孕產(chǎn)期與哺乳期婦女鋅缺乏癥臨床防治專家建議

《孕產(chǎn)期與哺乳期婦女鋅缺乏癥臨床防治專家建議》編寫專家組

婦女兒童的健康是人類持續(xù)發(fā)展的前提和基礎(chǔ)，婦女兒童健康指標(biāo)不僅是國(guó)際上公認(rèn)最基礎(chǔ)的健康指標(biāo)，更是衡量社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人類發(fā)展的重要綜合性指標(biāo)[1]。國(guó)務(wù)院關(guān)于印發(fā)中國(guó)婦女發(fā)展綱要和中國(guó)兒童發(fā)展綱要的通知(國(guó)發(fā)〔2021〕16號(hào))中提到，要進(jìn)一步提升婦幼健康服務(wù)水平，鞏固強(qiáng)化母嬰安全，完善生育保障制度[2]。婦女孕產(chǎn)期與哺乳期的營(yíng)養(yǎng)水平關(guān)系著胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育。強(qiáng)化母體營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)給，以補(bǔ)充母體營(yíng)養(yǎng)來(lái)達(dá)到滿足新生兒、嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育的需求是解決與預(yù)防嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育營(yíng)養(yǎng)不足的主要途徑[3]。

早在1973年，世界衛(wèi)生組織(WHO)已確認(rèn)鋅為人體必需且重要的微量元素之一[4]。然而孕婦普遍存在程度不一的鋅攝入量不足的問題，全球范圍內(nèi)有超過80%的孕婦鋅攝入不足[5]。目前尚無(wú)我國(guó)鋅缺乏發(fā)生率的大規(guī)模全國(guó)性調(diào)查數(shù)據(jù)。鑒于國(guó)內(nèi)相關(guān)指南/共識(shí)的滯后性，《孕產(chǎn)期與哺乳期婦女鋅缺乏癥臨床防治專家建議》(以下簡(jiǎn)稱“建議”)編寫專家組就我國(guó)婦女孕產(chǎn)期及哺乳期鋅缺乏癥的臨床防治進(jìn)行討論并制定本“建議”，以期為規(guī)范鋅元素在婦產(chǎn)科的臨床使用提供參考。

1 資料來(lái)源與方法

本“建議”基于循證醫(yī)學(xué)原則，按照標(biāo)準(zhǔn)化的檢索策略篩選鋅元素在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的研究，見表1。由撰稿組完成初稿，經(jīng)全體專家組討論修改，投票后形成最終推薦意見。

表1 資料檢索策略

2 鋅元素的代謝及生理作用

成人體內(nèi)鋅含量2.0～2.5 g。人體每日所需鋅元素主要從食物中獲取，鋅在十二指腸遠(yuǎn)端及空腸近端通過跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，絕大部分儲(chǔ)存在骨骼肌與骨骼中。鋅主要通過膽汁及脫落腸細(xì)胞，以糞便的形式排出體外，也可通過尿、汗、乳汁等排出。

鋅是含鋅金屬酶的組成成分，參與形成許多蛋白質(zhì)的鋅指結(jié)構(gòu)，在基因轉(zhuǎn)錄、激素與受體結(jié)合、免疫調(diào)節(jié)、抗細(xì)胞凋亡及抗炎等多個(gè)環(huán)節(jié)中起著重要作用，同時(shí)也是合成胰島素的必需元素。近年研究還提示，鋅參與多個(gè)血細(xì)胞系的細(xì)胞發(fā)育與功能發(fā)揮[6]。各種原因?qū)е碌匿\攝入不足、吸收困難或排出增加，均可引起鋅缺乏。鋅缺乏會(huì)導(dǎo)致消化功能障礙、生長(zhǎng)及智力發(fā)育滯后、皮膚炎、生殖及性器官發(fā)育異常或性功能減退、神經(jīng)精神障礙、免疫功能低下等[7-8]。鋅缺乏還可能與孕婦流產(chǎn)、胎兒畸形、胎兒生長(zhǎng)受限、分娩時(shí)間延長(zhǎng)以及早產(chǎn)或分娩推遲有關(guān)[9]。

鋅是神經(jīng)生長(zhǎng)因子的組成成分，可促進(jìn)胚胎神經(jīng)嵴和神經(jīng)細(xì)胞的分化[10]。缺鋅會(huì)減少神經(jīng)干細(xì)胞增殖和損傷神經(jīng)元分化，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[11]。一項(xiàng)納入10篇文獻(xiàn)，涉及1000多例患者的Meta分析指出：孕婦機(jī)體內(nèi)鋅水平的降低可能導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管缺陷[12]。近期一項(xiàng)動(dòng)物模型試驗(yàn)證實(shí)，鋅轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的含鋅離子信號(hào)軸對(duì)胚胎下頜軟骨發(fā)育有細(xì)致的調(diào)控作用，為出生缺陷類疾病提供新的分子靶點(diǎn)[13]。

美國(guó)一項(xiàng)納入20項(xiàng)獨(dú)立干預(yù)試驗(yàn)，涉及超過1萬(wàn)名新生兒的Meta分析指出：母親補(bǔ)充鋅可以減少早產(chǎn)的發(fā)生率或嬰兒腹瀉的頻率，這可能與鋅維持免疫系統(tǒng)功能，缺鋅容易引起感染有關(guān)[9]。近20年來(lái)，全球范圍內(nèi)早產(chǎn)發(fā)生率均呈上升趨勢(shì)[14]，我國(guó)早產(chǎn)發(fā)生率約為7.0%，早產(chǎn)已成為我國(guó)嬰兒死亡的首位原因[15]；通過補(bǔ)充鋅可減少14%的早產(chǎn)，這對(duì)公共衛(wèi)生具有重大意義[9]。關(guān)于母親補(bǔ)鋅是否影響胎兒和嬰兒的生長(zhǎng)發(fā)育，不同文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論不一致[3，5，9，16]，可能因?yàn)樯L(zhǎng)發(fā)育受多種因素影響，而補(bǔ)鋅只對(duì)缺鋅者有明顯效果?；加腥焉锔哐獕夯蛉焉锾悄虿〉脑袐D，其血清鋅含量往往比正常群體低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，需要進(jìn)一步的研究論證[17-20]。鋅對(duì)腹瀉的治療作用已被證實(shí)，補(bǔ)鋅可以縮短嬰幼兒腹瀉病程、改善癥狀，此結(jié)論受國(guó)際和國(guó)內(nèi)指南廣泛認(rèn)可[21-22]。

對(duì)于純母乳喂養(yǎng)的嬰兒，母乳是唯一的鋅來(lái)源，通過補(bǔ)鋅提高母親乳汁中鋅含量，可以滿足嬰兒對(duì)鋅元素的需求。綜合來(lái)看，孕產(chǎn)婦補(bǔ)鋅對(duì)后代是有益的。

3 孕產(chǎn)婦與哺乳期婦女鋅攝入營(yíng)養(yǎng)狀況

《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測(cè)2010—2013年綜合報(bào)告》顯示，中小城市婦女比農(nóng)村婦女更容易缺鋅，這可能與一般認(rèn)識(shí)相悖[23]。針對(duì)不同時(shí)期婦女鋅攝入狀況進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示，孕早期平均為8.5 mg·d-1，孕中期為11.0 mg·d-1，孕晚期為9.6 mg·d-1，產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)為9.4 mg·d-1，產(chǎn)后4～6個(gè)月為9.4 mg·d-1，產(chǎn)后7～12個(gè)月為9.0 mg·d-1[23]。見表2。

4 鋅缺乏癥的診斷

目前缺乏簡(jiǎn)便且能敏感反映人體鋅營(yíng)養(yǎng)狀況的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，鋅缺乏癥的診斷主要依據(jù)患者臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及鋅缺乏高危因素等各方面綜合評(píng)估。

表2 不同地域孕產(chǎn)婦與哺乳期婦女鋅攝入營(yíng)養(yǎng)狀況

4.1鋅缺乏癥患者的臨床表現(xiàn) 不同程度鋅缺乏癥的好發(fā)人群、癥狀和體征不同。輕度鋅缺乏癥多發(fā)于短時(shí)間內(nèi)鋅攝入不足的人群，癥狀和體征多不典型，識(shí)別存在一定困難。中度鋅缺乏癥多見于長(zhǎng)期鋅攝入不足或伴發(fā)腹瀉病的人群，臨床可見皮炎、傷口愈合緩慢、脫發(fā)、視力下降、妊娠劇吐、腹瀉、味覺改變、食欲不振等表現(xiàn)[24-26]。重度鋅缺乏癥較少見。

4.2鋅缺乏癥的實(shí)驗(yàn)室檢查 血漿/血清鋅是目前臨床常用反映人體鋅營(yíng)養(yǎng)狀況的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。人體約0.1%鋅儲(chǔ)存在血液中，其中大部分的鋅分布在紅細(xì)胞。循環(huán)血液中10%～20%鋅存在于血漿中，其水平與血清基本一致[27]。血漿/血清鋅的檢測(cè)容易受到多種因素影響，如進(jìn)食、藥物、炎癥、妊娠、樣本采集與處理的方式等，并且對(duì)輕度鋅缺乏癥敏感度較低。正常人血漿鋅為560～900 μg·L-1[28]，為10～20 μmol·L-1[29]?？紤]到孕婦對(duì)鋅的額外生理需求，其標(biāo)準(zhǔn)值高出正常人范圍，為840～1140 μg·L-1[30]。國(guó)際鋅營(yíng)養(yǎng)咨詢組(International Zinc Nutrition Consultative Group，IZiNCG)標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為哺乳期婦女血清鋅<700 μg·L-1即為鋅缺乏[ 31]。

臨床上也使用微量全血鋅作為鋅含量檢測(cè)方法。一般情況下多數(shù)微量元素在血清和全血的分布差異不大，雖然絕對(duì)值不同，但都可反映人體生理狀況[28]。

頭發(fā)鋅元素含量極容易受樣本取材部位、采集方法、處理方法等因素干擾，一般不推薦頭發(fā)鋅含量作為鋅缺乏癥的診斷指標(biāo)，可以作為篩查指標(biāo)協(xié)助診斷。由于頭發(fā)生長(zhǎng)緩慢，頭發(fā)鋅值只能反映人體長(zhǎng)期鋅營(yíng)養(yǎng)狀況，不能反映近期情況，故也不能作為療效判斷指標(biāo)[23，32]。

4.3鋅缺乏的常見原因 鋅的攝入不足、吸收不良、丟失過多或需求增加等影響鋅穩(wěn)態(tài)的因素均可能導(dǎo)致鋅缺乏。某些情況下(如腹瀉、感染)，疾病狀態(tài)會(huì)同時(shí)影響鋅代謝的不同階段導(dǎo)致鋅缺乏，而鋅缺乏亦會(huì)影響人體正常免疫功能導(dǎo)致疾病遷延不愈，互為因果，形成惡性循環(huán)。

4.3.1鋅攝入不足 飲食結(jié)構(gòu)差、食物含鋅量低可導(dǎo)致鋅攝入不足。常見原因有偏食、挑食、食用過度加工食物等。植物性食品中堅(jiān)果、谷物類含鋅較高，如核桃、芝麻、花生等；但植物中植酸、草酸和纖維素會(huì)降低鋅的吸收率[33]。動(dòng)物性食品，尤其海產(chǎn)品中含鋅量較高，如牡蠣、蝦、魚類等。孕婦對(duì)鋅的生理需求量增高可造成相對(duì)攝入不足。有研究發(fā)現(xiàn)孕婦隨著孕周的增加，鋅缺乏率比例逐漸上升，孕晚期婦女缺鋅比例可達(dá)40%[3]。《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測(cè)2010—2013年綜合報(bào)告》顯示，孕晚期婦女每日攝入鋅含量較孕中期減少，而鋅需求量增加，更容易造成鋅缺乏，這與上述研究結(jié)論相符。

4.3.2鋅吸收不良 除植酸、草酸外，鐵劑、鈣劑等可通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制或干擾鋅吸收的多個(gè)環(huán)節(jié)，降低鋅吸收率，通過錯(cuò)開服用時(shí)間可以減少此類元素的影響。部分藥物如喹諾酮類會(huì)與鋅結(jié)合成不溶性螯合物，影響鋅的吸收；質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑等會(huì)造成胃內(nèi)pH值升高，減少鋅的吸收[34-35]。目前暫無(wú)可信度較高的證據(jù)證明葉酸對(duì)鋅吸收的影響[34]。

4.3.3鋅排泄過多 任何引起鋅排出增多的情況均可導(dǎo)致人體鋅缺乏。腹瀉、腎臟病變、長(zhǎng)期使用利尿劑時(shí)，腸道和尿液中排出的鋅增加，如果得不到及時(shí)補(bǔ)充便會(huì)導(dǎo)致機(jī)體鋅的缺乏。另外，外科手術(shù)、長(zhǎng)期多汗等也會(huì)丟失一部分鋅[20]。

由于大量乳汁的分泌，女性哺乳期對(duì)鋅的需求大于孕期需求。在產(chǎn)后最初的幾周，乳汁中鋅的分泌量為2～3 mg·d-1，產(chǎn)后2～3個(gè)月下降到約1 mg·d-1，產(chǎn)后第3～5個(gè)月濃度急劇下降[36]。女性靜脈血清鋅與乳汁鋅濃度呈明顯正相關(guān)，當(dāng)機(jī)體缺鋅時(shí)乳汁鋅含量降低，從而使嬰兒攝入鋅不足[37]。

5 鋅缺乏的預(yù)防與治療

出現(xiàn)鋅缺乏時(shí)，首先積極糾正缺鋅原因。人體中的鋅元素主要通過膳食獲得，輕度鋅缺乏時(shí)通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，如增加海鮮、堅(jiān)果類食物攝入即可滿足正常需求。孕產(chǎn)期與哺乳期女性對(duì)鋅的生理需求增高，可額外補(bǔ)充鋅劑。

不同參考資料對(duì)鋅的攝入推薦不同?！渡锘瘜W(xué)與分子生物學(xué)》第3版中推薦成人攝入量為15～20 mg·d-1[7]。國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(the International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)于2015年發(fā)布的建議中指出孕前期、孕期和哺乳期婦女的鋅的推薦攝入量分別為8～9，11～12和12 mg·d-1[38]。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量第3部分：微量元素》中指出：中國(guó)成年女性膳食鋅的推薦攝入量為7.5 mg·d-1，孕婦和哺乳期婦女對(duì)鋅的需求量提升，其推薦攝入量分別為9.5和12 mg·d-1[39]。

目前常用補(bǔ)鋅藥物分為三類：無(wú)機(jī)鋅、有機(jī)鋅、氨基酸螯合鋅。見表3。無(wú)機(jī)鋅包括硫酸鋅、醋酸鋅等，消化道對(duì)此類鋅劑反應(yīng)較重，吸收利用率也較低。有機(jī)鋅包括葡萄糖酸鋅、乳酸鋅、枸櫞酸鋅等，此類鋅劑副作用比無(wú)機(jī)鋅弱，也輕度提高了吸收率。氨基酸螯合鋅為新型補(bǔ)鋅劑，選用氨基酸與鋅螯合，達(dá)到減少不良反應(yīng)、提高吸收率和改良口感的目的，部分制劑還能補(bǔ)充必需氨基酸；氨基酸螯合鋅在結(jié)構(gòu)上與某些酶類相似，可提高免疫力，對(duì)部分腸炎、皮炎和貧血有治療作用。市場(chǎng)常見的品種有賴氨酸鋅、谷氨酸鋅、甘氨酸鋅等[40]，常用氨基酸螯合鋅比較見表4。

表3 常用補(bǔ)鋅藥物比較

表4 常用氨基酸螯合鋅比較

6 孕婦補(bǔ)鋅的風(fēng)險(xiǎn)

《中國(guó)居民膳食營(yíng)養(yǎng)素參考攝入量第3部分：微量元素》中規(guī)定中國(guó)成年女性推薦膳食鋅的可耐受最高攝入量為40 mg·d-1[39]。孕產(chǎn)婦與哺乳期婦女因需求量增加，其最高攝入量相應(yīng)增加。日常膳食鋅充足時(shí)，加用補(bǔ)鋅藥物存在鋅元素?cái)z入超最高攝入耐受量的可能性。不同補(bǔ)鋅制劑的最大耐受劑量也不同，如一次攝入硫酸鋅80～100 mg即可引起中毒[41]。嚴(yán)格按照說(shuō)明書推薦劑量服用很難達(dá)到中毒劑量。最高攝入耐受量以內(nèi)補(bǔ)鋅安全性良好。不良反應(yīng)在婦產(chǎn)科臨床中少見，但大劑量鋅會(huì)產(chǎn)生急性毒性，可能會(huì)抑制免疫系統(tǒng)，影響鐵、銅的吸收，降低血清高密度脂蛋白，可致惡心、腹瀉等非特異性消化道癥狀，頭痛、頭暈等非特異性神經(jīng)癥狀，貧血，腎臟損害等[42-45]。

研究顯示，膳食中的鋅越多，鋅的吸收分?jǐn)?shù)越低，通過額外攝入膳食補(bǔ)充鋅可能會(huì)因飲食過量導(dǎo)致肥胖、高脂血癥等一系列問題[46]。目前市場(chǎng)上的鋅制劑大多都添加蔗糖作為調(diào)味劑，孕產(chǎn)婦在補(bǔ)鋅的同時(shí)可能會(huì)攝入不必要的糖分，建議血糖控制不佳的孕產(chǎn)婦選用無(wú)糖制劑。

7 結(jié)束語(yǔ)

鋅元素作為人體必需的微量元素，與人體正常代謝密切相關(guān)。鋅缺乏可導(dǎo)致生長(zhǎng)及智力發(fā)育遲緩、反復(fù)感染、性成熟延遲或胎兒生長(zhǎng)受限、孕婦早產(chǎn)、分娩時(shí)間延長(zhǎng)等癥狀。孕產(chǎn)期和哺乳期婦女鋅缺乏風(fēng)險(xiǎn)增加，然而鑒于鋅缺乏癥缺少典型臨床癥狀，血鋅檢測(cè)也不作為孕產(chǎn)檢常規(guī)檢查項(xiàng)目，專家組提出以下建議：建議有條件的孕產(chǎn)婦和哺乳期婦女，特別是居住在中小城市或農(nóng)村的、含鋅食物攝入較少的婦女，在孕產(chǎn)期和哺乳期適當(dāng)補(bǔ)鋅以預(yù)防鋅缺乏。

鋅元素缺乏在我國(guó)孕產(chǎn)婦中應(yīng)引起重視，希望本“建議”能對(duì)鋅缺乏的預(yù)防及常見鋅缺乏引起的各種病癥的合理補(bǔ)鋅起到指導(dǎo)作用，使婦女得到更好的孕產(chǎn)期及哺乳期診療服務(wù)。本“建議”尚存在一定的不足和局限性，有待在今后的臨床實(shí)踐中進(jìn)一步更新和完善。

《孕產(chǎn)期與哺乳期婦女鋅缺乏癥臨床防治專家建議》編寫專家組(按姓氏拼音排序)：

陳升平 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院

程虹 武漢大學(xué)中南醫(yī)院

董占軍 河北省人民醫(yī)院

董子洵 武漢大學(xué)醫(yī)院管理研究所

丁依玲 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

丁玉峰 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院

杜美蓉 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

金彥 哈爾濱市兒童醫(yī)院

林麗開 武漢大學(xué)醫(yī)院管理研究所

廖秦平 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院

盧慶紅 江西省兒童醫(yī)院

王福俤 南華大學(xué)衡陽(yáng)醫(yī)學(xué)院

王鑫慧 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院

周穎 北京大學(xué)第一醫(yī)院

執(zhí)筆專家(按姓氏拼音排序)：

劉家偉 武漢大學(xué)醫(yī)院管理研究所

林光斌 福建省龍巖市第一醫(yī)院

唐榮欣 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院