甲狀腺內(nèi)胸腺癌病理組織學(xué)特征及其鑒別診斷

屈傳貴 ，董晨羽

（1鄆城縣人民醫(yī)院，山東 鄆城 274700；2中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東 廣州 510630）

甲狀腺內(nèi)胸腺癌（Intrathyroid thymic carcinoma，ITTC）是位于甲狀腺或鄰近組織內(nèi)，具有胸腺上皮分化的惡性腫瘤，占甲狀腺腫瘤的0.5%以下，容易誤診為未分化癌[1-2]。本研究對3例ITTC進(jìn)行了回顧性臨床病理學(xué)分析，重點(diǎn)觀察其組織病理學(xué)表現(xiàn)和組織學(xué)構(gòu)型特征，為ITTC診斷和鑒別提供了形態(tài)學(xué)依據(jù)。

例1患者，男性，50歲。因體檢偶然頸部腫塊半年，于2021年1月15日收住本院。例2患者，女性，62歲。因頸部腫塊1年伴聲音嘶啞，于2015年9月2日收住本院。例3患者，男性，66歲。因頸部腫塊1年半，于2017年2月9日收住外院。?？茩z查：3例均觸及頸部較大腫塊并隨吞咽上下移動(dòng)。血清學(xué)甲狀腺功能檢查TSH、T3、T4等均在正常范圍內(nèi)。B超均顯示右側(cè)甲狀腺下極低回聲單發(fā)實(shí)性結(jié)節(jié)，長徑3 cm ～ 5 cm。CT檢查為低密度病灶，增強(qiáng)掃描病變稍顯強(qiáng)化。3例均顯示與頸動(dòng)靜脈關(guān)系密切，氣管受壓左移。例2、例3顯示腫瘤侵犯頸前肌群和胸鎖乳突肌。均行手術(shù)切除，術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤無包膜，與周圍組織粘連。術(shù)中快速病理檢查，例1誤診為低分化癌，其余2例均考慮未分化癌。遂均行全甲狀腺葉切除，例1并行淋巴結(jié)清掃術(shù)。

檢查方法及結(jié)果：常規(guī)標(biāo)本均經(jīng)10%中性甲醛充分固定，常規(guī)石蠟切片，HE染色。免疫組化采用EnVision兩步法，一抗購自邁新公司，按說明書操作。（1）巨檢 ：3例快速標(biāo)本體積分別為6 cm×4 cm×2 cm、8 cm×5 cm×3 cm、6 cm×4 cm×3 cm，腫瘤最大直徑3.5 cm～6 cm，灰白色，分葉，實(shí)性，質(zhì)地堅(jiān)實(shí)。例1右側(cè)腺葉內(nèi)見0.2 cm灰黃色結(jié)節(jié)，粗糙質(zhì)硬，并于清掃組織中檢出淋巴結(jié)10枚。例2常規(guī)送檢甲狀腺葉灰白質(zhì)地較實(shí)（2）鏡檢： 腫瘤無包膜，呈膨脹性浸潤生長，侵犯周圍脂肪（圖1）和鄰近甲狀腺組織（圖2）。寬闊的纖維組織分隔腫瘤實(shí)質(zhì)，呈多邊形的巢狀或梁索狀分布，巢和梁索或再由細(xì)的纖維所分隔為更小的巢梁，構(gòu)成特征性拼圖和牽手樣組織學(xué)構(gòu)型（圖1-4）。纖維間質(zhì)中伴或不伴密集成熟淋巴細(xì)胞（圖3、4）。腫瘤細(xì)胞多邊形或近圓形、胖梭形，胞核圓形，染色質(zhì)細(xì)，胞質(zhì)空淡或嗜酸厚實(shí)，核仁明顯，分裂相可見，呈淋巴上皮癌或鱗狀細(xì)胞癌樣形態(tài)。例1合并對側(cè)隱匿型微小乳頭狀癌，清掃淋巴結(jié)1枚乳頭狀癌轉(zhuǎn)移。例2伴橋本氏甲狀腺炎。（3）免疫組化：3例腫瘤細(xì)胞均彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)CD5、CD117、P63、bcl-2、cyclin-D1。 1例灶狀表達(dá)Calretinin。均不表達(dá)TTF-1、Pax-8和Calcitonin。彌漫強(qiáng)陽性勾勒出的特征性拼圖和牽手樣組織學(xué)構(gòu)型尤為顯著（圖5-8）。（4）病理診斷：甲狀腺內(nèi)胸腺癌。例1合并對側(cè)腺葉同時(shí)性微小乳頭狀癌并淋巴結(jié)乳頭狀癌轉(zhuǎn)移(1/10）。例2伴橋本氏甲狀腺炎。

圖1 -4 拼圖樣組織學(xué)構(gòu)型和瘤組織牽手。分隔葉狀不規(guī)則瘤巢或梁索呈膨脹性浸潤生長，腫瘤侵犯周圍脂肪（圖1低倍放大）和鄰近甲狀腺組織（圖2，低倍放大），腫瘤間質(zhì)為密集淋巴細(xì)胞（圖3，中倍放大）或?yàn)樵錾睦w維組織（圖4，中倍放大）（HE染色）

圖5 -8 彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)CD5（圖5） 、CD117（圖6）、 P63（圖7）、 bcl-2（圖8）及勾勒出的拼圖和牽手樣組織學(xué)構(gòu)型（免疫組化EnVision兩步法，低倍放大）

隨訪：例1、例2獲得隨訪，時(shí)間分別為半年、7年，健康狀況良好。例3失訪。

討論

組織起源和臨床表現(xiàn)：2022年第5版WHO甲狀腺腫瘤分類，把甲狀腺內(nèi)胸腺腫瘤單獨(dú)歸為一大類，包括胸腺瘤、伴胸腺樣成分的梭形細(xì)胞腫瘤（SETTLE）和ITTC。ITTC為統(tǒng)一的規(guī)范術(shù)語，而不再使用顯示胸腺樣分化的癌（CASTLE）。ITTC表達(dá)縱膈胸腺癌的標(biāo)志物如CD5、CD117等，不表達(dá)甲狀腺標(biāo)志物TTF-1、Pax-8等，故被視為異位或異常胸腺分化來源，而非甲狀腺起源[3]。ITTC臨床表現(xiàn)為頸部腫塊，位于甲狀腺下極或甲狀腺周圍。腫瘤體積大，可累及甲狀腺峽部及周圍組織。累及喉返神經(jīng)，出現(xiàn)聲音嘶啞，壓迫氣管致呼吸不暢癥狀[4-5]。好發(fā)于中年人，年齡分布25～79歲，平均48.8歲，發(fā)病率女性略高于男性。B超和CT提示腫瘤常位于甲狀腺下極，單發(fā)實(shí)性較大的低回聲或低密度結(jié)節(jié)，增強(qiáng)掃描病變稍顯強(qiáng)化。腫瘤體積大，顯示侵犯周圍組織的影像學(xué)征象。本組3例臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征無特殊，1例女性，2例男性。病變均位于右葉腺體下極，與周圍組織粘連。血清學(xué)甲狀腺功能檢查TSH、T3、T4等均在正常范圍內(nèi)。1例合并對側(cè)腺葉內(nèi)同時(shí)性微小乳頭狀癌并淋巴結(jié)乳頭狀癌轉(zhuǎn)移，1例合并橋本甲狀腺炎。

組織學(xué)特點(diǎn)和免疫表型：ITTC組織學(xué)表現(xiàn)大致同縱膈胸腺癌，大體灰白、分葉狀、實(shí)性。鏡下寬闊的纖維組織分隔腫瘤實(shí)質(zhì)，呈分葉巢狀或梁索狀[6]，間質(zhì)內(nèi)混有密集或稀少的成熟淋巴細(xì)胞。研究觀察發(fā)現(xiàn)這些腫瘤細(xì)胞構(gòu)成的巢狀梁索，不圓整，呈多邊形，有棱角伸出或伴分支，細(xì)的纖維間質(zhì)再分隔，且彼此可牽手相連，呈現(xiàn)顯著的拼圖和牽手樣組織學(xué)構(gòu)型為其特征。ITTC組織學(xué)類型分為鱗狀細(xì)胞癌型、淋巴上皮癌型和神經(jīng)內(nèi)分泌癌型，其中淋巴上皮癌型最常見[7]。本組3例中2例表現(xiàn)為淋巴上皮癌型，1例形態(tài)學(xué)為鱗狀細(xì)胞癌型。免疫組化顯示胸腺癌表型，表達(dá)CD5、CD117、bcl-2、P63，不表達(dá)甲狀腺標(biāo)志物TTF-1、Pax-8。本組3例具有縱膈胸腺癌同樣的免疫表型和組織學(xué)形態(tài)結(jié)構(gòu)。完全支持甲狀腺內(nèi)胸腺癌的診斷，而不符合未分化癌、低分化癌、髓樣癌等。

鑒別診斷：（1）SETTLE發(fā)生于青少年和年輕人，是梭形細(xì)胞混合腺樣成分的雙相分化腫瘤。易被誤診為滑膜肉瘤，而與ITTC不同。（2）未分化癌又稱間變性癌，見于老年患者，表現(xiàn)為迅速生長的腫塊，累及周圍組織伴聲嘶、吞咽呼吸困難，疾病進(jìn)展迅速，預(yù)后很差，常在半年內(nèi)死亡。大體檢查見明顯出血壞死，甚至液化囊變，組織形態(tài)表現(xiàn)為鱗狀細(xì)胞癌或肉瘤樣癌，瘤細(xì)胞分化差，異型性大，壞死邊緣排列成柵欄狀，可見大量中性白細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞侵犯血管壁顯著，缺少ITTC的拼圖樣構(gòu)型，不表達(dá)胸腺癌免疫標(biāo)記。（3）甲狀腺低分化癌與長期甲狀腺腫存在相關(guān)性。具有結(jié)節(jié)狀生長方式，是具有浸潤性、分化差的高級別濾泡源性腫瘤。呈巢狀（島狀）、實(shí)性或梁狀，為細(xì)的纖維間質(zhì)所分隔。腫瘤細(xì)胞小而一致，胞核圓形、濃染、核扭曲呈葡萄干樣，核仁不顯著，可見腫瘤壞死，核分裂＞3個(gè)/10 HPF?？梢砸姷綖V泡形成的傾向，缺少乳頭狀癌核特征。該組織學(xué)表現(xiàn)與ITTC不同，且沒有CD5、CD117等胸腺癌的免疫表型。（4）高級別分化型甲狀腺癌 是具有浸潤性、分化好的高級別濾泡細(xì)胞起源的腫瘤。具有乳頭狀、濾泡性或?qū)嵭愿叻只谞钕侔┑奶卣餍员憩F(xiàn)，且具有腫瘤壞死或/和核分裂≥5個(gè)/10 HPF。甲狀腺濾泡細(xì)胞源性的免疫標(biāo)記TTF-1、Pax-8陽性表達(dá)。（5）高級別甲狀腺髓樣癌占甲狀腺髓樣癌的1/4，源自甲狀腺濾胞旁（C）細(xì)胞。組織學(xué)形態(tài)有多種表現(xiàn)，出現(xiàn)腫瘤壞死，核分裂≥5個(gè)/10 HPF，Ki67指數(shù)≥5%，腫瘤細(xì)胞具有神經(jīng)內(nèi)分泌“椒鹽樣”核染色質(zhì)特點(diǎn)，免疫組化Calcitonin等陽性表達(dá)，不同于ITTC。（6）甲狀旁腺癌多數(shù)伴有高鈣低磷血清學(xué)異常，以及骨骼、腎臟受累的癥狀體征。腫瘤細(xì)胞質(zhì)透明或嗜酸，近似正常旁腺的主細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞，免疫組化表達(dá)甲狀旁腺激素（PTH）、突觸素（Syn）等。

治療預(yù)后：ITTC缺少特異性臨床癥狀和體征，影像學(xué)表現(xiàn)沒有顯著的特征性，最終確診有賴于病理學(xué)檢查，治療原則首選完整手術(shù)切除。有時(shí)腫瘤體積大，與鄰近大血管和周圍組織關(guān)系密切等，手術(shù)難度加大。術(shù)后是否需要放、化療存有爭議。ITTC是一種相對惰性的腫瘤，5年生存率可達(dá)90%[7]。本組3例中，2例獲得隨訪，隨訪時(shí)間半年、7年，均健在，無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。