《孕產(chǎn)期與哺乳期婦女鋅缺乏癥臨床防治專家建議》編寫專家組
婦女兒童的健康是人類持續(xù)發(fā)展的前提和基礎(chǔ),婦女兒童健康指標不僅是國際上公認最基礎(chǔ)的健康指標,更是衡量社會經(jīng)濟發(fā)展和人類發(fā)展的重要綜合性指標[1]。國務(wù)院關(guān)于印發(fā)中國婦女發(fā)展綱要和中國兒童發(fā)展綱要的通知(國發(fā)〔2021〕16號)中提到,要進一步提升婦幼健康服務(wù)水平,鞏固強化母嬰安全,完善生育保障制度[2]。婦女孕產(chǎn)期與哺乳期的營養(yǎng)水平關(guān)系著胎兒的生長發(fā)育。強化母體營養(yǎng)補給,以補充母體營養(yǎng)來達到滿足新生兒、嬰幼兒生長發(fā)育的需求是解決與預(yù)防嬰幼兒生長發(fā)育營養(yǎng)不足的主要途徑[3]。
早在1973年,世界衛(wèi)生組織(WHO)已確認鋅為人體必需且重要的微量元素之一[4]。然而孕婦普遍存在程度不一的鋅攝入量不足的問題,全球范圍內(nèi)有超過80%的孕婦鋅攝入不足[5]。目前尚無我國鋅缺乏發(fā)生率的大規(guī)模全國性調(diào)查數(shù)據(jù)。鑒于國內(nèi)相關(guān)指南/共識的滯后性,《孕產(chǎn)期與哺乳期婦女鋅缺乏癥臨床防治專家建議》(以下簡稱“建議”)編寫專家組就我國婦女孕產(chǎn)期及哺乳期鋅缺乏癥的臨床防治進行討論并制定本“建議”,以期為規(guī)范鋅元素在婦產(chǎn)科的臨床使用提供參考。
本“建議”基于循證醫(yī)學(xué)原則,按照標準化的檢索策略篩選鋅元素在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的研究,見表1。由撰稿組完成初稿,經(jīng)全體專家組討論修改,投票后形成最終推薦意見。
表1 資料檢索策略
成人體內(nèi)鋅含量2.0~2.5 g。人體每日所需鋅元素主要從食物中獲取,鋅在十二指腸遠端及空腸近端通過跨細胞轉(zhuǎn)運方式進入門靜脈系統(tǒng),絕大部分儲存在骨骼肌與骨骼中。鋅主要通過膽汁及脫落腸細胞,以糞便的形式排出體外,也可通過尿、汗、乳汁等排出。
鋅是含鋅金屬酶的組成成分,參與形成許多蛋白質(zhì)的鋅指結(jié)構(gòu),在基因轉(zhuǎn)錄、激素與受體結(jié)合、免疫調(diào)節(jié)、抗細胞凋亡及抗炎等多個環(huán)節(jié)中起著重要作用,同時也是合成胰島素的必需元素。近年研究還提示,鋅參與多個血細胞系的細胞發(fā)育與功能發(fā)揮[6]。各種原因?qū)е碌匿\攝入不足、吸收困難或排出增加,均可引起鋅缺乏。鋅缺乏會導(dǎo)致消化功能障礙、生長及智力發(fā)育滯后、皮膚炎、生殖及性器官發(fā)育異常或性功能減退、神經(jīng)精神障礙、免疫功能低下等[7-8]。鋅缺乏還可能與孕婦流產(chǎn)、胎兒畸形、胎兒生長受限、分娩時間延長以及早產(chǎn)或分娩推遲有關(guān)[9]。
鋅是神經(jīng)生長因子的組成成分,可促進胚胎神經(jīng)嵴和神經(jīng)細胞的分化[10]。缺鋅會減少神經(jīng)干細胞增殖和損傷神經(jīng)元分化,從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[11]。一項納入10篇文獻,涉及1000多例患者的Meta分析指出:孕婦機體內(nèi)鋅水平的降低可能導(dǎo)致胎兒神經(jīng)管缺陷[12]。近期一項動物模型試驗證實,鋅轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)的含鋅離子信號軸對胚胎下頜軟骨發(fā)育有細致的調(diào)控作用,為出生缺陷類疾病提供新的分子靶點[13]。
美國一項納入20項獨立干預(yù)試驗,涉及超過1萬名新生兒的Meta分析指出:母親補充鋅可以減少早產(chǎn)的發(fā)生率或嬰兒腹瀉的頻率,這可能與鋅維持免疫系統(tǒng)功能,缺鋅容易引起感染有關(guān)[9]。近20年來,全球范圍內(nèi)早產(chǎn)發(fā)生率均呈上升趨勢[14],我國早產(chǎn)發(fā)生率約為7.0%,早產(chǎn)已成為我國嬰兒死亡的首位原因[15];通過補充鋅可減少14%的早產(chǎn),這對公共衛(wèi)生具有重大意義[9]。關(guān)于母親補鋅是否影響胎兒和嬰兒的生長發(fā)育,不同文獻報道結(jié)論不一致[3,5,9,16],可能因為生長發(fā)育受多種因素影響,而補鋅只對缺鋅者有明顯效果?;加腥焉锔哐獕夯蛉焉锾悄虿〉脑袐D,其血清鋅含量往往比正常群體低,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,需要進一步的研究論證[17-20]。鋅對腹瀉的治療作用已被證實,補鋅可以縮短嬰幼兒腹瀉病程、改善癥狀,此結(jié)論受國際和國內(nèi)指南廣泛認可[21-22]。
對于純母乳喂養(yǎng)的嬰兒,母乳是唯一的鋅來源,通過補鋅提高母親乳汁中鋅含量,可以滿足嬰兒對鋅元素的需求。綜合來看,孕產(chǎn)婦補鋅對后代是有益的。
《中國居民營養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測2010—2013年綜合報告》顯示,中小城市婦女比農(nóng)村婦女更容易缺鋅,這可能與一般認識相悖[23]。針對不同時期婦女鋅攝入狀況進行調(diào)查,結(jié)果顯示,孕早期平均為8.5 mg·d-1,孕中期為11.0 mg·d-1,孕晚期為9.6 mg·d-1,產(chǎn)后3個月內(nèi)為9.4 mg·d-1,產(chǎn)后4~6個月為9.4 mg·d-1,產(chǎn)后7~12個月為9.0 mg·d-1[23]。見表2。
目前缺乏簡便且能敏感反映人體鋅營養(yǎng)狀況的實驗室指標,鋅缺乏癥的診斷主要依據(jù)患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及鋅缺乏高危因素等各方面綜合評估。
表2 不同地域孕產(chǎn)婦與哺乳期婦女鋅攝入營養(yǎng)狀況
4.1鋅缺乏癥患者的臨床表現(xiàn) 不同程度鋅缺乏癥的好發(fā)人群、癥狀和體征不同。輕度鋅缺乏癥多發(fā)于短時間內(nèi)鋅攝入不足的人群,癥狀和體征多不典型,識別存在一定困難。中度鋅缺乏癥多見于長期鋅攝入不足或伴發(fā)腹瀉病的人群,臨床可見皮炎、傷口愈合緩慢、脫發(fā)、視力下降、妊娠劇吐、腹瀉、味覺改變、食欲不振等表現(xiàn)[24-26]。重度鋅缺乏癥較少見。
4.2鋅缺乏癥的實驗室檢查 血漿/血清鋅是目前臨床常用反映人體鋅營養(yǎng)狀況的實驗室指標。人體約0.1%鋅儲存在血液中,其中大部分的鋅分布在紅細胞。循環(huán)血液中10%~20%鋅存在于血漿中,其水平與血清基本一致[27]。血漿/血清鋅的檢測容易受到多種因素影響,如進食、藥物、炎癥、妊娠、樣本采集與處理的方式等,并且對輕度鋅缺乏癥敏感度較低。正常人血漿鋅為560~900 μg·L-1[28],為10~20 μmol·L-1[29]??紤]到孕婦對鋅的額外生理需求,其標準值高出正常人范圍,為840~1140 μg·L-1[30]。國際鋅營養(yǎng)咨詢組(International Zinc Nutrition Consultative Group,IZiNCG)標準認為哺乳期婦女血清鋅<700 μg·L-1即為鋅缺乏[ 31]。
臨床上也使用微量全血鋅作為鋅含量檢測方法。一般情況下多數(shù)微量元素在血清和全血的分布差異不大,雖然絕對值不同,但都可反映人體生理狀況[28]。
頭發(fā)鋅元素含量極容易受樣本取材部位、采集方法、處理方法等因素干擾,一般不推薦頭發(fā)鋅含量作為鋅缺乏癥的診斷指標,可以作為篩查指標協(xié)助診斷。由于頭發(fā)生長緩慢,頭發(fā)鋅值只能反映人體長期鋅營養(yǎng)狀況,不能反映近期情況,故也不能作為療效判斷指標[23,32]。
4.3鋅缺乏的常見原因 鋅的攝入不足、吸收不良、丟失過多或需求增加等影響鋅穩(wěn)態(tài)的因素均可能導(dǎo)致鋅缺乏。某些情況下(如腹瀉、感染),疾病狀態(tài)會同時影響鋅代謝的不同階段導(dǎo)致鋅缺乏,而鋅缺乏亦會影響人體正常免疫功能導(dǎo)致疾病遷延不愈,互為因果,形成惡性循環(huán)。
4.3.1鋅攝入不足 飲食結(jié)構(gòu)差、食物含鋅量低可導(dǎo)致鋅攝入不足。常見原因有偏食、挑食、食用過度加工食物等。植物性食品中堅果、谷物類含鋅較高,如核桃、芝麻、花生等;但植物中植酸、草酸和纖維素會降低鋅的吸收率[33]。動物性食品,尤其海產(chǎn)品中含鋅量較高,如牡蠣、蝦、魚類等。孕婦對鋅的生理需求量增高可造成相對攝入不足。有研究發(fā)現(xiàn)孕婦隨著孕周的增加,鋅缺乏率比例逐漸上升,孕晚期婦女缺鋅比例可達40%[3]?!吨袊用駹I養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測2010—2013年綜合報告》顯示,孕晚期婦女每日攝入鋅含量較孕中期減少,而鋅需求量增加,更容易造成鋅缺乏,這與上述研究結(jié)論相符。
4.3.2鋅吸收不良 除植酸、草酸外,鐵劑、鈣劑等可通過競爭性抑制或干擾鋅吸收的多個環(huán)節(jié),降低鋅吸收率,通過錯開服用時間可以減少此類元素的影響。部分藥物如喹諾酮類會與鋅結(jié)合成不溶性螯合物,影響鋅的吸收;質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑等會造成胃內(nèi)pH值升高,減少鋅的吸收[34-35]。目前暫無可信度較高的證據(jù)證明葉酸對鋅吸收的影響[34]。
4.3.3鋅排泄過多 任何引起鋅排出增多的情況均可導(dǎo)致人體鋅缺乏。腹瀉、腎臟病變、長期使用利尿劑時,腸道和尿液中排出的鋅增加,如果得不到及時補充便會導(dǎo)致機體鋅的缺乏。另外,外科手術(shù)、長期多汗等也會丟失一部分鋅[20]。
由于大量乳汁的分泌,女性哺乳期對鋅的需求大于孕期需求。在產(chǎn)后最初的幾周,乳汁中鋅的分泌量為2~3 mg·d-1,產(chǎn)后2~3個月下降到約1 mg·d-1,產(chǎn)后第3~5個月濃度急劇下降[36]。女性靜脈血清鋅與乳汁鋅濃度呈明顯正相關(guān),當(dāng)機體缺鋅時乳汁鋅含量降低,從而使嬰兒攝入鋅不足[37]。
出現(xiàn)鋅缺乏時,首先積極糾正缺鋅原因。人體中的鋅元素主要通過膳食獲得,輕度鋅缺乏時通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu),如增加海鮮、堅果類食物攝入即可滿足正常需求。孕產(chǎn)期與哺乳期女性對鋅的生理需求增高,可額外補充鋅劑。
不同參考資料對鋅的攝入推薦不同?!渡锘瘜W(xué)與分子生物學(xué)》第3版中推薦成人攝入量為15~20 mg·d-1[7]。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(the International Federation of Gynecology and Obstetrics,F(xiàn)IGO)于2015年發(fā)布的建議中指出孕前期、孕期和哺乳期婦女的鋅的推薦攝入量分別為8~9,11~12和12 mg·d-1[38]。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的衛(wèi)生行業(yè)標準《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量第3部分:微量元素》中指出:中國成年女性膳食鋅的推薦攝入量為7.5 mg·d-1,孕婦和哺乳期婦女對鋅的需求量提升,其推薦攝入量分別為9.5和12 mg·d-1[39]。
目前常用補鋅藥物分為三類:無機鋅、有機鋅、氨基酸螯合鋅。見表3。無機鋅包括硫酸鋅、醋酸鋅等,消化道對此類鋅劑反應(yīng)較重,吸收利用率也較低。有機鋅包括葡萄糖酸鋅、乳酸鋅、枸櫞酸鋅等,此類鋅劑副作用比無機鋅弱,也輕度提高了吸收率。氨基酸螯合鋅為新型補鋅劑,選用氨基酸與鋅螯合,達到減少不良反應(yīng)、提高吸收率和改良口感的目的,部分制劑還能補充必需氨基酸;氨基酸螯合鋅在結(jié)構(gòu)上與某些酶類相似,可提高免疫力,對部分腸炎、皮炎和貧血有治療作用。市場常見的品種有賴氨酸鋅、谷氨酸鋅、甘氨酸鋅等[40],常用氨基酸螯合鋅比較見表4。
表3 常用補鋅藥物比較
表4 常用氨基酸螯合鋅比較
《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量第3部分:微量元素》中規(guī)定中國成年女性推薦膳食鋅的可耐受最高攝入量為40 mg·d-1[39]。孕產(chǎn)婦與哺乳期婦女因需求量增加,其最高攝入量相應(yīng)增加。日常膳食鋅充足時,加用補鋅藥物存在鋅元素攝入超最高攝入耐受量的可能性。不同補鋅制劑的最大耐受劑量也不同,如一次攝入硫酸鋅80~100 mg即可引起中毒[41]。嚴格按照說明書推薦劑量服用很難達到中毒劑量。最高攝入耐受量以內(nèi)補鋅安全性良好。不良反應(yīng)在婦產(chǎn)科臨床中少見,但大劑量鋅會產(chǎn)生急性毒性,可能會抑制免疫系統(tǒng),影響鐵、銅的吸收,降低血清高密度脂蛋白,可致惡心、腹瀉等非特異性消化道癥狀,頭痛、頭暈等非特異性神經(jīng)癥狀,貧血,腎臟損害等[42-45]。
研究顯示,膳食中的鋅越多,鋅的吸收分數(shù)越低,通過額外攝入膳食補充鋅可能會因飲食過量導(dǎo)致肥胖、高脂血癥等一系列問題[46]。目前市場上的鋅制劑大多都添加蔗糖作為調(diào)味劑,孕產(chǎn)婦在補鋅的同時可能會攝入不必要的糖分,建議血糖控制不佳的孕產(chǎn)婦選用無糖制劑。
鋅元素作為人體必需的微量元素,與人體正常代謝密切相關(guān)。鋅缺乏可導(dǎo)致生長及智力發(fā)育遲緩、反復(fù)感染、性成熟延遲或胎兒生長受限、孕婦早產(chǎn)、分娩時間延長等癥狀。孕產(chǎn)期和哺乳期婦女鋅缺乏風(fēng)險增加,然而鑒于鋅缺乏癥缺少典型臨床癥狀,血鋅檢測也不作為孕產(chǎn)檢常規(guī)檢查項目,專家組提出以下建議:建議有條件的孕產(chǎn)婦和哺乳期婦女,特別是居住在中小城市或農(nóng)村的、含鋅食物攝入較少的婦女,在孕產(chǎn)期和哺乳期適當(dāng)補鋅以預(yù)防鋅缺乏。
鋅元素缺乏在我國孕產(chǎn)婦中應(yīng)引起重視,希望本“建議”能對鋅缺乏的預(yù)防及常見鋅缺乏引起的各種病癥的合理補鋅起到指導(dǎo)作用,使婦女得到更好的孕產(chǎn)期及哺乳期診療服務(wù)。本“建議”尚存在一定的不足和局限性,有待在今后的臨床實踐中進一步更新和完善。
《孕產(chǎn)期與哺乳期婦女鋅缺乏癥臨床防治專家建議》編寫專家組(按姓氏拼音排序):
陳升平 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀壇醫(yī)院
程虹 武漢大學(xué)中南醫(yī)院
董占軍 河北省人民醫(yī)院
董子洵 武漢大學(xué)醫(yī)院管理研究所
丁依玲 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院
丁玉峰 華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院
杜美蓉 復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院
金彥 哈爾濱市兒童醫(yī)院
林麗開 武漢大學(xué)醫(yī)院管理研究所
廖秦平 北京清華長庚醫(yī)院
盧慶紅 江西省兒童醫(yī)院
王福俤 南華大學(xué)衡陽醫(yī)學(xué)院
王鑫慧 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院
周穎 北京大學(xué)第一醫(yī)院
執(zhí)筆專家(按姓氏拼音排序):
劉家偉 武漢大學(xué)醫(yī)院管理研究所
林光斌 福建省龍巖市第一醫(yī)院
唐榮欣 同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院