡萄糖注射液稀釋至250mL，以2g/h的速度進(jìn)行滴注。靜脈滴注的同時(shí)，每天服用硝苯地平片(10mg×100片，國(guó)藥準(zhǔn)字H14021988)，每日3次，每次1片。

聯(lián)合治療組：5天為一個(gè)療程，和對(duì)照組用藥方式相同，并在此基礎(chǔ)上每天加服地西泮片(2.5mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字H21022887)，睡前1次，每次2片。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效評(píng)價(jià)

5天治療結(jié)束后，參照《妊娠期高壓疾病的診斷與治療》[6]結(jié)合患者臨床癥狀進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為①顯效：臨床癥狀基本消失，收縮壓下降>30mmHg，舒張壓下降>15mmHg，尿蛋白含量降低++；②有效：臨床癥狀部分性消失，收縮壓下降≤30mmHg，舒張壓下降≤15mmHg，蛋白尿含量降低+；③無(wú)效：臨床癥狀未改善，血壓未明顯降低，尿蛋白含量未降低?？傆行?(顯效數(shù)+有效數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2患者24h動(dòng)態(tài)血壓

分別于治療前和治療5天后測(cè)量?jī)山M產(chǎn)婦血壓(YXY-61電子血壓儀，南京貝登醫(yī)療股份有限公司)，統(tǒng)計(jì)24h舒張壓和24h收縮壓(分別取平均值進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析)。

1.3.3血清Nrf2與PLGF濃度檢測(cè)

抽取產(chǎn)婦治療前及治療5天后空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清Nrf2和PLGF的濃度，試劑盒均購(gòu)自武漢菲恩生物科技有限公司。

1.3.4孕產(chǎn)婦不良結(jié)局

統(tǒng)計(jì)胎兒宮內(nèi)窘迫、新生兒窒息及胎兒死亡的發(fā)生率。同時(shí)比較產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局：產(chǎn)婦引產(chǎn)、胎盤早剝、產(chǎn)后出血及終止妊娠的發(fā)生率。進(jìn)行藥物安全性評(píng)價(jià)：產(chǎn)婦嘔吐、頭暈、食欲下降等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià)

聯(lián)合給藥組產(chǎn)婦的總有效率為92.45%，對(duì)照組產(chǎn)婦的總有效率為80.77%，聯(lián)合給藥組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.969，P<0.05)，見表1。

表1 兩組孕產(chǎn)婦療效評(píng)價(jià)[n(%)]

2.2 兩組孕產(chǎn)婦血壓比較

治療前，兩組孕產(chǎn)婦舒張壓、收縮壓比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組舒張壓與收縮壓均顯著低于治療前(t值分別為4.126、3.675、5.108、4.032，P<0.05)，治療后，聯(lián)合給藥組的舒張壓與收縮壓均顯著低于對(duì)照組(t值分別為3.531、3.373，P<0.05)，見表2。

表2 兩組孕產(chǎn)婦治療前后血壓比較

2.3 兩組孕產(chǎn)婦治療前后血清Nrf2與PLGF濃度比較

治療前，兩組孕產(chǎn)婦血清Nrf2與PLGF比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組血清Nrf2均顯著低于治療前(t值分別為4.476、3.908，P<0.05)，血清PLGF濃度均顯著高于治療前(t值分別為3.547、3.776，P<0.05)。但治療后聯(lián)合給藥組的血清Nrf2濃度顯著低于對(duì)照組(t=2.263，P<0.05)，治療后兩組孕產(chǎn)婦血清PLGF濃度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組孕產(chǎn)婦治療前后血清Nrf2與PLGF水平

2.4 圍生兒不良結(jié)局

聯(lián)合給藥組的圍生兒不良結(jié)局總發(fā)生率為3.77%，對(duì)照組的圍生兒不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.38%，聯(lián)合給藥組的圍生兒不良結(jié)局發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.107，P<0.05)，見表4。

表4 圍生兒不良結(jié)局發(fā)生率[n(%)]

2.5 剖宮產(chǎn)及產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局比較

聯(lián)合給藥組剖宮產(chǎn)率為41.51%，對(duì)照組剖宮產(chǎn)率為48.08%，兩組剖宮產(chǎn)率比較無(wú)顯著差異(P>0.05)。聯(lián)合給藥組的孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率為20.75%，顯著低于對(duì)照組的34.61%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.100，P<0.05)，見表5。

表5 孕產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局發(fā)生率[n(%)]

2.6 安全性評(píng)價(jià)

治療期間，聯(lián)合給藥組出現(xiàn)2例頭暈、2例食欲下降情況，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.55%。對(duì)照組出現(xiàn)1例嘔吐、2例頭暈情況，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.77%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異(χ2=0.174，P>0.05)，且停藥后癥狀均自行消失。

3 討論

3.1 子癇前期病因及其治療概述

雖然隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展與進(jìn)步，我國(guó)產(chǎn)婦的死亡率與不良妊娠結(jié)局發(fā)生率逐年遞減，但PE仍然是我國(guó)導(dǎo)致孕婦重要器官受損、早產(chǎn)、母嬰死亡等不良妊娠結(jié)局的重要原因之一。PE是由于全身小動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄，外周阻力增加引起的妊娠期血壓持續(xù)上升的疾病，目前發(fā)生機(jī)制尚不明確。但大量研究顯示孕婦年齡、家族遺傳、氧化應(yīng)激、妊娠合并其他疾病及機(jī)體免疫失衡均有可能引起PE的發(fā)生[7]。

3.2 硫酸鎂、硝苯地平聯(lián)合地西泮方案對(duì)子癇前期患者臨床療效

PE臨床上一般以藥物治療作為首選，常選擇硫酸鎂和硝苯地平聯(lián)合治療。地西泮屬于苯甲二氮類藥物，常用于治療癲癇、肌肉痙攣等，在子癇中也有應(yīng)用。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合給藥組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，提示地西泮與硫酸鎂和硝苯地平聯(lián)合用藥可以提高PE患者的臨床療效。硫酸鎂是治療PE的首選藥物，進(jìn)入患者機(jī)體后，鎂離子可以抑制乙酰膽堿釋放，有效阻止神經(jīng)與肌肉間的傳導(dǎo)，起到緩解小動(dòng)脈痙攣、降低血壓、改善腦部缺氧的同時(shí)，還可以改善平滑肌痙攣，減輕抽搐等癥狀。硝苯地平屬于二氫吡啶類藥物，可以阻斷鈣離子內(nèi)流并抑制鈣離子釋放，降低機(jī)體細(xì)胞膜上鈣離子通道的敏感性，起到松弛血管平滑肌的作用，可以降低外周血管的阻力，起到降壓的作用。本研究結(jié)果顯示聯(lián)合給藥組的舒張壓與收縮壓均顯著低于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥組控制血壓效果更好。地西泮是中樞抑制劑，具有抗驚厥、抗焦慮與肌肉松弛的作用，間接改善外周血管阻力，與硫酸鎂和硝苯地平聯(lián)合應(yīng)用可以更好的起到降低血壓，緩解痙攣的作用。

此外，本研究還比較了兩組患者妊娠結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合給藥組的產(chǎn)婦不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率為20.75%，顯著低于對(duì)照組的34.61%，提示聯(lián)合用藥組可顯著降低妊娠不良結(jié)局。王紅等[8]研究結(jié)果顯示硫酸鎂、硝苯地平片聯(lián)合地西泮對(duì)重度子癇前期患者血壓控制效果優(yōu)于硫酸鎂聯(lián)合硝苯地平片。與之相似，李小寧等[9]研究顯示，給予重度子癇前期患者硫酸鎂、硝苯地平和地西泮聯(lián)合用藥可以減少不良反應(yīng)，可改善母嬰結(jié)局，以上結(jié)論與本研究結(jié)果類似。本研究還進(jìn)一步觀察了兩組患者藥物安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療期間聯(lián)合給藥組出現(xiàn)2例頭暈、2例食欲下降情況，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.55%；對(duì)照組出現(xiàn)1例嘔吐、2例頭暈情況，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.77%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，且停藥后癥狀均自行消失，提示硫酸鎂、硝苯地平聯(lián)合地西泮方案較為安全。

3.3 硫酸鎂、硝苯地平聯(lián)合地西泮方案對(duì)子癇前期患者血清Nrf2、PLGF濃度的影響

本研究結(jié)果顯示治療后兩組血清Nrf2濃度均顯著低于治療前，而血清PLGF濃度均顯著高于治療前，且治療后聯(lián)合給藥組的血清Nrf2顯著低于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥組對(duì)于PE患者血清Nrf2濃度的降低更為顯著。以往有研究表明對(duì)于重度子癇前期患者應(yīng)用硫酸鎂、硝苯地平片聯(lián)合地西泮進(jìn)行治療可緩解血管內(nèi)皮損傷，這與本研究結(jié)果相似[8]。PE的孕婦由于胎盤缺血缺氧，會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，這不僅會(huì)損傷重要臟器功能，更重要的是可引發(fā)母體血管內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)一步累及全身血管內(nèi)皮功能[10]。Nrf2是抗氧化應(yīng)激的敏感信號(hào)，在氧化應(yīng)激過程中會(huì)起重要作用，PE導(dǎo)致產(chǎn)婦機(jī)體處于高度氧化應(yīng)激狀態(tài)，致使血清中Nrf2水平升高。PLGF是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)家族中的一員，其在妊娠期分泌增加，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和分化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，最終保證胎盤血供和血管網(wǎng)的形成，有利于維持胎兒正常發(fā)育。PLGF分泌減少時(shí)，滋養(yǎng)細(xì)胞活性降低，胎盤血供和血管網(wǎng)形成受損，最終導(dǎo)致胎盤淺著床或缺氧、缺血，引起PE的發(fā)生和發(fā)展[11]。

綜上所述，硫酸鎂、硝苯地平聯(lián)合地西泮方案對(duì)子癇前期患者的療效優(yōu)于硫酸鎂聯(lián)合硝苯地平，可顯著改善患者的氧化應(yīng)激，降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率，且安全性良好。但本研究選取的研究對(duì)象數(shù)量有限，仍需后續(xù)擴(kuò)大樣本量進(jìn)行驗(yàn)證討論。