小兒七氟烷麻醉后蘇醒期譫妄發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

秦海倩，韋應(yīng)暉，唐 貌，羅欣娜，蔣曉紅，張延卓

0 引言

七氟烷因其低血?dú)庀禂?shù)、無(wú)氣道刺激特性、誘導(dǎo)及蘇醒迅速、肝毒性低及血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)在小兒麻醉中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[1]。然而，小兒在七氟烷麻醉后容易發(fā)生蘇醒期譫妄(Emergence delirium，ED)，其發(fā)生率從10%到80%不等，常見(jiàn)于學(xué)齡前兒童[2]。ED被定義為一種令人無(wú)法容忍，易怒和不合作的狀態(tài)。由于患兒不自知的ED，常常需要額外的監(jiān)護(hù)[3]，從而增加了術(shù)后管理難度。七氟烷麻醉后ED的發(fā)病機(jī)制尚不明確，本文對(duì)小兒七氟烷麻醉后ED發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 小兒全身麻醉后ED概述

ED是全身麻醉術(shù)后早期常見(jiàn)的具有挑戰(zhàn)性的并發(fā)癥之一。小兒ED大多發(fā)生在手術(shù)結(jié)束送往恢復(fù)室之前或到達(dá)恢復(fù)室后的短時(shí)間內(nèi)，通常為麻醉蘇醒后45 min內(nèi)。在此期間患兒出現(xiàn)意識(shí)水平下降和注意力障礙，包括對(duì)刺激敏感和運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)，表現(xiàn)出無(wú)目的的激惹和踢腿，不能被安撫以及對(duì)周?chē)h(huán)境缺乏意識(shí)等[4-5]。研究表明，年齡越小，ED發(fā)生率越高，以2～6歲兒童最高[6]。雖然ED具有自限性，沒(méi)有嚴(yán)重的后遺癥，但其對(duì)患兒圍手術(shù)期管理極其不利，可導(dǎo)致患兒自我傷害、手術(shù)切口裂開(kāi)、靜脈置管意外脫出，并可能導(dǎo)致患兒護(hù)理和監(jiān)測(cè)困難，乃至術(shù)后1周內(nèi)合并ED的患兒更容易發(fā)生適應(yīng)不良的行為改變，例如失眠、尿床、注意力缺乏等，并降低醫(yī)護(hù)人員及家長(zhǎng)的滿意度[7]。因此，ED仍是困擾小兒麻醉醫(yī)生術(shù)后管理的難題，嚴(yán)重影響著患兒預(yù)后。

2 七氟烷麻醉后ED的發(fā)病機(jī)制

早在1991年，日本引入七氟烷后1年，就報(bào)道了與七氟烷相關(guān)的小兒ED案例。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其發(fā)生機(jī)制進(jìn)行了大量研究，但七氟烷導(dǎo)致患兒術(shù)后ED的機(jī)制目前尚不明確。來(lái)自動(dòng)物模型的證據(jù)表明，發(fā)育中的大腦暴露于麻醉藥物會(huì)產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致神經(jīng)退化和認(rèn)知障礙，但麻醉藥物潛在的神經(jīng)毒性影響接受全麻或鎮(zhèn)靜的兒童的機(jī)制目前尚未明確。目前，關(guān)于七氟烷全身麻醉后ED的研究主要圍繞大腦靜息狀態(tài)、快速恢復(fù)、腦電圖與受體功能改變等假說(shuō)開(kāi)展，了解其發(fā)病機(jī)制及病理生理學(xué)可以為其預(yù)防與治療策略提供有效信息。

2.1 腦功能連接網(wǎng)絡(luò)恢復(fù) 腦功能連接網(wǎng)絡(luò)研究對(duì)闡明意識(shí)的形成和維持具有重要的作用，目前在全麻藥作用機(jī)制和認(rèn)知神經(jīng)學(xué)方面進(jìn)行了廣泛研究。正常情況下，大腦連接可以被描述為兩種情況，當(dāng)靜息狀態(tài)下患者被要求思考時(shí)稱(chēng)為靜息態(tài)功能連接網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)患者專(zhuān)注于外部環(huán)境如執(zhí)行運(yùn)動(dòng)功能時(shí)的動(dòng)態(tài)連接稱(chēng)為執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)。在腦功能連接網(wǎng)絡(luò)中，靜息態(tài)下的腦功能連接網(wǎng)絡(luò)特征性表現(xiàn)反映了大腦固有的、自發(fā)的神經(jīng)活動(dòng)時(shí)的腦功能活動(dòng)模式[8]。靜息態(tài)與動(dòng)態(tài)兩種功能連接狀態(tài)不能同時(shí)激活，靜息狀態(tài)的激活與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)激活之間存在負(fù)相關(guān)。但在麻醉狀態(tài)下，大腦各區(qū)域的連接狀態(tài)會(huì)發(fā)生變化。吸入麻醉藥(如七氟烷)和靜脈麻醉藥(如丙泊酚)對(duì)腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的不同作用導(dǎo)致了這兩類(lèi)藥物蘇醒期臨床表現(xiàn)的差異。丙泊酚麻醉相關(guān)研究表明，上述兩種大腦連接狀態(tài)并存[8-9]。不同的是，七氟烷的作用是抑制靜息連接網(wǎng)絡(luò)，激活動(dòng)態(tài)連接網(wǎng)絡(luò)[10-11]。因此，從大腦連接的角度出發(fā)可能解釋七氟烷麻醉后更易發(fā)生ED的原因，七氟烷與丙泊酚對(duì)腦連接網(wǎng)絡(luò)的作用不同，臨床上表現(xiàn)為麻醉恢復(fù)方面的差異，為七氟烷麻醉后更易出現(xiàn)ED提供了有效證據(jù)。

2.2 蘇醒過(guò)快 七氟烷在血液中溶解度低，因此其麻醉具有“快進(jìn)快出”的特性，有觀點(diǎn)認(rèn)為，七氟烷麻醉后ED可能與該特點(diǎn)有關(guān)，即吸入全身麻醉后發(fā)生ED的機(jī)制可能與快速蘇醒具有相關(guān)性。蘇醒過(guò)快時(shí)大腦皮質(zhì)處于抑制狀態(tài)，而皮質(zhì)下中樞抑制已釋放，即大腦中樞各區(qū)域恢復(fù)時(shí)間不同，發(fā)生了中樞局灶敏化，造成大腦功能完整性的缺失，影響患者蘇醒后對(duì)感覺(jué)的反應(yīng)和處理能力。在某些有害刺激作用時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為過(guò)度興奮而誘發(fā)術(shù)后ED[12]。與全憑靜脈麻醉相比，七氟醚在血液中溶解度低，促進(jìn)了快速蘇醒，增加了ED的易感性[13]。

Martin等[14]通過(guò)評(píng)估皮層功能連通性的方法，對(duì)5～15歲術(shù)后發(fā)生ED的患兒進(jìn)行研究，解釋七氟烷麻醉后因蘇醒過(guò)快產(chǎn)生ED的機(jī)制。該研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷麻醉后ED與腦電圖中“不確定狀態(tài)”的喚醒有關(guān)。當(dāng)皮質(zhì)處于過(guò)度興奮狀態(tài)時(shí)，患兒對(duì)內(nèi)部和外部施加的刺激做出反應(yīng)能力增強(qiáng)，從而導(dǎo)致處于“不確定狀態(tài)”的ED兒童出現(xiàn)“過(guò)早”的蘇醒。發(fā)生ED的兒童在蘇醒前沒(méi)有正常的睡眠節(jié)律和短暫性睡眠，由此也解釋了ED可能是由于“迅速蘇醒”，患兒沒(méi)有足夠的時(shí)間進(jìn)入正常睡眠狀態(tài)而產(chǎn)生的反應(yīng)。

2.3 癲癇樣腦電圖改變 癲癇樣放電常見(jiàn)于麻醉誘導(dǎo)期，維持階段少見(jiàn)，誘導(dǎo)期癲癇樣放電分為4種類(lèi)型，即帶棘波δ波、有規(guī)律多重棘波、周期性癲癇樣放電與抑制性棘波。其中帶棘波δ波、有規(guī)律多重棘波與周期性癲癇樣放電都屬于發(fā)作間期癲癇樣放電，常見(jiàn)于癲癇綜合征、注意力缺陷多動(dòng)障礙、自閉癥和偏頭痛等疾病。發(fā)作間期癲癇樣放電與腦功能障礙導(dǎo)致的皮層興奮性增高有關(guān)，因此有研究推測(cè)，麻醉誘導(dǎo)期出現(xiàn)癲癇樣放電的患兒，更有可能發(fā)展成術(shù)后腦功能障礙，如術(shù)后認(rèn)知障礙、ED等[15]。Koch等[15]研究證實(shí)了0.5～8歲小兒麻醉誘導(dǎo)中出現(xiàn)的發(fā)作間期癲癇樣放電與ED顯著相關(guān)，而抑制性棘波與ED無(wú)明顯相關(guān)性。相比于丙泊酚誘導(dǎo)，七氟烷誘導(dǎo)的患兒更有可能發(fā)生癲癇樣放電，術(shù)后更易發(fā)生ED。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，發(fā)作間期癲癇樣放電主要見(jiàn)于年齡小的患兒，0.5～5歲的小兒大腦興奮性更高，發(fā)作間期癲癇樣放電與ED的相關(guān)性高。

七氟烷濃度與患兒癲癇樣放電具有相關(guān)性，低濃度七氟烷誘導(dǎo)可減少其發(fā)生率。Kreuzer等[16]研究發(fā)現(xiàn)，七氟烷濃度升高可導(dǎo)致兒童在麻醉誘導(dǎo)過(guò)程中癲癇樣放電增加。同樣，Rigouzzo等[17]研究描述了與七氟烷麻醉濃度相關(guān)的兒童腦電圖譜線，發(fā)現(xiàn)癲癇樣腦電圖的發(fā)生見(jiàn)于七氟烷麻醉誘導(dǎo)和維持過(guò)程中。該研究認(rèn)為，在成年人中，癲癇樣放電的發(fā)生率是劑量依賴(lài)性的，而兒童癲癇樣放電相關(guān)的七氟烷最小肺泡濃度則為4%～5%。

2.5 其他 藍(lán)斑的去甲腎上腺素能系統(tǒng)是全麻蘇醒期起作用的覺(jué)醒核團(tuán)之一。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，七氟烷能特異性地刺激藍(lán)斑區(qū)域的神經(jīng)元，促使腎上腺素能興奮并釋放增加，這一特性可能與ED的病因有關(guān)[22-23]。

腦電圖相對(duì)功率的改變也可能與ED相關(guān)。研究顯示，七氟烷麻醉蘇醒時(shí)的腦電圖波段百分比(高α波功率)與小兒術(shù)后ED之間有顯著關(guān)系[24]。Kim等[25]針對(duì)七氟烷麻醉的2～10歲兒童的研究發(fā)現(xiàn)，腦電圖相對(duì)功率與兒童七氟烷麻醉后ED存在相關(guān)性，并指出ED的患兒在全麻蘇醒時(shí)出現(xiàn)額葉低頻腦電圖(δ波)活動(dòng)增加，高頻腦電圖(β波、α波)活動(dòng)減少。

深麻醉與暴發(fā)性抑制可導(dǎo)致腦代謝減慢，從而引發(fā)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙。通常認(rèn)為，在老年患者中深麻醉和腦電暴發(fā)性抑制可誘發(fā)ED以及長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙。對(duì)于老年患者，深麻醉與長(zhǎng)時(shí)間的暴發(fā)性抑制后，腦功能很難完全恢復(fù)，還可能造成大腦機(jī)能減退而發(fā)生ED或長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙；相反，小兒在深麻醉后腦功能恢復(fù)快且無(wú)認(rèn)知功能障礙現(xiàn)象，小兒暴發(fā)性抑制的時(shí)間與ED并無(wú)相關(guān)性。由此可知，小兒ED的病理生理機(jī)制可能與老年人不同[19]。雖然暴發(fā)抑制活動(dòng)是病理性的、深度失活大腦的典型腦電圖特征，但這并不能導(dǎo)致兒童ED的發(fā)生[26]。Frederick等[27]一項(xiàng)針對(duì)2～8歲的兒童麻醉深度與術(shù)后ED發(fā)生率相關(guān)性的研究指出，較淺麻醉深度組(BIS指數(shù)40～45)與較高麻醉深度組(BIS指數(shù)55～60)相比，兒童ED的發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

雖然隨著科學(xué)研究的不斷發(fā)展，七氟烷麻醉后小兒ED相關(guān)機(jī)制已經(jīng)逐漸被發(fā)現(xiàn)，但其確切的作用機(jī)制還未完全闡明。七氟烷麻醉后ED發(fā)生率高，ED帶來(lái)的負(fù)面影響不可忽視，且防治小兒ED的最佳方案仍未被發(fā)現(xiàn)，還需更多的基礎(chǔ)研究及臨床觀察來(lái)了解小兒七氟烷相關(guān)的ED發(fā)病機(jī)制，為臨床尋求預(yù)防和治療提供新思路。