46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

賀娟娟，劉琨，王佩晨，申夢丹，張學(xué)紅

性反轉(zhuǎn)綜合征（sex reversal syndrome）是一種少見的由染色體異常導(dǎo)致的性腺發(fā)育障礙性疾病。臨床表現(xiàn)為染色體性別與性腺性別不符，由此產(chǎn)生患兒性腺分化異常，包括46,XX男性性反轉(zhuǎn)綜合征和46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征。46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征患病率極低，具體發(fā)病機(jī)制尚不明確[1]。現(xiàn)報(bào)告1例蘭州大學(xué)第一醫(yī)院（我院）確診的46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征病例。

1 病例報(bào)告

患者15歲，社會性別為女性，因青春期月經(jīng)未來潮，于2022年1月26日就診于我院。自訴9歲時于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行雙側(cè)腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)（具體不詳）。經(jīng)詳細(xì)詢問，其父母否認(rèn)有類似家族史。體格檢查：身高164 cm，體質(zhì)量60 kg；未見第二性征發(fā)育，未見腋毛，乳房未發(fā)育，乳頭呈幼稚型；外陰未見陰毛，呈幼稚型，尿道口正常，陰道口存在，陰道前庭可見完整處女膜。腹部彩色超聲檢查示：肝、膽、胰、脾、雙腎及泌尿系統(tǒng)未見異常；盆腔內(nèi)見大小約12 mm×11 mm×12 mm的低回聲，邊界清，回聲均勻，其內(nèi)部及周邊未見血流信號；未見子宮、雙側(cè)卵巢樣回聲；會陰部、腹股溝區(qū)及腹腔內(nèi)未探及明顯睪丸樣回聲（見圖1）。性激素檢查示：卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）61.5 U/L，黃體生成素（luteinizing hormone，LH）為17.2 U/L，雌二醇（estradiol，E2）＜8.35 pmol/L，孕酮0.588 nmol/L，催乳素426.12 mIU/L，睪酮7 nmol/L，促甲狀腺激素3.179 mIU/L。外周血染色體核型檢查示：46,X,max?（可疑為Y染色體）。外周血染色體畸變檢測（芯片）示：46,XY，未檢出100 kb以上致病或可能致病性拷貝數(shù)變異（見圖2）。

圖1 腹部彩色超聲圖像

圖2 外周血染色體畸變檢測（芯片）

2 討論

性反轉(zhuǎn)綜合征是一類與染色體異常相關(guān)的性腺發(fā)育障礙性疾病，通常因兒童期智力低下、發(fā)育遲緩，青少年期第二性征發(fā)育不良以及不孕不育而就診。目前常用的診斷方法包括超聲、外周血染色體核型分析和全基因組拷貝數(shù)變異檢測等。協(xié)同以上檢查可為性反轉(zhuǎn)綜合征患者提供快速經(jīng)濟(jì)的診斷路徑，對明確其致病基因，提高檢出率，提供臨床診斷及治療尤為重要。

本例患者腹部彩色超聲雖未見明確子宮、卵巢及睪丸組織樣回聲；但盆腔內(nèi)見大小約12 mm×11 mm×12 mm的低回聲，可疑為性腺組織，由于腹腔內(nèi)或腹股溝處的性腺組織有惡變可能，原則上應(yīng)切除并送病理檢查以明確性質(zhì)。經(jīng)患者及家屬知情后，患者拒絕。追問病史，患者9歲時于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行雙側(cè)腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)，因當(dāng)時基層醫(yī)療水平有限，未將切除組織行病理檢查，未明確其性質(zhì)。因此，不能排除腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)過程中切除了性腺組織。本例患者血清FSH和LH水平升高；血清E2和睪酮水平低（參考男性激素范圍）?；颊呷旧w核型分析為46,X,max?，外周血染色體畸變檢測（芯片）進(jìn)一步證實(shí)標(biāo)記染色體為Y染色體。由此得出該患者符合46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征的臨床及遺傳學(xué)特點(diǎn)。

人類性別主要分遺傳（染色體）性別、性腺性別和表型性別，其發(fā)育過程十分復(fù)雜，總體分3個階段：①開始于精子和卵子結(jié)合，決定遺傳性別；②由遺傳性別發(fā)育至性腺性別；③由性腺及性器官的分化決定表型性別。正常情況下，這3個階段循序漸進(jìn)，性別上保持一致，若其中一個階段出現(xiàn)異常，將導(dǎo)致性別發(fā)育異常[2-3]。本例患者在性別發(fā)育的第二階段出現(xiàn)異常。

46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征發(fā)病機(jī)制尚不明確，大多數(shù)46,XY女性的病因不明。只有約10%～15%的46,XY女性與Y染色體性別決定區(qū)（sex determining region of Y，SRY）基因突變相關(guān)。此外，多種調(diào)節(jié)基因也參與了性反轉(zhuǎn)的發(fā)生，具體有以下幾種[2,4-6]。①SRY：位于Yp11.32，是睪丸決定因子（testisdetermining factor，TDF）的最佳候選基因，約10%～15%的性反轉(zhuǎn)綜合征與SRY基因突變有關(guān)。研究顯示，當(dāng)SRY基因易位到X染色體或者常染色體時，可導(dǎo)致性反轉(zhuǎn)的發(fā)生。②WT-1（Wilms tumor gene 1）：位于11號染色體上，為常染色體隱性遺傳，主要參與SRY基因的調(diào)控及表達(dá)。③SOX9（Sry-type HMG box9）：位于17q24.3～25.1，為常染色體隱性遺傳。SRY蛋白的直接靶基因是SOX9，協(xié)同SRY基因的調(diào)控表達(dá)，參與性器官及睪丸的發(fā)育。SOX9的3個增強(qiáng)子缺失可致46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征。④SF-1（steroidogenic factor 1）：位于9q33，為常染色體隱性遺傳。不論染色體核型如何，SF-1基因突變均表現(xiàn)為女性特征。⑤DAX1（dosage sensitive sex-reversaladrenal hypoplasia congenital-critical region of the X chromosome gene 1）：位于Xp21.1～21.2，是一種抗睪丸基因。正常情況下被SRY基因抑制，若DAX1基因發(fā)生多拷貝，可能導(dǎo)致46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征，且兩者之間在量上的差異決定兩性發(fā)育的程度。⑥抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）基因：位于19p13.3～13.2，AMH抑制女性性生殖器官的正常發(fā)育。SF-1和SOX9的下游調(diào)控元件是AMH，協(xié)助SRY表達(dá)，促進(jìn)男性性征的發(fā)育。⑦其他：睪丸分化相關(guān)基因包括SOX3、DHH（desert hedgehog）等，卵巢分化相關(guān)基因包括RSPO1（R-spondin1）、WNT4（wingless-type MMTV integration site family,member 4）等，這些調(diào)節(jié)基因協(xié)助SRY基因的表達(dá)，促進(jìn)男性性征的發(fā)育，這些基因變異后可導(dǎo)致性反轉(zhuǎn)綜合征的發(fā)生。

46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征的臨床治療一般包括：①手術(shù)治療。詳細(xì)探查患兒體內(nèi)有無性腺組織，若有，應(yīng)手術(shù)切除并行病理檢查，明確性質(zhì)；外生殖器發(fā)育異常的患兒可進(jìn)行陰道成形術(shù)以維持正常性生活。②激素替代治療。青春期患兒應(yīng)選擇與社會性別一致的性別進(jìn)行激素替代治療，以維持第二性征[7]。

綜上所述，46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征極為罕見，其臨床特征差異較大，給臨床診斷帶來一定困難。因此，青春期女性因發(fā)育異常前來就診，有必要對其進(jìn)行染色體核型及相關(guān)基因檢測，減少誤診、漏診。本例中未能深入探索與性腺分化發(fā)育相關(guān)致病因素，期待學(xué)者在后續(xù)研究中能進(jìn)一步研究46,XY女性性反轉(zhuǎn)綜合征的致病機(jī)制，為以后的研究奠定細(xì)胞及分子層面的基礎(chǔ)。