美國《糖尿病醫(yī)學診療標準(2021)》與《中國老年糖尿病診療指南(2021)》的比較*

倪小清，韓麗珠，尹琪楠，任智文，羅丹，邊原，童榮生

(四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院藥學部/電子科技大學醫(yī)學院·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

糖尿病在全球范圍內(nèi)患病率和發(fā)病率急劇攀升，隨著老齡化的加劇，老年糖尿病患者日益增加。據(jù)統(tǒng)計，2019年，我國≥65歲糖尿病患者高達3550萬例，占全球1/4，居世界首位[1]。2021年國家老年醫(yī)學中心、中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會等組織專家撰寫《中國老年糖尿病診療指南(2021年版)》(簡稱《中國指南》)[2]，同年美國糖尿病學會(American Diabetes Society，ADA)發(fā)布《糖尿病醫(yī)學診療標準-2021》(簡稱《ADA指南》)[3]。糖尿病醫(yī)療證據(jù)不斷更新，上述兩份指南參考來源有差異，診療標準有異同，現(xiàn)就上述兩份指南老年糖尿病部分進行解讀對比，以期為臨床上老年糖尿病的診斷和治療提供參考。

美國糖尿病學會自1989年頒布《糖尿病醫(yī)學診療標準》以來，每年進行更新，已成為美國糖尿病管理的權威性指南之一。2021年版《糖尿病醫(yī)學診療標準》針對老年性糖尿病患者進行診斷、治療等系統(tǒng)復習和更新，對于老年糖尿病的診療具有較好的時效性。

自2018年中國學者共同發(fā)表《中國老年2型糖尿病診療措施專家共識(2018年版)》后，國內(nèi)尚無老年糖尿病相關指南/共識發(fā)布，國務院辦公廳印發(fā)的《中國防治慢性病中長期規(guī)劃(2017—2025年)》中強調(diào)，預計到2025年，我國糖尿病患者將達到4000萬例，規(guī)范管理率需達到70%[4]。國家老年醫(yī)學中心、中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會、中國老年保健協(xié)會糖尿病專業(yè)委員會組織國內(nèi)相關領域專家共同撰寫的《中國老年糖尿病診療指南(2021年版)》，是中國第一部有關老年糖尿病診療的指南，旨在改善中國老年糖尿病患者的治療結局。

1 診斷與分型

1.1診斷 上述兩份指南對老年糖尿病的定義一致，診斷標準有部分差別?！禔DA指南》主要依靠實驗室指標進行確診，對臨床癥狀無明確要求；《中國指南》主要強調(diào)在有臨床癥狀的基礎上加實驗室指標進行確診，如無明顯癥狀，需再次復查實驗室指標確診；兩份指南實驗室指標內(nèi)容一致。

1.2分型與預防篩查 兩份指南對于老年糖尿病的分型一致，將老年糖尿病分為1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)和特殊類型糖尿病。ADA指南延續(xù)其2020年版分型，《中國指南》根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)1999糖尿病病因學分型體系進行分型。需要注意的是，WHO2019年對糖尿病分型進行更新，分為T1DM、T2DM、特殊類型糖尿病、混合型糖尿病、妊娠期首次發(fā)現(xiàn)的高血糖及未分類糖尿病6大類，混合型糖尿病則包括緩慢進展的免疫介導成人糖尿病。雖然對緩慢進展的免疫介導成人糖尿病與經(jīng)典T1DM的區(qū)分有爭議[5]，但兩份指南均將該類型歸為T1DM。

兩份指南均提出糖尿病預防和篩查的重要性，針對高危人群應重點篩查?！禔DA指南》提出人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者應該定期復查空腹血糖[6-7]，推薦T1DM先證者的親屬采用自身抗體篩查；《中國指南》建議對初診老年糖尿病患者進行腫瘤篩查，有研究表明糖尿病和多種惡性腫瘤相關[8-9]。此外，兩份指南均推薦老年糖尿病患者根據(jù)自身情況接種疫苗。

2 人群分級

《ADA指南》的人群差異化管理主要分為2個級別，一是一般狀況良好、并發(fā)癥少、認知功能和活動如常的老年人；二是合并多種慢性病且認知障礙或功能減退的老年人?！吨袊改稀防脟鴥?nèi)普遍應用的老年綜合評估量表，對患者的健康狀態(tài)進行綜合評估，主要分為“好”(G1)、“中”(G2)和“差”(G3)三個等級；好(G1)：患者無共病或合并≤2 種除糖尿病外慢性疾病(包括卒中、高血壓、1—3期腎臟病、骨關節(jié)炎等)和患者無ADL損傷，IADL損傷數(shù)量≤1(注：ADL 為日常生活活動能力，包括如廁、進食、穿衣、梳洗、行走；IADL 為工具性日常生活活動能力，包括打電話、購物、做飯、服藥和財務管理[2])。中(G2)：患者合并≥3種除糖尿病外的慢性疾病(包括卒中、高血壓、1—3期腎臟病、骨關節(jié)炎等)和(或)患者滿足以下任意一項：①中度認知功能受損或早期癡呆；②IADL損傷數(shù)量≥2。差(G3)：患者滿足以下任意一項：①合并≥1種治療受限的慢性疾病(包括轉移性惡性腫瘤、需氧療的肺部疾病、需透析的終末期腎病、晚期心力衰竭)且預期壽命較短；②中、重度癡呆；③ADL損傷數(shù)量≥2；④需長期護理。

3 血糖管理

兩份指南都強調(diào)老年糖尿病患者應避免出現(xiàn)低血糖，對于病情復雜的老年糖尿病患者應適當放寬血糖管理。

《ADA指南》沿用2020版ADA的糖化血紅蛋白(HbA1c)的目標值，對于狀態(tài)較好的第一類人群，HbA1c目標 >7.0%～7.5%；對于合并多種慢性病狀態(tài)較差的第二類的人群，HbA1c目標>8.0%～8.5%。同時也指出對于病情復雜、狀況不佳的糖尿病患者，應以避免出現(xiàn)低血糖和有癥狀的高血糖為合理治療目標，不能過度依賴HbA1c。最新證據(jù)顯示，血糖基數(shù)有個體化差異，而HbA1c目標值范圍并未參考個人血糖基數(shù)來設定，僅依靠HbA1c評估血糖控制效果可能有誤導性[10]，ADA指南將2020版的“HbA1c目標”更新為2021版的“血糖目標”，增加葡萄糖目標范圍時間(time in range，TIR)推薦。有研究表明，TIR控制目標70%與HbA1c控制目標7%相對應[11-12]。

《中國指南》對于血糖管理，側重考慮獲益/風險比。HbA1c和點血糖值作為主要的評估指標(表1)，血糖波動指標可作為補充指標[13]。《中國指南》對存在血糖波動風險較大的藥物進行控制目標的分區(qū)。血糖目標值來源于美國內(nèi)分泌學會發(fā)布的老年糖尿病治療臨床實踐指南和糖尿病醫(yī)學診療標準臨床指南[14-15]。

表1 老年糖尿病患者血糖控制目標

4 非藥物治療

《ADA指南》提出有效的行為管理和心理健康指導，包括糖尿病自我管理教育和支持、營養(yǎng)治療、體力活動、戒煙咨詢、社會心理關懷五部分。其中糖尿病自我管理教育和支持是2021年ADA新增的內(nèi)容，基于2020年6月ADA聯(lián)合多家組織共同發(fā)布的《2型糖尿病成人自我管理教育和支持共識》[16]。有研究表明通過糖尿病教育可提高戒煙率，故2021版《ADA指南》新增戒煙計劃推薦[17]。《中國指南》主要分為健康教育和生活方式干預，生活方式干預從營養(yǎng)和運動方面進行改善。研究表明高蛋白、低碳水化合物可能增加胰島素應答，不升高血糖濃度，減少血糖波動[18-19]。

5 藥物治療

5.1非胰島素治療 兩份指南均推薦個體化藥物治療，但描述側重點不同：《ADA指南》主要根據(jù)高危因素進行人群區(qū)分，根據(jù)藥物特點和個體化需求進行藥物推薦，較去年更新了糖尿病合并腎病及心力衰竭的治療路徑；《中國指南》根據(jù)人群健康狀態(tài)分層、藥物分級進行推薦。《ADA指南》《中國指南》T2DM降糖藥物治療總體路徑[2，20]，見圖1，圖2。

《ADA指南》推薦二甲雙胍作為一線降糖藥物，而高危因素與一線降糖藥物選擇無關，當腎小球濾過率(eGFR)<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1時才需停用；《中國指南》將二甲雙胍作為一級推薦，當 eGFR<45 mL·min-1·(1.73 m2)-1時應考慮停藥[21]。

《ADA指南》在僅考慮費用的前提下，所有患者沒有特殊合并癥時推薦首選磺脲類藥物(sulfonylureas，SU)；并且指出應選用新一代SU以降低低血糖風險，在藥物特異性中指出格列美脲具有與二肽基肽酶IV抑制劑(dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4i)相似的血糖變異系數(shù)安全性。但美國食品藥品管理局(FDA)特殊警告第一代磺脲類藥物(甲苯磺丁脲)有增加心血管死亡的風險?！吨袊改稀穼⒒请孱愖鳛槔夏昊颊呷壨扑]，認為該類藥物降糖療效明確，但易誘發(fā)低血糖及體質(zhì)量增加，老年患者謹慎使用[22-23]。

《ADA指南》未將格列奈類及α-糖苷酶抑制劑在治療路徑中提及?！吨袊改稀穼⒏窳心晤愖鳛槎壨扑]，降糖效果與磺脲類藥物相近，但低血糖風險較小，體質(zhì)量增加的風險相似[24]，不推薦將兩種藥物聯(lián)合使用。α-糖苷酶抑制劑低血糖風險較小，但有明顯胃腸道不良反應，影響老年糖尿病患者的使用[25]，《中國指南》將其作為二級推薦。

圖1 《ADA指南》中T2DM藥物治療路徑圖

圖2 《中國指南》中老年T2DM非胰島素治療路徑圖

《ADA指南》將噻唑烷二酮類藥物作為低血糖風險最小化的首推藥物之一。該類單獨使用時不易誘發(fā)低血糖反應，但與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)用時可增加患者低血糖風險[22]，該類藥物不良反應較多，老年糖尿病患者應謹慎使用[26-28]，《中國指南》將其作為三級推薦。

《ADA指南》《中國指南》推薦DPP-4i作為老年糖尿病一線降糖藥之一。該類藥物單獨應用時一般不出現(xiàn)低血糖，不良反應少，較適用于老年患者[29]。

《ADA指南》將鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑作為糖尿病患者的首推，尤其是具有動脈粥樣硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)、慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)、慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)等糖尿病相關高危因素的患者。該類藥物降糖機制不依賴于胰島素，且具有減重作用，《中國指南》將該類藥物作為一級推薦，隨著國家藥物集采政策，SGLT2抑制劑已大幅降價，需注意的是該類藥物可能產(chǎn)生泌尿生殖系統(tǒng)感染、酮癥酸中毒、骨折等不良反應[30]，老年患者使用時需謹慎。

《ADA指南》認為對于需要進一步注射治療降糖的2型糖尿病患者，胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑是較胰島素更優(yōu)的選擇；推薦具有明確腦血管疾病獲益的、要求低血糖風險最小化、體質(zhì)量增加風險最小化或促進體質(zhì)量減少的首選藥物之一。GLP-1受體激動劑靈活的給藥方式提高了患者用藥的依從性，但其胃腸道不良反應可能誘發(fā)患者營養(yǎng)不良等，《中國指南》將其作為二級推薦。

5.2胰島素治療 啟動胰島素治療時，兩份指南均首選“基礎胰島素”，以患者為中心進行個體化治療，但描述側重點有差異。

《ADA指南》推薦需要胰島素強化管理時可采用動態(tài)血糖監(jiān)測和胰島素泵相結合的方式，推薦T1DM使用閉環(huán)系統(tǒng)，目前獲得FDA批準的有2個混合閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)。2021版《ADA指南》新提出需評估胰島素基礎治療率過量的風險。

《中國指南》強調(diào)“去強化”，在非胰島素治療的基礎上不能控制血糖時啟動胰島素治療。在使用胰島素之前，需要綜合評估患者的健康狀態(tài)，考慮獲益風險比，對于G3的老年糖尿病患者不建議胰島素多針治療，建議T1DM、多針胰島素皮下注射難以精確調(diào)整胰島素用量的患者可嘗試胰島素泵，根據(jù)體質(zhì)量設置胰島素起始劑量。

2021年《中國指南》對于T2DM短期胰島素治療主要參考ADAT2DM患者注射藥物強化降糖治療方案，需要指出的是：《ADA指南》根據(jù)最新的證據(jù)指出對于需要進一步降糖的2型糖尿病患者，GLP-1受體激動劑相對于胰島素更優(yōu)。《中國指南》無相關論述。

6 心血管疾病及其他危險因素管理

6.1高血壓 兩份指南均建議老年糖尿病患者收縮壓控制目標為<140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，合并高風險的患者考慮收縮壓控制<130 mmHg?！吨袊改稀诽岢瞿挲g≥80歲、預期壽命短或G3人群的患者可適當放寬收縮壓控制目標至<150 mmHg[31]。兩份指南均推薦將血管緊張素轉化酶抑制藥(angiotensin converting anzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥(angiotensin 2 receptor blocker，ARB)作為一線藥物，《中國指南》提出不建議兩種藥物聯(lián)合使用，避免出現(xiàn)高鉀血癥和腎損傷[32]。

6.2血脂異常 兩部指南指出合并ASCVD時，若低密度脂蛋白控制≥1.8 mmol·L-1時，可考慮謹慎加用依折麥布或魚前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑作為聯(lián)合用藥[33-34]。三酰甘油>5.65 mmol·L-1時可應用非諾貝特?！吨袊改稀吠扑]老年糖尿病患者低密度脂蛋白控制在<2.6 mmol·L-1，年齡≥80歲、預期壽命短或G3人群的患者可適當放寬目標。

6.3抗血小板治療 考慮到獲益/風險比，兩份指南均推薦小劑量阿司匹林為合并ASCVD的老年糖尿病患者的二級預防藥物，針對年齡及出血風險等因素考慮，推薦個體化使用該類藥物?！禔DA指南》推薦劑量75～162 mg·d-1，《中國指南》推薦劑量75～150 mg·d-1。

6.4其他高危因素管理 兩份指南均對吸煙和體質(zhì)量管理提出控制。

7 其他相關解讀

《ADA指南》針對糖尿病合并相關指標異常有明確治療路徑，《中國指南》針對糖尿病急慢性并發(fā)癥及糖尿病共患疾病有相關敘述。針對糖尿病診療技術，主要涉及血糖檢測和胰島素輸注，兩份指南無明顯差異。

兩份指南在內(nèi)容和形式上的主要區(qū)別體現(xiàn)在以下幾點。①人群分型：《ADA指南》人群分型未涉及明確指標和病種，遇到患者病情不明的情況時，更利于分型；《中國指南》分級層次較多，針對患者的癥狀描述較細致，對病種有明確的提及；臨床上可根據(jù)患者的具體情況結合兩份指南進行判斷分型；②血糖目標值的管理：兩份指南針對血糖管理的原則一致，《ADA指南》根據(jù)分型對血糖進行差異化管理；《中國指南》根據(jù)分型和藥物風險等級進行血糖差異化管理；由于兩份指南血糖值參考的來源不一致，設置的血糖管理目標值存在部分差異，臨床診治過程中可對比參考；③藥物治療的推薦：《ADA指南》的藥物推薦參考藥物本身的風險等級外，還考慮了藥物經(jīng)濟學；《中國指南》對藥物推薦種類較《ADA指南》多，對不同藥物也進行分級推薦；④高危因素管理：兩份指南對高危因素管理的目標值有部分差異，可能與人種和(或)地域差異有關。

綜上所述，兩份指南對比的異同對于老年糖尿病管理具有較好的啟示，臨床可從實際需求和個體需要出發(fā)，選擇合理化的診療方法。