卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素及藥物治療研究進(jìn)展

師 瑤，段君熠，趙 燁

0 引言

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMT)是一種常見(jiàn)的婦科疾病，其特征是子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮體以外部位，導(dǎo)致痛經(jīng)、慢性盆腔疼痛、盆腔包塊和不孕等，嚴(yán)重影響女性的身體健康和生活質(zhì)量。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫(Ovarian endometrioma，OMA)是EMT中最常見(jiàn)的一種，其患病率為17%～44%[1]。腹腔鏡保守性手術(shù)已被認(rèn)為是治療OMA的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，手術(shù)的目的是切除所有可見(jiàn)的EMT病灶，相關(guān)的粘連和恢復(fù)解剖。盡管手術(shù)是OMA的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但許多患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，2年后復(fù)發(fā)率約為21.5%，5年后復(fù)發(fā)率約為40%～50%[2]。手術(shù)后復(fù)發(fā)是OMA最具挑戰(zhàn)性的問(wèn)題之一，OMA復(fù)發(fā)給育齡婦女帶來(lái)了巨大的身心負(fù)擔(dān)，并增加了重復(fù)手術(shù)的可能性。因此，明確OMA術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素及其風(fēng)險(xiǎn)大小，評(píng)估患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)OMA術(shù)后管理，不僅可以有效減少OMA術(shù)后復(fù)發(fā)，還有助于改善治療效果。目前，許多藥物治療已被用于預(yù)防OMA復(fù)發(fā)。然而，關(guān)于術(shù)后藥物治療的確切效果仍缺乏共識(shí)。本文對(duì) OMA術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素及術(shù)后藥物治療進(jìn)行綜述。

1 OMA術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素

OMA患者腹腔鏡術(shù)后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素包括手術(shù)時(shí)年齡較小、美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(Revised American Society of Reproductive Medicine，r-ASRM)評(píng)分高、痛經(jīng)、囊腫體積、血清CA-125水平、合并子宮腺肌病及術(shù)后懷孕等。評(píng)估這些因素與術(shù)后復(fù)發(fā)結(jié)果之間的關(guān)系，對(duì)術(shù)后疾病管理具有重要意義。

1.1 年齡 手術(shù)年齡是OMA復(fù)發(fā)的重要決定因素。Seo等[3]報(bào)道，20～29歲組累積復(fù)發(fā)率為43.3%，30～39歲組累積復(fù)發(fā)率為22.5%，40～45歲組累積復(fù)發(fā)率為10.2%。Li等[4]對(duì)OMA手術(shù)患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，證實(shí)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)隨年齡而降低。同樣，Selcuk等[5]研究發(fā)現(xiàn)，年齡<35歲是復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。我們推測(cè)EMT是一種激素依賴性疾病，年輕女性體內(nèi)較高的雌激素水平可能會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的EMT。手術(shù)時(shí)年齡越小，復(fù)發(fā)的可能性越大。因此，手術(shù)后必須密切隨訪年輕患者，并考慮適當(dāng)?shù)男g(shù)后管理策略，以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 r-ASRM評(píng)分 高r-ASRM分期(III期或IV期)可以解釋為雙側(cè)卵巢受累、囊腫體積大及嚴(yán)重粘連。關(guān)于r-ASRM評(píng)分，Coccia等[6]分析了401例OMA女性患者，發(fā)現(xiàn)r-ASRM評(píng)分高的女性O(shè)MA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高。最近的一項(xiàng)Meta分析匯集了1 438例患者，結(jié)果顯示，r-ASRM評(píng)分較高的患者更有可能復(fù)發(fā)[7]。一項(xiàng)358例OMA患者術(shù)后長(zhǎng)期隨訪的研究表明，晚期OMA與較高的復(fù)發(fā)率相關(guān)[3]。同樣，在Tobiume等[8]的研究中，r-ASRM評(píng)分是與復(fù)發(fā)相關(guān)的獨(dú)立因素。高r-ASRM評(píng)分被認(rèn)為是預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的一個(gè)潛在因素，其增加了EMT病變不完全切除的可能性。因此，術(shù)中仔細(xì)探查，盡可能地消除EMT病灶，對(duì)降低復(fù)發(fā)至關(guān)重要。此外，對(duì)于r-ASRM評(píng)分高的患者，包括隨訪和藥物治療在內(nèi)的適當(dāng)術(shù)后管理策略對(duì)于改善預(yù)后也是必要的。

1.3 術(shù)前痛經(jīng) EMT最典型的臨床癥狀是盆腔痛，70%～80%患者有不同程度的盆腔痛，包括痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛、肛門墜痛等[9]，而痛經(jīng)是診斷OMA的主要癥狀。此前，Tobiume等[8]分析了352例OMA手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)前存在痛經(jīng)是影響疾病復(fù)發(fā)的一個(gè)因素。Han等[10]的研究結(jié)果表明，痛經(jīng)患者OMA術(shù)后復(fù)發(fā)率是正常人的1.7倍。同樣，近期一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，伴有痛經(jīng)的患者比不伴痛經(jīng)的患者術(shù)后更容易復(fù)發(fā)[11]。Li等[4]也發(fā)現(xiàn)，痛經(jīng)超過(guò)6個(gè)月的OMA患者術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)率較高。值得注意的是，本病侵襲性強(qiáng)，侵襲深度深，痛經(jīng)通常與盆腔粘連、深度浸潤(rùn)子宮內(nèi)膜異位癥(Deep infiltrating endometriosis，DIE)有關(guān)，侵襲面積大，手術(shù)難以根治，盆腔粘連及DIE均被認(rèn)為是影響復(fù)發(fā)的一個(gè)因素[12]。這可能解釋了痛經(jīng)與OMA復(fù)發(fā)之間的關(guān)系。因此，相對(duì)于無(wú)癥狀的患者，臨床醫(yī)生更應(yīng)該關(guān)注有痛經(jīng)病史的OMA患者是否有復(fù)發(fā)。

1.4 術(shù)前CA125 研究表明，術(shù)前血清CA125水平是EMT復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素[13-14]。關(guān)于CA 125水平對(duì)OMA復(fù)發(fā)的影響，目前仍有爭(zhēng)議。Jiang等[7]的Meta分析匯集了582例OMA患者，表明術(shù)前CA125水平高是OMA復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。然而，近期多項(xiàng)研究結(jié)果表明，復(fù)發(fā)率與初始CA125水平無(wú)關(guān)[11,15]。此外，一項(xiàng)對(duì)于358例OMA術(shù)后患者為期至少5年的隨訪研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組與非復(fù)發(fā)組比較，術(shù)前CA125水平無(wú)明顯差異[4]。因此，術(shù)前CA125水平對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的影響，仍需要大樣本長(zhǎng)期隨訪研究來(lái)進(jìn)一步評(píng)估。

1.5 卵巢囊腫直徑 卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑是影響OMA復(fù)發(fā)的一個(gè)因素。Tobiume等[8]發(fā)現(xiàn)，OMA患者大囊腫比小囊腫更容易復(fù)發(fā)。這可以解釋為，囊腫直徑越大，不能完全切除的可能性越大，復(fù)發(fā)的可能性也隨之升高。近期，胡來(lái)花等[11]的研究表明，囊腫直徑是OMA保守手術(shù)治療后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同樣，一項(xiàng)匯集了1 558例患者的Meta分析結(jié)果[10]與先前的研究結(jié)果相同[16]，認(rèn)為OMA復(fù)發(fā)的可能性隨著囊腫的增大而增加。在Lee等[15]近期的研究中，40～49歲年齡組患者OMA復(fù)發(fā)的唯一危險(xiǎn)因素是大囊腫(囊腫大小>5.5 cm)。因此，對(duì)于EMT復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的女性，建議定期進(jìn)行超聲篩查。此外，小囊腫的早期診斷可以指導(dǎo)早期治療，有助于降低OMA患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。

1.6 合并子宮腺肌癥 子宮腺肌癥的存在可能是預(yù)測(cè)OMA復(fù)發(fā)的一個(gè)潛在因素，因?yàn)樽訉m腺肌癥和EMT的發(fā)病機(jī)制有重疊[17]。Dior等[18]發(fā)現(xiàn)，子宮腺肌癥的超聲特征可以作為臨床評(píng)估的一個(gè)組成部分，用于預(yù)測(cè)是否存在嚴(yán)重的EMT。Li等[4]報(bào)道，OMA復(fù)發(fā)組患者子宮腺肌癥的并發(fā)率高達(dá)50.0%，這與之前報(bào)道的結(jié)果一致[19]。然而，Jiang等[7]沒(méi)有發(fā)現(xiàn)子宮腺肌癥與OMA復(fù)發(fā)有關(guān)，子宮腺肌癥與OMA同時(shí)治療，可以防止疼痛復(fù)發(fā)而不是OMA復(fù)發(fā)。此外，我國(guó)專家共識(shí)認(rèn)為，并發(fā)子宮腺肌癥是影響OMA患者術(shù)后妊娠率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。因此，腹腔鏡手術(shù)中未解決的子宮腺肌癥對(duì)于OMA復(fù)發(fā)的影響，還需要大規(guī)模的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

1.7 術(shù)后妊娠 Koga等[16]報(bào)道，OMA術(shù)后妊娠患者的復(fù)發(fā)率較低。近年來(lái)，術(shù)后妊娠被認(rèn)為是OMA復(fù)發(fā)的保護(hù)因素[3,10]。近期Wacharachawana等[21]的研究中，OMA術(shù)后妊娠率為43.4%(46/106)，在手術(shù)治療后懷孕的患者中，只有13%(6/46)的孕婦出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，表明妊娠對(duì)OMA復(fù)發(fā)的保護(hù)風(fēng)險(xiǎn)為2.86倍。術(shù)后妊娠作為OMA復(fù)發(fā)的保護(hù)因素的原因，一方面，妊娠期間激素改變導(dǎo)致子宮內(nèi)膜蛻膜樣變和內(nèi)膜病變壞死;另一方面，陰道分娩擴(kuò)大了宮頸管的內(nèi)口，從而減少了子宮內(nèi)膜碎片的逆向輸卵管運(yùn)輸[22]。因此，對(duì)于有生育要求的女性，我們鼓勵(lì)其接受腹腔鏡保守性手術(shù)治療，并在術(shù)后半年內(nèi)[9]或術(shù)后促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(Gonadotropin releasing hormone agonist，GnRH-a)治療停藥半年內(nèi)積極試孕，并對(duì)患者給予妊娠指導(dǎo)，從而達(dá)到降低疾病復(fù)發(fā)、改善預(yù)后的目的。

綜上所述，手術(shù)年齡、囊腫大小、痛經(jīng)、r-ASRM評(píng)分與OMA術(shù)后復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，但合并子宮腺肌癥、術(shù)前CA125水平對(duì)復(fù)發(fā)的影響仍需要大樣本研究來(lái)證實(shí)。此外，術(shù)后妊娠是OMA術(shù)后復(fù)發(fā)的保護(hù)因素。

2 OMA術(shù)后藥物治療

OMA的復(fù)發(fā)包括疼痛相關(guān)的癥狀復(fù)發(fā)和卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的復(fù)發(fā)。指南中指出，術(shù)后藥物治療及長(zhǎng)期管理可有效減少OMA和疼痛的復(fù)發(fā)。而藥物治療僅在治療期間有效，停藥后癥狀會(huì)很快再次出現(xiàn)[9]。然而，也有研究表明，術(shù)后藥物治療只能延緩復(fù)發(fā)，不能預(yù)防復(fù)發(fā)[7]。因此，關(guān)于OMA患者術(shù)后藥物治療對(duì)于復(fù)發(fā)的影響，仍缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。

目前，OMA術(shù)后藥物治療主要包括非甾體類抗炎藥、口服避孕藥、高效孕激素以及GnRH-a。本文主要對(duì)口服避孕藥、GnRH-a及高效孕激素3類進(jìn)行闡述。

2.1 口服避孕藥 口服避孕藥為指南中推薦OMA術(shù)后藥物治療的一線用藥，其機(jī)制為負(fù)反饋抑制垂體促性腺激素水平，并直接作用于子宮內(nèi)膜和異位病灶，導(dǎo)致內(nèi)膜萎縮、經(jīng)量減少，同時(shí)還可抑制前列腺素的合成，對(duì)疼痛緩解及囊腫復(fù)發(fā)均有重要作用[23]。Muzii等[24]的研究比較了術(shù)后口服避孕藥治療6個(gè)月的患者和單純行腹腔鏡卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫切除術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)術(shù)后低劑量周期性口服避孕藥6個(gè)療程顯示出明顯的延緩疾病復(fù)發(fā)的趨勢(shì)，但并不顯著影響長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率。這表明應(yīng)該進(jìn)行更長(zhǎng)口服避孕藥療程的研究。Muzii等[25]在近期的薈萃分析中得出結(jié)論，OMA患者術(shù)后長(zhǎng)期口服避孕藥(>12個(gè)月)不僅可以控制痛經(jīng)，還可以減少痛經(jīng)復(fù)發(fā)。然而，另外一項(xiàng)對(duì)于OMA患者術(shù)后長(zhǎng)期口服避孕藥(>12個(gè)月)的研究表明，術(shù)后藥物治療可以延緩復(fù)發(fā)，但不能完全防止復(fù)發(fā)[10]。因此，OMA術(shù)后患者需要長(zhǎng)期服用避孕藥，以盡量延緩復(fù)發(fā)，理想狀態(tài)下應(yīng)口服至希望妊娠時(shí)，但需注意警惕血栓栓塞的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 GnRH-a GnRH-a是目前所有治療EMT藥物中能夠徹底降低雌激素水平的藥物，其主要作用為下調(diào)垂體功能，造成體內(nèi)低雌激素狀態(tài)，也可在外周與GnRH-a受體結(jié)合抑制子宮內(nèi)膜細(xì)胞的活性。因此，GnRH-a可抑制術(shù)后微小殘留病灶發(fā)展、減少術(shù)后復(fù)發(fā)的形成。然而，值得注意的是，長(zhǎng)期低雌激素狀態(tài)引起絕經(jīng)癥狀，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，可能會(huì)降低育齡婦女GnRH-a的耐受性。有研究表明，術(shù)后接受6個(gè)月GnRH-a規(guī)范治療的患者復(fù)發(fā)率顯著下降[26]。Jee等[27]研究顯示，在OMA腹腔鏡保守手術(shù)后接受GnRH-a治療6個(gè)月的患者中，平均隨訪20個(gè)月，總復(fù)發(fā)率為5.3%，這表明，GnRH-a治療6個(gè)月對(duì)降低OMA術(shù)后復(fù)發(fā)率有益。此外，術(shù)后GnRH-a聯(lián)合口服避孕藥、或GnRH-a聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)(Levonorgestrel intrauterine system，LNG-IUS)也用于術(shù)后長(zhǎng)期管理，對(duì)于預(yù)防EMT復(fù)發(fā)有一定作用。近期的一項(xiàng)對(duì)于OMA患者術(shù)后隨訪超過(guò)5年的研究結(jié)果顯示，LNG-IUS和GnRH-a聯(lián)合治療在緩解疼痛和控制復(fù)發(fā)方面優(yōu)于GnRH-a單獨(dú)治療[28]。因此，GnRH-a單藥或聯(lián)合治療在OMA術(shù)后長(zhǎng)期管理中起著相當(dāng)重要的作用，GnRH-a應(yīng)在術(shù)后至少使用6個(gè)月，以延緩或減少疾病復(fù)發(fā)，然而對(duì)于術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的影響仍需要前瞻性隨機(jī)研究來(lái)探究。

2.3 孕激素 口服孕激素也是EMT治療的一線藥物，目前炔諾酮、甲羥孕酮、甲地孕酮等已不常用，主要推薦使用地屈孕酮、地諾孕素(Dienogest，DNG)等。地諾孕素是第4代高選擇性孕激素受體激動(dòng)劑，局部作用在內(nèi)膜異位病灶，不具有雄、雌激素及糖、鹽皮質(zhì)激素活性，不影響代謝，因此被應(yīng)用到EMT的治療中。研究表明，DNG可以有效改善EMT相關(guān)的疼痛癥狀[29]。Ozaki等[30]的研究中，術(shù)前應(yīng)用DNG能較好地改善患者術(shù)前癥狀。此外，術(shù)后患者可以應(yīng)用DNG延緩復(fù)發(fā)，停藥后患者卵巢功能也可迅速恢復(fù)[31]。Chandra等[32]對(duì)203例OMA術(shù)后患者進(jìn)行了研究，其中182例患者給予DNG(2 mg/d,連續(xù)使用平均12個(gè)月)，術(shù)后平均隨訪30個(gè)月，復(fù)發(fā)率僅為1.5%，提示DNG可以有效預(yù)防OMA的復(fù)發(fā)，對(duì)OMA術(shù)后長(zhǎng)期藥物管理有重要意義。然而，DNG的不良反應(yīng)有異常子宮出血、頭痛、體重增加和雌激素降低癥狀(如潮熱、陰道干澀、性欲下降和抑郁)等，主要表現(xiàn)為點(diǎn)滴陰道出血，但隨著用藥時(shí)間延長(zhǎng)，可以得到緩解和改善。因此，DNG可作為OMA術(shù)后長(zhǎng)期治療預(yù)防復(fù)發(fā)的選擇。

我國(guó)專家共識(shí)認(rèn)為，EMT需要制訂長(zhǎng)期管理計(jì)劃，用藥物控制病情發(fā)展，以避免外科手術(shù)重復(fù)進(jìn)行[20]。同樣，OMA術(shù)后患者也需要長(zhǎng)期管理，從而減緩或控制疼痛、促進(jìn)和保護(hù)生育能力、降低和減少?gòu)?fù)發(fā)，提高患者的生命質(zhì)量。目前，藥物治療作為OMA術(shù)后長(zhǎng)期管理的主要方式，無(wú)論是否有生育要求，對(duì)改善患者的預(yù)后均起著關(guān)鍵性的作用。然而，也有部分研究表明，藥物治療只能延緩復(fù)發(fā)，不能預(yù)防復(fù)發(fā)。因此，OMA患者術(shù)后長(zhǎng)期藥物治療是常規(guī)推薦，而如何準(zhǔn)確地應(yīng)用藥物治療預(yù)防OMA復(fù)發(fā)需要慎重考慮。

3 小結(jié)

綜上所述，以下危險(xiǎn)因素與OMA復(fù)發(fā)顯著相關(guān)：手術(shù)年齡、囊腫大小、痛經(jīng)、rASRM評(píng)分。而CA125水平、合并子宮腺肌癥還存在爭(zhēng)議，仍需大樣本的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。此外，術(shù)后妊娠是預(yù)防OMA術(shù)后復(fù)發(fā)的一個(gè)保護(hù)因素。OMA術(shù)后的高復(fù)發(fā)率提示預(yù)防復(fù)發(fā)的重要性，預(yù)測(cè)OMA復(fù)發(fā)的潛在因素可能為疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的亞組提供分類依據(jù)。術(shù)后藥物治療及長(zhǎng)期管理可有效減少OMA和疼痛的復(fù)發(fā)，因此，對(duì)有復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的患者，一定要結(jié)合患者年齡、囊腫大小、疼痛程度、生育要求等具體情況，制定術(shù)后藥物治療的個(gè)體化管理方案，不僅可以控制疼痛癥狀，而且可以避免額外的手術(shù)、保持生育能力，從而達(dá)到改善生活質(zhì)量、促進(jìn)生育、預(yù)防復(fù)發(fā)的目的。