奧拉帕利聯(lián)合TP化療方案對(duì)晚期卵巢癌患者血清血管形成因子和細(xì)胞凋亡因子的影響

蔡志芳，沈曉青，王 麗

復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200090

卵巢癌發(fā)病率在女性生殖系統(tǒng)腫瘤中位于第3位，且該病的病死率較高[1]。由于缺乏早期診斷和篩查的方法，早期卵巢癌不易被發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切除是早期卵巢癌的治愈方法，但大多數(shù)卵巢癌在確診時(shí)已經(jīng)屬于晚期，腫瘤已經(jīng)廣泛種植和轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。目前一線的化療藥物治療晚期卵巢癌具有較好的療效，常用的一線方案為TP方案(紫杉醇+順鉑)，但治療后仍有70%以上的患者出現(xiàn)病情進(jìn)展，需要進(jìn)一步治療[2]。因此，晚期卵巢癌的治療仍是需要臨床突破的瓶頸，尋找一種安全、有效和易行的方法，仍是臨床需要解決的問(wèn)題。奧拉帕利是一種新型卵巢癌的靶向藥物，其主要機(jī)制是抑制多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的作用，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[3]。本研究采用奧拉帕利聯(lián)合TP化療方案治療晚期卵巢癌取得了較好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018年1月至2020年12月本院收治的晚期卵巢癌患者90例為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組45例。所有患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)。觀察組年齡29～78歲，平均(49.95±12.28)歲；病程1～5年，平均(2.91±1.43)年；臨床分期Ⅲ期12例，Ⅳ期33例；病理分型：透明細(xì)胞癌4例，子宮內(nèi)膜癌6例，黏液性腺癌13例和漿液性腺癌22例。對(duì)照組年齡29～71歲，平均(49.60±11.78)歲；病程1～5年，平均(3.02±1.36)年；臨床分期Ⅲ期13例，Ⅳ期32例；病例分型：透明細(xì)胞癌5例，子宮內(nèi)膜癌7例，黏液性腺癌12例和漿液性腺癌21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合晚期卵巢癌的診斷，經(jīng)病理確診；卡氏評(píng)分(KPS)>60分；預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)6個(gè)月；可以耐受化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：在1個(gè)月內(nèi)接受過(guò)手術(shù)、化療和放療；有化療和靶向治療的禁忌證；合并有其他部位的惡性腫瘤；孕婦和妊娠期患者；血液性和免疫性疾??；心、肝、腎等重要臟器功能障礙。兩組年齡、病程和臨床分期等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組患者入院后檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功能和心電圖等，若無(wú)明顯化療禁忌證，對(duì)照組采用TP化療方案，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上予以?shī)W拉帕利治療。兩組化療前1 d靜脈滴注2 000～3 000 mL液體進(jìn)行水化處理。化療前予以?shī)W美拉唑、地塞米松和苯海拉明預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

TP方案：紫杉醇注射液 150 mg/m2靜脈注射，順鉑50 mg/m2加入生理鹽水500 mL中靜脈滴注，每個(gè)周期第1天治療，21 d為1個(gè)治療周期，治療6個(gè)周期結(jié)束。

觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予以?shī)W拉帕利片300 mg，每天兩次，第1～10天治療，服藥期間出現(xiàn)不良反應(yīng)將藥物減少至150 mg口服，每天兩次，若患者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)，即可終止口服，并予以對(duì)癥治療。

1.2.2療效評(píng)價(jià) 療程結(jié)束后根據(jù)實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)：病灶完全消失為完全緩解(CR)；病灶縮小>30%為部分緩解(PR)；病灶縮小≤30%或者增加≤20%為疾病穩(wěn)定(SD)；病灶增加>20%為疾病進(jìn)展(PD)?？傆行?(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.2.3血液標(biāo)本采集和指標(biāo)的檢測(cè) 患者第1次化療前和化療6個(gè)療程后抽取肘靜脈血約 5 mL，離心后，將血漿放置在-80 ℃的冰箱中待檢測(cè)。人附睪蛋白4(HE4)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(SF)、糖類抗原(CA)125和CA199采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)；基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1α(SDF-1α)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管生成素-2(Ang-2)、B淋巴細(xì)胞瘤-2(Bcl-2)、Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)、可溶性細(xì)胞凋亡因子(sFas)和Bcl-2 結(jié)合抗凋亡基因-1(Bag-1)采用酶聯(lián)免疫法測(cè)定。

1.3觀察指標(biāo) 觀察兩組治療后的療效及不良反應(yīng)，兩組治療前后血清HE4、SF、CA125、CA199、SDF-1α、MMP-9、Ang-2、Bax、sFas、Bcl-2和Bag-1水平的變化。

2 結(jié) 果

2.1兩組近期療效的比較 觀察組的總有效率為80.00%(36/45)，對(duì)照組的總有效率為57.78%(26/45)，觀察組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組(χ2=4.199，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效的比較[n(%)]

2.2兩組治療前后腫瘤相關(guān)指標(biāo)的比較 治療前兩組血清HE4、SF、CA125和CA199水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組各指標(biāo)水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；治療后觀察組各指標(biāo)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后腫瘤相關(guān)指標(biāo)的比較

2.3兩組治療前后血清SDF-1α、MMP-9和Ang-2水平的變化 兩組治療前血清SDF-1α、MMP-9和Ang-2水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組各指標(biāo)水平均較治療前明顯降低(P<0.05)；治療后觀察組各指標(biāo)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清SDF-1α、MMP-9和Ang-2水平的變化

2.4兩組治療前后血清Bax、sFas、Bcl-2和Bag-1水平的變化 兩組治療前血清Bax、sFas、Bcl-2和Bag-1水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組血清Bax水平較對(duì)照組明顯升高(P<0.05)，血清sFas、Bcl-2和Bag-1水平較對(duì)照組明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后血清Bax、sFas、Bcl-2和Bag-1水平的變化

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 兩組治療后骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、腎功能損傷和心臟不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n(%)]

3 討 論

卵巢癌是一種異質(zhì)性較高的惡性腫瘤，具有惡性程度高、治療困難和預(yù)后差等特點(diǎn)，其病死率位居女性惡性腫瘤之首，晚期卵巢癌的5年生存率低于30%[4]。卵巢癌由于發(fā)生部位較深，早期缺乏典型的癥狀，影像學(xué)篩查的手段效果并不理想，多數(shù)患者在確診時(shí)病情已經(jīng)屬于晚期，無(wú)法手術(shù)治療，使得化療成為其主要的治療手段。目前，晚期卵巢癌的一線化療方案是TP(紫杉醇+順鉑)和TC(紫杉醇+卡鉑)等，雖然具有一定的療效，但長(zhǎng)時(shí)間使用常出現(xiàn)耐藥。近年來(lái)，學(xué)者們嘗試采用靶向藥物聯(lián)合化療方案對(duì)卵巢癌進(jìn)行治療，以提高化療藥物的療效[4]。奧拉帕利為聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑，應(yīng)用到卵巢癌的治療中可以使療效得到質(zhì)的提升，并且能夠明顯提高腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類化療藥物的敏感性，從而達(dá)到延長(zhǎng)腫瘤的生存期和改善預(yù)后的目的[5]。本研究顯示，奧拉帕利聯(lián)合TP方案治療晚期卵巢癌患者的療效明顯優(yōu)于單純TP方案化療，并不增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率，可明顯降低HE4、SF、CA125和CA199水平，說(shuō)明奧拉帕利能夠提高晚期卵巢癌的療效，表現(xiàn)為腫瘤指標(biāo)水平降低?，F(xiàn)已知奧拉帕利是PARP的抑制劑，可以阻斷DNA單鏈的修復(fù)從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的目的[6]，提高腫瘤患者的臨床療效和減少腫瘤復(fù)發(fā)的可能。

腫瘤血管形成在卵巢癌的病理生理過(guò)程中具有重要作用，腫瘤血管的形成是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，大致有以下3個(gè)步驟[7]：血管內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)增殖和遷移，血管外周圍細(xì)胞基質(zhì)的降解和毛細(xì)血管的分化吻合。SDF-1α主要由骨髓基質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞活動(dòng)能力，參與了腫瘤細(xì)胞的存活和生長(zhǎng)，對(duì)腫瘤血管形成具有促進(jìn)作用[8]。SDF-1α與其相應(yīng)受體結(jié)合后，參與了血管生成過(guò)程，同時(shí)MMP-9通過(guò)降解血管的基底膜，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞FⅧ的表達(dá)[9]。Ang-2由內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮旁細(xì)胞分泌，通過(guò)刺激內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖，對(duì)新生血管生成具有促進(jìn)作用[10]。Ang-2在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的作用下產(chǎn)生血管生成誘導(dǎo)信號(hào)，使腫瘤組織內(nèi)新生血管持續(xù)生成，其水平升高與腫瘤微血管形成、腫瘤分期和預(yù)后具有明顯的相關(guān)性[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，奧拉帕利聯(lián)合TP方案治療晚期卵巢癌，降低了血清SDF-1α、MMP-9和Ang-2水平，較單純TP方案更為明顯，說(shuō)明奧拉帕利抑制卵巢癌可能與降低晚期卵巢癌患者血清SDF-1α、MMP-9和Ang-2水平有關(guān)，其機(jī)制可能與奧拉帕利抑制晚期卵巢癌血管生成有關(guān)。

Bcl-2家族是線粒體凋亡途徑的重要組成部分，主要有兩類基因組成[12-13]：一類為抑制凋亡基因，如Bcl-2，其表達(dá)的升高能夠明顯延長(zhǎng)腫瘤的增殖和存活時(shí)間，抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。Bcl-2能夠通過(guò)將谷胱甘肽聚集在細(xì)胞核內(nèi)，從而引起細(xì)胞內(nèi)的氧化還原過(guò)程出現(xiàn)失衡，最終降低Caspase的活性，從而抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡。另一類是促凋亡基因，如Bax，具有對(duì)抗Bcl-2引起的細(xì)胞凋亡作用，同時(shí)是Caspase-3活性的調(diào)節(jié)因子，可以通過(guò)激活Caspase-3活性，從而促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，同時(shí)Bcl-2與Bax結(jié)合后可能減弱Bax的促進(jìn)凋亡作用，從而抑制凋亡的發(fā)生，因此認(rèn)為Bcl-2與Bax平衡對(duì)凋亡具有明顯的調(diào)控作用。本研究顯示，與單純TP方案比較，奧拉帕利聯(lián)合TP方案治療晚期卵巢癌能夠明顯降低Bcl-2水平，升高Bax水平，說(shuō)明奧拉帕利抑制晚期卵巢癌可能與改變Bcl-2和Bax平衡具有明顯關(guān)系。在細(xì)胞凋亡中，F(xiàn)as與其受體結(jié)合是介導(dǎo)受體凋亡途徑的關(guān)鍵分子，腫瘤細(xì)胞的增殖是由于受體介導(dǎo)的凋亡途徑受阻，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞持續(xù)增殖引起病情的惡化[14]。sFas是Fas的可溶性形式，主要功能是與受體結(jié)合后拮抗Fas介導(dǎo)的受體凋亡通路，在惡性腫瘤中Fas表達(dá)明顯降低，而sFas表達(dá)明顯升高[15]。本研究與單純TP方案比較，奧拉帕利聯(lián)合TP方案治療晚期卵巢癌后血清sFas出現(xiàn)明顯降低，說(shuō)明奧拉帕利能夠明顯降低晚期卵巢癌患者血清sFas水平。Bag-1屬于抗凋亡蛋白成員，染色體定位于9p12，是一種多功能蛋白，可以與Bcl-2結(jié)合形成復(fù)合物，具有協(xié)同Bcl-2抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡作用[16]，同時(shí)Bag-1還可以通過(guò)其他途徑引起細(xì)胞凋亡[17]。與單純TP方案治療比較，奧拉帕利聯(lián)合TP方案治療晚期卵巢癌能夠明顯降低血清Bag-1水平，說(shuō)明奧拉帕利通過(guò)降低晚期卵巢癌患者血清Bag-1水平，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，從而達(dá)到提高療效的目的。

綜上所述，奧拉帕利聯(lián)合TP化療方案治療晚期卵巢癌的療效顯著，與抑制血管形成，促進(jìn)細(xì)胞的凋亡有關(guān)。