孕產(chǎn)期與哺乳期婦女鋅缺乏癥臨床防治專家建議

《孕產(chǎn)期與哺乳期婦女鋅缺乏癥臨床防治專家建議》編寫專家組

婦女兒童的健康是人類持續(xù)發(fā)展的前提和基礎，婦女兒童健康指標不僅是國際上公認最基礎的健康指標，更是衡量社會經(jīng)濟發(fā)展和人類發(fā)展的重要綜合性指標[1]。國務院關于印發(fā)中國婦女發(fā)展綱要和中國兒童發(fā)展綱要的通知(國發(fā)〔2021〕16號)中提到，要進一步提升婦幼健康服務水平，鞏固強化母嬰安全，完善生育保障制度[2]。婦女孕產(chǎn)期與哺乳期的營養(yǎng)水平關系著胎兒的生長發(fā)育。強化母體營養(yǎng)補給，以補充母體營養(yǎng)來達到滿足新生兒、嬰幼兒生長發(fā)育的需求是解決與預防嬰幼兒生長發(fā)育營養(yǎng)不足的主要途徑[3]。

早在1973年，世界衛(wèi)生組織(WHO)已確認鋅為人體必需且重要的微量元素之一[4]。然而孕婦普遍存在程度不一的鋅攝入量不足的問題，全球范圍內有超過80%的孕婦鋅攝入不足[5]。目前尚無我國鋅缺乏發(fā)生率的大規(guī)模全國性調查數(shù)據(jù)。鑒于國內相關指南/共識的滯后性，《孕產(chǎn)期與哺乳期婦女鋅缺乏癥臨床防治專家建議》(以下簡稱“建議”)編寫專家組就我國婦女孕產(chǎn)期及哺乳期鋅缺乏癥的臨床防治進行討論并制定本“建議”，以期為規(guī)范鋅元素在婦產(chǎn)科的臨床使用提供參考。

1 資料來源與方法

本“建議”基于循證醫(yī)學原則，按照標準化的檢索策略篩選鋅元素在婦產(chǎn)科領域的研究，見表1。由撰稿組完成初稿，經(jīng)全體專家組討論修改，投票后形成最終推薦意見。

表1 資料檢索策略

2 鋅元素的代謝及生理作用

成人體內鋅含量2.0～2.5 g。人體每日所需鋅元素主要從食物中獲取，鋅在十二指腸遠端及空腸近端通過跨細胞轉運方式進入門靜脈系統(tǒng)，絕大部分儲存在骨骼肌與骨骼中。鋅主要通過膽汁及脫落腸細胞，以糞便的形式排出體外，也可通過尿、汗、乳汁等排出。

鋅是含鋅金屬酶的組成成分，參與形成許多蛋白質的鋅指結構，在基因轉錄、激素與受體結合、免疫調節(jié)、抗細胞凋亡及抗炎等多個環(huán)節(jié)中起著重要作用，同時也是合成胰島素的必需元素。近年研究還提示，鋅參與多個血細胞系的細胞發(fā)育與功能發(fā)揮[6]。各種原因導致的鋅攝入不足、吸收困難或排出增加，均可引起鋅缺乏。鋅缺乏會導致消化功能障礙、生長及智力發(fā)育滯后、皮膚炎、生殖及性器官發(fā)育異?；蛐怨δ軠p退、神經(jīng)精神障礙、免疫功能低下等[7-8]。鋅缺乏還可能與孕婦流產(chǎn)、胎兒畸形、胎兒生長受限、分娩時間延長以及早產(chǎn)或分娩推遲有關[9]。

鋅是神經(jīng)生長因子的組成成分，可促進胚胎神經(jīng)嵴和神經(jīng)細胞的分化[10]。缺鋅會減少神經(jīng)干細胞增殖和損傷神經(jīng)元分化，從而影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[11]。一項納入10篇文獻，涉及1000多例患者的Meta分析指出：孕婦機體內鋅水平的降低可能導致胎兒神經(jīng)管缺陷[12]。近期一項動物模型試驗證實，鋅轉運蛋白介導的含鋅離子信號軸對胚胎下頜軟骨發(fā)育有細致的調控作用，為出生缺陷類疾病提供新的分子靶點[13]。

美國一項納入20項獨立干預試驗，涉及超過1萬名新生兒的Meta分析指出：母親補充鋅可以減少早產(chǎn)的發(fā)生率或嬰兒腹瀉的頻率，這可能與鋅維持免疫系統(tǒng)功能，缺鋅容易引起感染有關[9]。近20年來，全球范圍內早產(chǎn)發(fā)生率均呈上升趨勢[14]，我國早產(chǎn)發(fā)生率約為7.0%，早產(chǎn)已成為我國嬰兒死亡的首位原因[15]；通過補充鋅可減少14%的早產(chǎn)，這對公共衛(wèi)生具有重大意義[9]。關于母親補鋅是否影響胎兒和嬰兒的生長發(fā)育，不同文獻報道結論不一致[3，5，9，16]，可能因為生長發(fā)育受多種因素影響，而補鋅只對缺鋅者有明顯效果?；加腥焉锔哐獕夯蛉焉锾悄虿〉脑袐D，其血清鋅含量往往比正常群體低，但差異無統(tǒng)計學意義，需要進一步的研究論證[17-20]。鋅對腹瀉的治療作用已被證實，補鋅可以縮短嬰幼兒腹瀉病程、改善癥狀，此結論受國際和國內指南廣泛認可[21-22]。

對于純母乳喂養(yǎng)的嬰兒，母乳是唯一的鋅來源，通過補鋅提高母親乳汁中鋅含量，可以滿足嬰兒對鋅元素的需求。綜合來看，孕產(chǎn)婦補鋅對后代是有益的。

3 孕產(chǎn)婦與哺乳期婦女鋅攝入營養(yǎng)狀況

《中國居民營養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測2010—2013年綜合報告》顯示，中小城市婦女比農(nóng)村婦女更容易缺鋅，這可能與一般認識相悖[23]。針對不同時期婦女鋅攝入狀況進行調查，結果顯示，孕早期平均為8.5 mg·d-1，孕中期為11.0 mg·d-1，孕晚期為9.6 mg·d-1，產(chǎn)后3個月內為9.4 mg·d-1，產(chǎn)后4～6個月為9.4 mg·d-1，產(chǎn)后7～12個月為9.0 mg·d-1[23]。見表2。

4 鋅缺乏癥的診斷

目前缺乏簡便且能敏感反映人體鋅營養(yǎng)狀況的實驗室指標，鋅缺乏癥的診斷主要依據(jù)患者臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及鋅缺乏高危因素等各方面綜合評估。

表2 不同地域孕產(chǎn)婦與哺乳期婦女鋅攝入營養(yǎng)狀況

4.1鋅缺乏癥患者的臨床表現(xiàn) 不同程度鋅缺乏癥的好發(fā)人群、癥狀和體征不同。輕度鋅缺乏癥多發(fā)于短時間內鋅攝入不足的人群，癥狀和體征多不典型，識別存在一定困難。中度鋅缺乏癥多見于長期鋅攝入不足或伴發(fā)腹瀉病的人群，臨床可見皮炎、傷口愈合緩慢、脫發(fā)、視力下降、妊娠劇吐、腹瀉、味覺改變、食欲不振等表現(xiàn)[24-26]。重度鋅缺乏癥較少見。

4.2鋅缺乏癥的實驗室檢查 血漿/血清鋅是目前臨床常用反映人體鋅營養(yǎng)狀況的實驗室指標。人體約0.1%鋅儲存在血液中，其中大部分的鋅分布在紅細胞。循環(huán)血液中10%～20%鋅存在于血漿中，其水平與血清基本一致[27]。血漿/血清鋅的檢測容易受到多種因素影響，如進食、藥物、炎癥、妊娠、樣本采集與處理的方式等，并且對輕度鋅缺乏癥敏感度較低。正常人血漿鋅為560～900 μg·L-1[28]，為10～20 μmol·L-1[29]?？紤]到孕婦對鋅的額外生理需求，其標準值高出正常人范圍，為840～1140 μg·L-1[30]。國際鋅營養(yǎng)咨詢組(International Zinc Nutrition Consultative Group，IZiNCG)標準認為哺乳期婦女血清鋅<700 μg·L-1即為鋅缺乏[ 31]。

臨床上也使用微量全血鋅作為鋅含量檢測方法。一般情況下多數(shù)微量元素在血清和全血的分布差異不大，雖然絕對值不同，但都可反映人體生理狀況[28]。

頭發(fā)鋅元素含量極容易受樣本取材部位、采集方法、處理方法等因素干擾，一般不推薦頭發(fā)鋅含量作為鋅缺乏癥的診斷指標，可以作為篩查指標協(xié)助診斷。由于頭發(fā)生長緩慢，頭發(fā)鋅值只能反映人體長期鋅營養(yǎng)狀況，不能反映近期情況，故也不能作為療效判斷指標[23，32]。

4.3鋅缺乏的常見原因 鋅的攝入不足、吸收不良、丟失過多或需求增加等影響鋅穩(wěn)態(tài)的因素均可能導致鋅缺乏。某些情況下(如腹瀉、感染)，疾病狀態(tài)會同時影響鋅代謝的不同階段導致鋅缺乏，而鋅缺乏亦會影響人體正常免疫功能導致疾病遷延不愈，互為因果，形成惡性循環(huán)。

4.3.1鋅攝入不足 飲食結構差、食物含鋅量低可導致鋅攝入不足。常見原因有偏食、挑食、食用過度加工食物等。植物性食品中堅果、谷物類含鋅較高，如核桃、芝麻、花生等；但植物中植酸、草酸和纖維素會降低鋅的吸收率[33]。動物性食品，尤其海產(chǎn)品中含鋅量較高，如牡蠣、蝦、魚類等。孕婦對鋅的生理需求量增高可造成相對攝入不足。有研究發(fā)現(xiàn)孕婦隨著孕周的增加，鋅缺乏率比例逐漸上升，孕晚期婦女缺鋅比例可達40%[3]?！吨袊用駹I養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測2010—2013年綜合報告》顯示，孕晚期婦女每日攝入鋅含量較孕中期減少，而鋅需求量增加，更容易造成鋅缺乏，這與上述研究結論相符。

4.3.2鋅吸收不良 除植酸、草酸外，鐵劑、鈣劑等可通過競爭性抑制或干擾鋅吸收的多個環(huán)節(jié)，降低鋅吸收率，通過錯開服用時間可以減少此類元素的影響。部分藥物如喹諾酮類會與鋅結合成不溶性螯合物，影響鋅的吸收；質子泵抑制劑、H2受體拮抗劑等會造成胃內pH值升高，減少鋅的吸收[34-35]。目前暫無可信度較高的證據(jù)證明葉酸對鋅吸收的影響[34]。

4.3.3鋅排泄過多 任何引起鋅排出增多的情況均可導致人體鋅缺乏。腹瀉、腎臟病變、長期使用利尿劑時，腸道和尿液中排出的鋅增加，如果得不到及時補充便會導致機體鋅的缺乏。另外，外科手術、長期多汗等也會丟失一部分鋅[20]。

由于大量乳汁的分泌，女性哺乳期對鋅的需求大于孕期需求。在產(chǎn)后最初的幾周，乳汁中鋅的分泌量為2～3 mg·d-1，產(chǎn)后2～3個月下降到約1 mg·d-1，產(chǎn)后第3～5個月濃度急劇下降[36]。女性靜脈血清鋅與乳汁鋅濃度呈明顯正相關，當機體缺鋅時乳汁鋅含量降低，從而使嬰兒攝入鋅不足[37]。

5 鋅缺乏的預防與治療

出現(xiàn)鋅缺乏時，首先積極糾正缺鋅原因。人體中的鋅元素主要通過膳食獲得，輕度鋅缺乏時通過調整飲食結構，如增加海鮮、堅果類食物攝入即可滿足正常需求。孕產(chǎn)期與哺乳期女性對鋅的生理需求增高，可額外補充鋅劑。

不同參考資料對鋅的攝入推薦不同。《生物化學與分子生物學》第3版中推薦成人攝入量為15～20 mg·d-1[7]。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(the International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)于2015年發(fā)布的建議中指出孕前期、孕期和哺乳期婦女的鋅的推薦攝入量分別為8～9，11～12和12 mg·d-1[38]。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的衛(wèi)生行業(yè)標準《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量第3部分：微量元素》中指出：中國成年女性膳食鋅的推薦攝入量為7.5 mg·d-1，孕婦和哺乳期婦女對鋅的需求量提升，其推薦攝入量分別為9.5和12 mg·d-1[39]。

目前常用補鋅藥物分為三類：無機鋅、有機鋅、氨基酸螯合鋅。見表3。無機鋅包括硫酸鋅、醋酸鋅等，消化道對此類鋅劑反應較重，吸收利用率也較低。有機鋅包括葡萄糖酸鋅、乳酸鋅、枸櫞酸鋅等，此類鋅劑副作用比無機鋅弱，也輕度提高了吸收率。氨基酸螯合鋅為新型補鋅劑，選用氨基酸與鋅螯合，達到減少不良反應、提高吸收率和改良口感的目的，部分制劑還能補充必需氨基酸；氨基酸螯合鋅在結構上與某些酶類相似，可提高免疫力，對部分腸炎、皮炎和貧血有治療作用。市場常見的品種有賴氨酸鋅、谷氨酸鋅、甘氨酸鋅等[40]，常用氨基酸螯合鋅比較見表4。

表3 常用補鋅藥物比較

表4 常用氨基酸螯合鋅比較

6 孕婦補鋅的風險

《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量第3部分：微量元素》中規(guī)定中國成年女性推薦膳食鋅的可耐受最高攝入量為40 mg·d-1[39]。孕產(chǎn)婦與哺乳期婦女因需求量增加，其最高攝入量相應增加。日常膳食鋅充足時，加用補鋅藥物存在鋅元素攝入超最高攝入耐受量的可能性。不同補鋅制劑的最大耐受劑量也不同，如一次攝入硫酸鋅80～100 mg即可引起中毒[41]。嚴格按照說明書推薦劑量服用很難達到中毒劑量。最高攝入耐受量以內補鋅安全性良好。不良反應在婦產(chǎn)科臨床中少見，但大劑量鋅會產(chǎn)生急性毒性，可能會抑制免疫系統(tǒng)，影響鐵、銅的吸收，降低血清高密度脂蛋白，可致惡心、腹瀉等非特異性消化道癥狀，頭痛、頭暈等非特異性神經(jīng)癥狀，貧血，腎臟損害等[42-45]。

研究顯示，膳食中的鋅越多，鋅的吸收分數(shù)越低，通過額外攝入膳食補充鋅可能會因飲食過量導致肥胖、高脂血癥等一系列問題[46]。目前市場上的鋅制劑大多都添加蔗糖作為調味劑，孕產(chǎn)婦在補鋅的同時可能會攝入不必要的糖分，建議血糖控制不佳的孕產(chǎn)婦選用無糖制劑。

7 結束語

鋅元素作為人體必需的微量元素，與人體正常代謝密切相關。鋅缺乏可導致生長及智力發(fā)育遲緩、反復感染、性成熟延遲或胎兒生長受限、孕婦早產(chǎn)、分娩時間延長等癥狀。孕產(chǎn)期和哺乳期婦女鋅缺乏風險增加，然而鑒于鋅缺乏癥缺少典型臨床癥狀，血鋅檢測也不作為孕產(chǎn)檢常規(guī)檢查項目，專家組提出以下建議：建議有條件的孕產(chǎn)婦和哺乳期婦女，特別是居住在中小城市或農(nóng)村的、含鋅食物攝入較少的婦女，在孕產(chǎn)期和哺乳期適當補鋅以預防鋅缺乏。

鋅元素缺乏在我國孕產(chǎn)婦中應引起重視，希望本“建議”能對鋅缺乏的預防及常見鋅缺乏引起的各種病癥的合理補鋅起到指導作用，使婦女得到更好的孕產(chǎn)期及哺乳期診療服務。本“建議”尚存在一定的不足和局限性，有待在今后的臨床實踐中進一步更新和完善。

《孕產(chǎn)期與哺乳期婦女鋅缺乏癥臨床防治專家建議》編寫專家組(按姓氏拼音排序)：

陳升平 首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院

程虹 武漢大學中南醫(yī)院

董占軍 河北省人民醫(yī)院

董子洵 武漢大學醫(yī)院管理研究所

丁依玲 中南大學湘雅二醫(yī)院

丁玉峰 華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院

杜美蓉 復旦大學附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

金彥 哈爾濱市兒童醫(yī)院

林麗開 武漢大學醫(yī)院管理研究所

廖秦平 北京清華長庚醫(yī)院

盧慶紅 江西省兒童醫(yī)院

王福俤 南華大學衡陽醫(yī)學院

王鑫慧 浙江大學醫(yī)學院

周穎 北京大學第一醫(yī)院

執(zhí)筆專家(按姓氏拼音排序)：

劉家偉 武漢大學醫(yī)院管理研究所

林光斌 福建省龍巖市第一醫(yī)院

唐榮欣 同濟大學附屬第十人民醫(yī)院