中藥干預(yù)足細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化治療糖尿病腎病的研究進展

王婉懿 王悅芬

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病的嚴重微血管并發(fā)癥，中國糖尿病患者中20%～40%合并DN，是導(dǎo)致慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)及終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)的首要原因[1]。研究表明，足細胞損傷是引起蛋白尿和腎小球硬化的關(guān)鍵因素，在DN的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用[2]。足細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化(epithelial to mesenchymal transition，EMT)是指上皮細胞失去其標志性的表型特征，轉(zhuǎn)化為具有間充質(zhì)表型細胞的過程，伴隨細胞形態(tài)的改變和上皮細胞功能的缺失。主要表現(xiàn)為足細胞標記蛋白如Nephrin、ZO-1、podocin、P-cadherin等表達下調(diào)；間充質(zhì)細胞表型標志物如desmin、α-SMA、FSP-1、纖連蛋白(fibronectin)、I型膠原(collagen I)、N-cadherin、波形蛋白(vimentin)及轉(zhuǎn)化因子(如Snail、MMP-3、MMP-9)等表達上調(diào)[3-4]。現(xiàn)將與糖尿病腎病EMT相關(guān)的7條信號通路進行綜述(如圖1)。

1 中藥干預(yù)TGF-β信號通路治療DN的機制研究回顧

轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)主要依靠以Smads和絲裂原活化蛋白激酶為主的信號通路發(fā)揮其生物功能。非活性狀態(tài)下，TGF-β1與TGF-β1結(jié)合蛋白非共價結(jié)合。當受到理化因素刺激時，TGF-β配體、TGF-β II型受體二聚體和TGF-β I型受體二聚體結(jié)合形成復(fù)合物，對TGF-β-I型受體的GS結(jié)構(gòu)域和絲/蘇氨酸殘基磷酸化，形成TβR-II-TGF-β1-TβR-I異源三聚體，引起下游轉(zhuǎn)錄因子Smad2和Smad3的磷酸化[5]。磷酸化的Smad2/3與Smad4結(jié)合并易位到核中與靶基因結(jié)合[6]。Smads的核易位還可上調(diào)細胞核內(nèi)結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)的轉(zhuǎn)錄，可能是導(dǎo)致機體內(nèi)所有組織器官纖維化的關(guān)鍵因子。

圖1 糖尿病腎病足細胞EMT相關(guān)信號通路傳遞過程

研究表明，高糖等刺激因素可引起足細胞TGF-β、Smd2/3水平上調(diào)，Smad7表達下調(diào)，引起足細胞損傷。經(jīng)典益氣類中藥黃芪和人參，其主要成分多糖類、皂苷類、黃酮類等在抗氧化、清除自由基和脂質(zhì)過氧化物等方面有重要作用。Mao等[7]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷IV可降低miR-192和TGF-β1、Smad3和肌動蛋白α、I型膠原蛋白等纖維化相關(guān)蛋白的表達，而Smad7的表達明顯增加，并呈劑量依賴性地減輕高糖誘導(dǎo)的大鼠系膜細胞增殖，其機制可能是通過TGF-β1/Smad/miR-192通路抑制腎纖維化的產(chǎn)生及系膜細胞的過度增殖。Li等[8]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可抑制TGF-β1/Smad信號通路，調(diào)控其下游信號分子，升高MMP-2、MMP-9的表達，并降低TIMP-1、TIMP-2的表達，最終可減輕腎臟纖維化損傷。Du等[9]分別使用人參皂苷Rg1、黃芪甲苷IV和兩藥聯(lián)用干預(yù)糖尿病腎病大鼠，結(jié)果顯示，三組都能降低TGF-β1、Smad2/3和CTGF表達水平，增加Smad7的表達，人參皂甙Rg1和黃芪甲苷IV聯(lián)用組效果最好，由此發(fā)現(xiàn)，人參和黃芪均可通過調(diào)控TGF-β信號通路抑制足細胞EMT，保護足細胞，且兩藥協(xié)同作用效果更好。茯苓同樣具有益氣健脾，利水滲濕的作用。Wang等[10]通過觀察茯苓酸ZA干預(yù)TGF-β1和AngII誘導(dǎo)的HK-2細胞和足細胞，發(fā)現(xiàn)PZA通過阻斷Smad2/3-TGF-βRI蛋白相互作用而抑制Smad2/3磷酸化，從而抑制RAS，抑制活化的RAS和TGF-β/Smad信號通路，上調(diào)足細胞標志物的蛋白表達，減輕足細胞損傷。大黃是糖尿病腎病的經(jīng)典用藥，對腎臟的保護作用有效成分主要為大黃素、大黃酸、大黃酚，能明顯改善糖尿病患者腎功能，減輕腎小球高濾過，減少蛋白尿。Guo等[11]發(fā)現(xiàn)大黃酚可下調(diào)Smad2/Smad3、p53的表達，通過失活TGF-β/Smad信號通路抑制DN的進展。

TGF-β是EMT最經(jīng)典的信號通路，目前關(guān)于DN的研究大多選擇作用于Smad2/3信號靶點，而Smad7蛋白對TGF-β/Smads通路具有負性調(diào)控作用，進一步研究中醫(yī)藥對于Smad7和CTGF的干預(yù)作用同樣具有價值。TGF-β信號通路為新型藥物研發(fā)提供了很多思路和方向，如抑制TGF-β1的產(chǎn)生，抑制Smad磷酸化、P38MAPK磷酸化等，以及阻斷TGF-β信號通路對機體是否有其他不良影響尚需探討。

2 中藥干預(yù)Wnt/β-catenin信號通路治療DN的機制研究回顧

Wnt/β-catenin信號通路與多種慢性腎臟病、癌癥、骨質(zhì)疏松等相關(guān)[12]。正常情況下，β-catenin與APC、Axin、CK-1、GSK-3β形成結(jié)構(gòu)復(fù)合物，被CK-1和GSK-3β磷酸化失活[13]。當足細胞受到高糖或TGF-β等刺激時，胞外Wnt配體可與跨膜蛋白Frizzled受體和共同受體LRP5/6組成的復(fù)合受體結(jié)合形成二聚體。Wnt-FZD-LRP5/6復(fù)合物激活下游散亂蛋白Disheveled，并與支架蛋白Axin結(jié)合，抑制GSK-3β磷酸化β-catenin，阻斷了β-catenin降解，蓄積在細胞質(zhì)中的β-catenin進入細胞核，與TCF/LEF結(jié)合，特異地啟動和激活下游靶基因Snail等的轉(zhuǎn)錄[14-15]。

丹參作為經(jīng)典的活血化瘀類中藥，其主要活性成分為酚酸類和二萜醌類。Xiang等[16]利用丹參提取物干預(yù)高糖/高脂飼料喂養(yǎng)DN模型大鼠后發(fā)現(xiàn)，丹參提取物顯著降低了大鼠腎臟組織中Wnt4、β-catenin和TGF-β的高表達，并改善腎小管上皮細胞空泡變性、糖脂代謝紊亂、炎性細胞浸潤等癥狀。劉嬌嬌等[17]研究表明丹參能通過抑制Ang II誘導(dǎo)的系膜細胞Wnt/β-catenin信號途徑活化，使Wnt1、β-catenin、PAI-1表達與FN合成水平明顯下降，從而發(fā)揮抗腎小球硬化的作用。 故推斷，丹參可以通過調(diào)控Wnt/β-catenin、TGF-β信號通路抑制足細胞EMT過程，改善腎間質(zhì)纖維化，達到治療DN的目的。同樣機制的還有黃酮類化合物白藜蘆醇，研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇可顯著降低糖尿病腎病大鼠腎組織Wnt4、β-catenin、TGF-β1、Smad2/3 mRNA及蛋白表達[18]。雷公藤具有多種免疫抑制作用和非特異性抗炎作用,是目前中藥治療腎臟疾病最有效的藥物之一。Chang等[19]研究表明雷公藤顯著降低了大鼠腎臟中Wnt-1、β-catenin、NF-κB-p65、GSK-3β和TGF-β1 mRNA和蛋白水平，雷公藤對糖尿病大鼠的腎臟保護作用呈劑量依賴性，與厄貝沙坦治療相比有改善作用。Shi等[20]發(fā)現(xiàn)雷公藤甲素可明顯降低HG誘導(dǎo)的足細胞Wnt3α和β-catenin的高蛋白表達水平，抑制Wnt3α/β-catenin信號通路的激活。大黃具有清熱、祛瘀等功效，其主要提取物之一大黃酚已被證明對足細胞EMT有顯著抑制作用[11]，其另一提取物大黃酸被證明可下調(diào)Wnt1、p-GSK-3β/tGSK-3β、p-β-catenin/tβ-catenin的表達，抑制足細胞EMT[21]。

現(xiàn)階段，對于Wnt/β-catenin通路的上游Wnt、GSK-3β及下游β-catenin靶點作用的研究逐漸增多，對Wnt/β-catenin信號通路的研究多集中在Wnt1和Wnt4蛋白，對其他家族成員的研究相對較少，進一步研究中藥干預(yù)Wnt/β-catenin通路的作用可以獲得更有價值的研究結(jié)果。

3 中藥干預(yù)ILK信號通路治療DN的機制研究回顧

整合素連接激酶(integrin-linked kinase，ILK)作為蛋白激酶時，ILK參與integrin介導(dǎo)的過程，可受TGF-β1信號通路的調(diào)節(jié)，同時也是TGF-β1信號通路必需的下游信號靶點。當足細胞受到有害刺激時可激活I(lǐng)LK，進一步引起下游AKT、p38 MAPK及GSK-3β磷酸化，從而抑制β-catenin磷酸化。

齊墩果酸是滋陰類中藥女貞子的主要提取物之一，臨床上作為一種廣譜抗菌藥使用，具有抗炎、細胞保護等作用。He等[22]發(fā)現(xiàn)齊墩果酸干預(yù)可以劑量依賴性的方式逆轉(zhuǎn)E-cadherin的下調(diào)和α-SMA和纖維連接蛋白的上調(diào)，還能恢復(fù)由TGF-β1啟動的Nrf2和klotho的表達，降低Smad2/3、ILK和Snail的磷酸化。陳皮具有理氣健脾的功效，其有效化合物之一橙皮素有抗炎、抗氧化等藥理作用。Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)橙皮素可抑制STZ糖尿病腎病小鼠腎組織TGF-β1、ILK、Akt的表達，保護足細胞，延緩DN。益氣活血藥紅景天在臨床中常用于治療DN，主要提取物為紅景天甙。Lu等[24]用紅景天甙干預(yù)葡萄糖處理的足細胞，發(fā)現(xiàn)紅景天甙提高了p-Akt、p-ILK、p-JNK、p-ERK的表達水平和Nrf-2的定位，顯著減少了ROS的生成和Caspase9/3的表達，紅景天甙通過抑制足細胞EMT和氧化應(yīng)激以減少足細胞損傷。

目前，中藥調(diào)控ILK信號通路主要通過干預(yù)ILK及其下游的intergin表達，未對其它具有可調(diào)控作用的蛋白、因子進行研究，存在一定的單極化現(xiàn)象，深入研究中藥干預(yù)其他信號靶點如GSK-3β的表達，可以開發(fā)出干預(yù)EMT更為有效而安全的中藥制劑。另外，整合素介導(dǎo)的ECM與細胞和細胞與細胞之間的黏附作用平衡也是中醫(yī)藥可進一步挖掘研究的目標。

4 中藥干預(yù)Notch信號通路治療DN的機制研究回顧

Notch信號通路與TGF-β通路存在交互協(xié)同的作用，是TGF-β1介導(dǎo)足細胞EMT所必需的部分。以往研究認為，Notch通路需要TGF-β通過smad3才能被激活。但近年研究顯示，Notch信號通路更趨向于是一個獨立的信號通路。Notch和Snail2的相互作用，對于Notch介導(dǎo)的E-cadherin或P-cadherin的抑制和β-catenin的激活是必需的。在理化因素的刺激下，Notch配體Jagged1與鄰近受體Notch1的結(jié)合，暴露蛋白水解酶的酶切位點，從而發(fā)生兩次水解，釋放出Notch受體胞內(nèi)段，易位至細胞核內(nèi)。與CSL蛋白結(jié)合后，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子Snail、Hes或Hey與P-cadherin結(jié)合，進而使足細胞發(fā)生EMT。研究發(fā)現(xiàn)，Wnt1的缺失可引起Notch1及其轉(zhuǎn)錄靶點Nrarp上調(diào)，足細胞FoxC2受到抑制，Hey2表達上調(diào)[25]。

治療DN的常用清熱類中藥黃芩、黃連，其有效成分黃芩苷、黃連素在腎臟中有抗纖維化的作用。Dou等[26]發(fā)現(xiàn)黃芩苷可降低Noch1的活性及其下游Snail的表達，從而抑制Notch1-Snail軸介導(dǎo)的足細胞EMT，從而減輕阿霉素誘導(dǎo)的局灶性節(jié)段性腎小球硬化和蛋白尿。Yang等[27]發(fā)現(xiàn)黃連素抑制了DN模型KKAy小鼠Notch/Snail通路的激活，上調(diào)了α-SMA和E-cadherin水平，降低了jagged1、Notch1、hes1和Snail1的蛋白和mRNA表達水平，保護足細胞。姜黃是治療腎臟病常用的活血藥。祖寧輝等[28]的研究表明用姜黃素干預(yù)顯著下調(diào)了UUO大鼠的血清BUN、Scr水平、24小時尿蛋白水平及腎組織Notch1、Jagged-1蛋白相對表達量,且實驗組低于模型組。姜黃素可通過調(diào)節(jié)UUO大鼠腎功能指標的水平，進而改善腎間質(zhì)纖維化，其作用機制可能與下調(diào)腎組織Notch1和Jagged-1蛋白表達，抑制Notch通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)。

目前中藥作用于Notch信號通路主要通過抑制Notch及其配體Jagged的水解激活實現(xiàn)?，F(xiàn)代醫(yī)學對Notch通路介導(dǎo)的關(guān)鍵蛋白和非編碼RNA的研究進展頗大，中醫(yī)藥可以此為靶點深入進行研究，進一步了解中醫(yī)藥在治療DN中的機制。

5 中藥干預(yù)MAPK信號通路治療DN的機制研究回顧

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)有p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)兩個亞類。TGF-β活化后可激活MAPKKK、MAPKKK磷酸化并激活MKK3/4/6，從而雙重磷酸化p38MAPK和JNK，其中MKK3/6可特異性激活p38，MKK3/6也可以在凋亡因子的刺激下被凋亡信號調(diào)節(jié)酶1直接激活。p38MAPK和TGF-β1起協(xié)同作用，一方面p38 MAPK可增強TGF-β1的活性；另一方面，TGF-β1可以使p38MAPK自磷酸化，并激活其下游轉(zhuǎn)錄因子環(huán)狀單磷酸腺苷結(jié)合蛋白[29]。

常用于治療DN的經(jīng)典藥對地黃和山茱萸中，地黃滋陰以補為主，山茱萸斂陰以收為主，合用可益腎強精，大補元氣。Chen等[30]通過使用治療DN的藥對地黃和山茱萸的主要活性成分梓醇和馬黃酮調(diào)控晚期糖基化終末產(chǎn)物誘導(dǎo)的KK-Ay小鼠自發(fā)DN和足細胞損傷模型，發(fā)現(xiàn)梓醇和馬黃酮單獨或聯(lián)合抑制足細胞RAGE/p38 MAPK/p65 NF-κB和RAGE/Nox4/p65 NF-κB通路的激活。聯(lián)合用藥的抑制作用比單獨用藥的抑制作用更明顯。先前研究表明，袪風濕藥雷公藤的另一提取物雷公藤紅素有強抗氧化和抗炎作用[31]。Zhang等[32]發(fā)現(xiàn)雷公藤紅素可降低糖尿病大鼠血肌酐和尿素氮含量，減少尿蛋白排泄，改善腎臟病理損傷，下調(diào)p38MAPK和NF-κB p65的表達。丹酚酸B作為活血化瘀藥丹參的多酚酸類主要活性成分，具有調(diào)控TGF-β1/Smad信號通路和活化p38MAPK的作用，抑制高糖誘導(dǎo)的腎臟細胞表型轉(zhuǎn)化，減少Col I和Col III等細胞外基質(zhì)分泌，減輕炎癥反應(yīng)[33]。

現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)在動物模型中MAPK相關(guān)蛋白激酶抑制劑對足細胞EMT有一定的抑制作用，但由于其臨床耐受性及其毒副作用等進一步研究受限。中藥治療多靶點、多環(huán)節(jié)、不良反應(yīng)少，因此需深入研究中藥干預(yù)MAPK信號通路，抑制足細胞EMT。

6 中藥干預(yù)NF-κB信號通路治療DN的機制研究回顧

核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)在細胞質(zhì)中與抑制性IκB結(jié)合在一起處于穩(wěn)定狀態(tài)。理化因素刺激下，IKK復(fù)合體(NEMO、IKKα、IKKβ)被激活，促進IκB磷酸化和泛素化水解后釋放出p65/p50并移位至胞核中，與靶基因結(jié)合位點即啟動子或增強子結(jié)合誘導(dǎo)COX-2、MMPs、VEGF，以及最重要的轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)物Snail等轉(zhuǎn)錄，促進足細胞EMT[34]。

經(jīng)典補氣類中藥黃芪和黃芪主要活性成分分別為黃芪甲苷IV和當歸多糖。Wang等[35]觀察到在高糖誘導(dǎo)的小鼠永生化足細胞中，黃芪甲苷IV可抑制TGF-β1表達，并可激活SIRT1-NF-κB通路，抑制高糖誘導(dǎo)的足細胞EMT。當歸多糖[36]可下調(diào)糖尿病腎病大鼠腎組織中NF-κB mRNA和蛋白表達水平?；抵箍绕酱幜_漢果的一種新型多糖提取物(SPG-1-1)可下調(diào)G蛋白偶聯(lián)細胞膜受體TLR4及其下游蛋白激酶(NF-κB p65)的mRNA和蛋白表達。通過調(diào)節(jié)炎癥，抑制TLR4-NF-κB通路，刺激超氧化物歧化酶的產(chǎn)生，減少細胞因子(IL-6、TNF-α)和丙二醛的產(chǎn)生[37]。

目前，關(guān)于NF-κB信號通路的研究多基于炎癥反應(yīng)干預(yù)，對其參與足細胞EMT的研究較為不足。研究中藥對其相關(guān)受體、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、負反饋調(diào)節(jié)等都需要更深入的研究。

7 中藥干預(yù)PI3K/Akt信號通路治療DN的機制研究回顧

磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)對機體的糖脂代謝有顯著的調(diào)節(jié)作用。理化因素刺激下，活化的PI3K可特異性地將磷脂酰肌醇2磷酸(PIP2)催化為PIP3，PIP3協(xié)同磷酸肌醇依賴的激酶-1(PDK-1)可誘導(dǎo)Akt發(fā)生三級結(jié)構(gòu)構(gòu)象改變并聚集到胞膜，Akt的Thr308及Ser473位點被磷酸化。完全活化的Akt將信號傳導(dǎo)至mTOR，從而激活下游相關(guān)信號因子等。PTEN可將PIP2重新催化為PIP3，從而抑制PI3K/Akt信號通路。

清熱藥黃連提取物黃連素是抑菌抗炎的主要有效成分。劉青等[38]發(fā)現(xiàn)黃連素能明顯升高HG誘導(dǎo)的足細胞nephrin、WT-1蛋白的表達，降低PI3K、p-Akt、Bim蛋白的表達，明顯升高p-FOXO1蛋白的表達。Wang等[39]研究發(fā)現(xiàn)黃連素可以減輕來自高糖誘導(dǎo)腎小球系膜細胞外泌體所導(dǎo)致的足細胞的損傷，其機制可能與TGF-β1以及PI3K/Akt信號通路相關(guān)。姜黃具有活血行氣的功效，有效成分姜黃素具有較好的抗炎和抗癌特性。Tu[40]等發(fā)現(xiàn)姜黃素可上調(diào)DN大鼠和MPC5細胞E-cadherin和LC3蛋白的表達，下調(diào)Vimentin、Twist1、p62、p-mTOR、p-Akt和P13K的表達。既往研究已證明，袪風濕藥雷公藤提取物雷公藤紅素能抑制MAPK和NF-κB信號通路主要信號因子的表達。Nie等[41]發(fā)現(xiàn)大劑量雷公藤紅素[1.5 mg/(kg·d)]上調(diào)了LC3II和nephrin的表達，下調(diào)PI3K、p-AKT mRNA、NF-κB和mTOR mRNA的表達。雷公藤紅素通過抑制PI3K/Akt信號通路，下調(diào)NF-κB的表達，抑制GBM增厚，并減少mTOR的表達，保護足細胞，減輕糖尿病腎病腎損害。

PI3K/Akt通路被認為是經(jīng)典的信號通路之一，與多條通路交叉影響。國外關(guān)于藥物機制的研究大部分已涉及到非編碼RNA、外泌體等深入分子機制層面，目前國內(nèi)中藥研究較少，后期無進一步的深入研究。因此發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢，深入探索中醫(yī)藥干預(yù)PI3K/Akt及其交叉通路的分子機制十分必要。

8 小結(jié)與展望

通過對相關(guān)中藥證型進行整理分析，發(fā)現(xiàn)在調(diào)控足細胞EMT的中藥單體和單味中藥中，滋陰類中藥地黃、女貞子等；益氣類中藥黃芪、人參、茯苓等；補腎類中藥山茱萸、女貞子、地黃等；活血化瘀類中藥當歸、姜黃、丹參、紅景天等；清熱類中藥黃芩、黃連、生地黃、大黃等，都分別對DN足細胞EMT不同信號通路靶點有阻斷、抑制的作用。對上述藥物分析后發(fā)現(xiàn)，靶向干預(yù)足細胞EMT信號通路防治DN的中藥大多具有益氣養(yǎng)陰、清熱祛濕、活血化瘀的功用。

目前關(guān)于中藥干預(yù)足細胞EMT的研究仍存在問題：首先，目前的足細胞EMT信號通路研究多為“有效成分—單一通路”形式，但臨床上中藥單體多數(shù)可以同時作用于多靶點調(diào)控信號通路，如雷公藤可調(diào)控Wnt/β-catenin、MAPK、NF-κB、PI3K/Akt等信號通路抑制足細胞EMT。因此未來需深入研究中藥調(diào)控多個信號通路間的聯(lián)系及其協(xié)同作用以抑制足細胞EMT的具體機制；其次，目前對于中藥調(diào)控足細胞EMT的研究大多是從藥理學角度進行研究，缺乏中醫(yī)證候?qū)W模型實驗及臨床試驗研究，在臨床中根據(jù)中醫(yī)辨證指導(dǎo)用藥可以使中藥及其有效成分產(chǎn)生更大的價值。因此在下一步的研究中，應(yīng)當考慮將DN辨證分型和中藥性味歸經(jīng)、功效主治等方面相結(jié)合進行研究，為中藥治療DN提供有力的客觀依據(jù)。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，AGEs-RAGE軸為DN伏邪論提供了證據(jù)，內(nèi)生伏邪與肺脾腎和三焦有關(guān)，導(dǎo)致濕痰瘀互結(jié)之邪伏于腎之膜原[42]。此過程與足細胞EMT活化，ECM沉積，腎小球基底膜增厚，最終腎纖維化的西醫(yī)病理過程相似，本課題組試提出“伏邪—EMT—腎纖維化”相關(guān)性假說?；诖思僬f自擬的保腎方被證明能顯著抑制高糖培養(yǎng)小鼠PI3K/Akt信號通路激活[43]，因此伏邪及足細胞EMT相關(guān)信號因子可作為未來治療靶點，以期為DN的中西醫(yī)治療提供可靠的理論依據(jù)。

注：本文出現(xiàn)的英文簡寫之中文全稱對應(yīng)如下：

P-鈣黏蛋白(P-cadherin)

N-鈣黏蛋白(N-cadherin)

纖維連接蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)

I型膠原(collagen I，Col I)

α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)

基質(zhì)金屬蛋白酶3(matrix metalloproteinase3，MMP3)

基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinase 9，MMP9)

轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)

結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF

酪蛋白激酶1(casein kinase 1，CK1)

糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK-3β)

卷曲蛋白受體(frizzled，F(xiàn)ZD)

脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6(lipoprotein receptor-related protein5/6，LRP5/6)

T細胞因子/淋巴樣增強因子(T-cell factor/lymphoid enhancing factor，TCF/LEF)

纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1)

整合素連接激酶(integrin-linked kinase，ILK)

核因子-E2相關(guān)因子2(nuclearfactor erythroidderived 2-like 2,Nrf2)

半胱氨酸蛋白酶9/3(caspase9/3)

Notch受體胞內(nèi)段(notch intracellular domain，NICD)

叉頭框C2(forkhead box c2，F(xiàn)OXC2)

p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK)

c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)

MAPK激酶激酶(MAP kinase kinase kinase，MKKK)

MAPK激酶(MAP kinase kinase，MKK)

晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation endproducts，AGEs)

晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor of advanced glycation endproducts，RAGE)

核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)

抑制性IκB(inhibitor of NF-κB)

kappaB抑制因子激酶(inhibitor of kappa B kinase，IKK)

環(huán)氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)

基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)

沉默信號調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1，SIRT1)

Toll樣受體4(toll like receptor 4，TLR4)

超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)

丙二醛(malondialdehyde，MDA)

磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase/protein kinase B，PI3K/Akt)

磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1(phosphoinositide dependent protein kinase 1，PDK-1)

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)

第10號染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10，PTEN)

Bcl-2蛋白家族促凋亡(Bcl-2 interacting mediator of cell death，Bim)

磷酸化叉頭框蛋白O1(recombinant forkhead box protein O1，F(xiàn)OXO1)

微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3)