大動(dòng)脈炎患者心電圖特征及臨床意義

王玉姣，閆焱，俞文溯，陳慧勇，戴曉敏，紀(jì)宗斐，劉冬梅，孫穎，馬莉莉，姜林娣

大動(dòng)脈炎(Takayasu’s arteritis，TAK)是一種慢性進(jìn)展性非特異性肉芽腫性大血管炎，主要表現(xiàn)為主動(dòng)脈及其主要分支的炎癥和纖維化。約40% TAK出現(xiàn)心臟功能和結(jié)構(gòu)改變，嚴(yán)重時(shí)可進(jìn)展為缺血性心肌病、心力衰竭等，是TAK患者死亡的重要原因之一。TAK的預(yù)后與心臟并發(fā)癥密切相關(guān)，其中最嚴(yán)重的心臟并發(fā)癥是心力衰竭，占中國(guó)TAK患者死亡原因的33.3%。TAK患者隨訪期間發(fā)現(xiàn)心臟受累是其死亡或嚴(yán)重不良結(jié)局的強(qiáng)有力預(yù)測(cè)指標(biāo)。多數(shù)TAK心臟受累患者早期無(wú)特異性癥狀，隨著病程的進(jìn)展逐漸出現(xiàn)心功能不全的癥狀和體征，患者的生命質(zhì)量和預(yù)后均較差。心電圖檢查簡(jiǎn)便易行，是適用于各級(jí)醫(yī)院評(píng)估心臟功能的首選檢查手段，對(duì)于TAK患者心臟受累早期診斷和高?；颊叩暮Y查均具有重要的臨床價(jià)值，但鮮有TAK患者心電圖相關(guān)研究報(bào)道。本研究回顧性分析復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科2012年1月至2019年12月首次住院并完成心電圖檢查T(mén)AK患者的臨床資料，總結(jié)心電圖異常特征，明確潛在的危險(xiǎn)因素，以早期發(fā)現(xiàn)TAK患者心臟損害。

1 資料與方法

1.1 對(duì)象

選取復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2012年1月至2019年12月首次住院并完成心電圖檢查的TAK患者。所有患者均符合1990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)分類標(biāo)準(zhǔn)，均在中山醫(yī)院進(jìn)行了十二導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。同步收集上述患者的臨床資料，包括：性別、初發(fā)年齡、病程、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等，該研究獲得復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[B2016- 168]。疾病活動(dòng)性評(píng)估采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)提出的Kerr評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，2分及以上提示疾病活動(dòng)。心功能評(píng)價(jià)依據(jù)紐約心功能分級(jí)(New York heart association，NYHA)，NYHA Ⅲ-Ⅳ級(jí)為中重度心功能不全。TAK嚴(yán)重病變包括主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、冠脈病變和心肌病變。

1.2 心電圖檢查

使用上海數(shù)創(chuàng)醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的心電圖儀(型號(hào)：Inno- 12-U型)，參數(shù)測(cè)量方法參照上海市常規(guī)心電圖診斷書(shū)寫(xiě)規(guī)范。心電圖異常包括心律失常、房室肥厚、心肌缺血，其中心律失常包括竇性心律異常(竇速、竇緩、竇不齊)、異位心律、傳導(dǎo)阻滯等，心肌缺血包括ST-T段變化、T波改變、QT延長(zhǎng)及Q波等。由心電圖室專家盲態(tài)分析，結(jié)合臨床，將343例TAK患者分為正常心電圖組及異常心電圖組。異常心電圖組納入標(biāo)準(zhǔn)中，竇速需排除發(fā)熱、貧血、甲狀腺功能亢進(jìn)等干擾因素并且超過(guò)2次心電圖顯示竇速則被納入；竇緩需排除甲狀腺功能減退、β受體阻滯劑等藥物服用史等干擾因素；竇不齊一般無(wú)臨床意義，不納入異常心電圖組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。連續(xù)變量資料若正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，方差齊性則組間比較采用檢驗(yàn)；否則應(yīng)用中位數(shù)(四分位數(shù)，)表示以及兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。分類變量資料以百分比表示，組間采用卡方檢驗(yàn)。選擇單變量分析中<0.05的變量以納入多因素 Logistic 回歸模型，<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院2012年1月至2019年12月首次住院并完成心電圖檢查的TAK患者共343例，其中男性60例(17.5%)，女性283例(82.5%)，男女比例為1∶4.7。起病中位年齡為28.8(21.3～40.2)歲，中位病程為20.8(3.5～67.4)月?；颊逿AK Numano分型最常見(jiàn)的類型是Ⅴ型，共165例(48.1%)，其次為Ⅰ型81例(23.6%)、Ⅱb型44例(12.8%)。81.3%處于疾病活動(dòng)期。NYHA Ⅰ級(jí)197例(57.4%)、Ⅱ級(jí)73 例(21.3%)、Ⅲ級(jí)60例(17.5%)、Ⅳ級(jí)13例(3.8%)。此外，高血壓125例(36.4%)，冠狀動(dòng)脈受累23例(6.7%)(表1)。

表1 大動(dòng)脈炎患者一般臨床資料

2.2 心電圖檢查結(jié)果

343例TAK患者中170例(49.6%)表現(xiàn)為不同程度的心電圖異常(圖1)，主要包括心律失常(41例，12.0%)、房室肥厚(88例，25.7%)以及心肌缺血(126例，36.7%)。其中房室肥厚合并心肌缺血63例(18.4%)，三者共同存在9例(2.6%)。心律失常中竇性心律失常3.2%，異位心律6.1%，傳導(dǎo)阻滯2.0%，預(yù)激綜合征0.6%(2例)。房室肥厚中左心房肥大2.3%，左心室肥厚25.4%。心肌缺血中ST-T段改變28.0%，T波改變15.5%，Q波0.9%。

2.3 心電圖異常者超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果

170例心電圖異?；颊咧?67例(98.2%)同時(shí)行超聲心動(dòng)圖檢查，120例(71.9%)超聲心動(dòng)圖異常，其中主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全71例(59.2%)、二尖瓣關(guān)閉不全48例(40.0%)、左心室肥厚84例(70.0%)。87例心電圖左心室肥厚患者經(jīng)超聲心動(dòng)圖證實(shí)左心室肥厚61例(70.1%)，兩者一致性檢驗(yàn)kappa系數(shù)為0.4。心電圖左心室肥厚患者中50例(57.5%)伴有主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。此外，87例心電圖左心室肥厚患者中高血壓49例(56.3%)，其中23例(46.9%)為腎動(dòng)脈狹窄，24例(49.0%)并腹主動(dòng)脈狹窄，8例(16.3%)并胸主動(dòng)脈狹窄；其余38例非高血壓患者中，主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全24例(63.2%)，二尖瓣關(guān)閉不全16例(42.1%)。

2.4 心電圖異常與冠脈病變?cè)u(píng)估

心電圖提示126例心肌缺血患者中74例(58.7%)伴胸悶、胸痛、心悸等心功能不全癥狀，其中29例(39.2%)患者行冠脈造影或冠脈CTA檢查，其中19例(65.5%)發(fā)現(xiàn)冠脈病變，共有46支病變，以左前降支、左回旋支、右冠病變較多見(jiàn)，三支病變性質(zhì)分布見(jiàn)圖2。

2.5 不同Numano分型心電圖特征比較

TAK Ⅴ型患者出現(xiàn)房室肥厚及心肌缺血的比例分別為35.2%和47.3%，明顯高于其余類型且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。Ⅰ型同Ⅴ型比較，較少發(fā)生心室肥厚(<0.001)，Ⅰ型(<0.001)、Ⅱb型(=0.017)發(fā)生心肌缺血的概率明顯低于Ⅴ型。心律失常在各分型間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(>0.05)(表2)。Numano Ⅴ型患者相較于Ⅰ型更易出現(xiàn)異常心電圖伴T(mén)AK嚴(yán)重病變。

圖 1 大動(dòng)脈炎患者心電圖異常特征

圖 2 大動(dòng)脈炎患者冠脈受累部位及性質(zhì)

表2 不同Numano分型大動(dòng)脈炎患者心電圖異常比較[n(%)]

2.6 心電圖正常組和異常組比較

異常心電圖組患者TAK起病年齡較正常組晚(<0.001)，Ⅴ型大動(dòng)脈炎最常見(jiàn)(58.8%)，57.6%患者有胸悶、氣促、心悸等癥狀，42.4%無(wú)癥狀；異常心電圖組NYHA Ⅲ和Ⅳ級(jí)比例明顯高于正常心電圖組(<0.001)，TNF-α(=0.016)及pro-BNP(<0.001)亦明顯高于正常組；性別、病程及kerr評(píng)分兩組無(wú)明顯差異(表1)。異常心電圖伴T(mén)AK嚴(yán)重病變中女性多見(jiàn)(=0.044)，病程更長(zhǎng)(<0.001)，NYHA Ⅲ-Ⅳ比例較高(<0.001)，血紅蛋白水平較低(=0.025)(表3)。

表3 大動(dòng)脈炎患者異常心電圖伴或不伴T(mén)AK嚴(yán)重病變臨床資料比較

2.7 不同心電圖異常與炎癥指標(biāo)間的關(guān)系

同心電圖無(wú)房室肥厚患者相比，心電圖房室肥厚者TNF-α明顯升高(=0.015)，PLT顯著降低(=0.003)；且TAK患者左室后壁厚度與PLT呈負(fù)相關(guān)(=-0.221，=0.003)，與TNF-α無(wú)顯著相關(guān)性。同樣，心電圖示心肌缺血者TNF-α明顯高于無(wú)心肌缺血患者，PLT明顯降低(=0.009)(圖3)。心電圖有或無(wú)心律失常兩組比較，TNF-α、PLT無(wú)明顯差異。

2.8 心電圖異常及心功能不全相關(guān)因素分析

以異常心電圖為因變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，將單因素Logistic回歸分析<0.05的因素(表4)納入多因素Logistic回歸模型，結(jié)果顯示起病年齡>38歲(OR=2.3，95%CI：1.3～4.1，=0.007)、Ⅴ型大動(dòng)脈炎(OR=2.1，95%CI：1.2～3.6，=0.009)、TNF-α≥8.1 pg/mL(OR=1.7，95%CI：1.0-3.0，=0.046)與TAK患者心電圖異常顯著相關(guān)(表4)。以中重度心功能不全即NYHA Ⅲ-Ⅳ級(jí)為因變量，進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，將單因素Logistic回歸分析<0.05的因素(表5)納入多因素 logistic 回歸模型，結(jié)果顯示校正年齡、TNF-α、大動(dòng)脈炎類型后，左室高電壓仍與心功能不全顯著相關(guān)(OR=5.3，95%CI：2.6～10.8，<0.001)(表5)。

圖 3 心電圖房室肥厚和心肌缺血大動(dòng)脈炎患者TNF-α和PLT比較

表4 異常心電圖相關(guān)因素單因素及多因素Logistic 回歸分析

表5 中重度心功能不全相關(guān)因素單因素及多因素Logistic 回歸分析

3 討論

TAK是與免疫相關(guān)的慢性肉芽腫性血管炎，主要累及主動(dòng)脈及主要分支，其次還可累及心臟瓣膜、肺動(dòng)脈以及冠狀動(dòng)脈等，引起缺血性心肌病、肺動(dòng)脈高壓、心力衰竭等不良并發(fā)癥。TAK引起心臟結(jié)構(gòu)和功能改變并不少見(jiàn)，既往研究TAK心臟受累患者比例差異較大，范圍在8.6%至39.9%之間。心電圖廣泛應(yīng)用于評(píng)估患者的心臟電生理變化，可以便捷、安全地篩查和隨訪患者。本中心研究發(fā)現(xiàn)49.6%的TAK患者首次住院表現(xiàn)為異常心電圖，其中42.4%患者無(wú)心功能不全癥狀，提示此類患者早期心臟病變比較隱匿，容易忽視早期開(kāi)展心臟結(jié)構(gòu)和功能的評(píng)估，隨著病程進(jìn)展可能發(fā)生不可逆的結(jié)局。

本研究發(fā)現(xiàn)TAK患者最常見(jiàn)的心電圖異常是左心室肥厚(25.4%)，同步心超檢查證實(shí)70.1%存在結(jié)構(gòu)性左室肥厚。本研究TAK患者左心室肥厚最常見(jiàn)的原因是心臟瓣膜病，主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全是最常見(jiàn)的的TAK瓣膜受累改變，87例心電圖左心室肥厚的患者中57.5%伴有主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全。TAK常累及升主動(dòng)脈，大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)管壁引起彈性蛋白層的破壞以及血管內(nèi)膜的纖維化，進(jìn)而出現(xiàn)動(dòng)脈狹窄、閉塞、擴(kuò)張及動(dòng)脈瘤形成，心臟瓣膜病變尤其是主動(dòng)脈根部炎癥、擴(kuò)張所致的主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全是引起左心室肥厚的重要因素。

除了主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全外，高血壓也是引起左心室肥厚的重要因素。既往文獻(xiàn)報(bào)道TAK出現(xiàn)左心肥厚的患者中高血壓比例高達(dá)45.5%，本研究TAK左心肥厚患者56.3%存在高血壓，且主要繼發(fā)于腎動(dòng)脈狹窄伴或不伴腹主動(dòng)脈狹窄。高血壓所致左心肥厚由多種神經(jīng)體液機(jī)制介導(dǎo)，包括兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ和心肌細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)。機(jī)械拉伸激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肌節(jié)內(nèi)組織的蛋白質(zhì)(如肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白)基因表達(dá)和合成。在壓力超負(fù)荷情況下，通過(guò)增加心肌細(xì)胞的大小降低左室壁應(yīng)力，而在體積超負(fù)荷情況下，通過(guò)增加肌節(jié)降低左室壁應(yīng)力，從而致使左心室肥厚。

此外，冠狀動(dòng)脈受累TAK患者亦可引起左心室肥厚，既往研究報(bào)告顯示TAK冠狀動(dòng)脈受累發(fā)生率為10%～30%。本研究343例患者中126例心電圖表現(xiàn)為心肌缺血，其中19例(5.5%)患者經(jīng)冠脈造影證實(shí)存在冠脈病變，主要為左前降支和右冠脈狹窄。冠脈炎癥引起的狹窄導(dǎo)致心肌供血不足，為適應(yīng)日常生活所需運(yùn)動(dòng)量導(dǎo)致左心室代償性肥厚。

異常心電圖組患者的初發(fā)年齡較正常組晚，尤其是心電圖異常伴T(mén)AK嚴(yán)重病變的患者病程更長(zhǎng)，一方面由于首次癥狀出現(xiàn)較晚的患者可能有更長(zhǎng)的潛伏期，且在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)前，心血管病變已經(jīng)啟動(dòng)；另一方面隨著年齡的增長(zhǎng)，患者出現(xiàn)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)逐年攀升，這些可能是晚發(fā)型TAK的特征，表明此類患者病情更重。異常心電圖組TAK患者Ⅴ型大動(dòng)脈炎更常見(jiàn)，其受累血管廣泛，較其他類型對(duì)心臟影響更大。心電圖顯示房室肥厚、心肌缺血TAK患者TNF-α明顯高于正常組，PLT顯著低于正常組，盡管NIH的kerr評(píng)分在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但異常心電圖組NIH評(píng)分較正常組有升高的趨勢(shì)。炎癥反應(yīng)在大動(dòng)脈炎發(fā)病過(guò)程中至關(guān)重要。TNF-α 誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生 IL- 12，可促進(jìn) CD4T 淋巴細(xì)胞向 Th1 細(xì)胞分化，并能激活自然殺傷細(xì)胞，在TAK發(fā)病過(guò)程中起著非常重要的作用。TNF-α 直接促進(jìn)壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的左心室肥厚和缺氧刺激的心臟纖維化，這是 TAK 患者心臟結(jié)構(gòu)惡化的主要原因。TNF-α可能參與了心肌重構(gòu)和冠脈炎癥，因此房室肥厚、心肌缺血的大動(dòng)脈炎患者可能在以TNF為靶點(diǎn)的干預(yù)中獲益。此外，心肌缺血很大程度由冠脈病變導(dǎo)致，伴隨血栓形成，血小板可能在炎癥部位及血栓形成過(guò)程中被大量消耗，從而導(dǎo)致PLT減少。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示起病年齡、Ⅴ型大動(dòng)脈炎、TNF-α與異常心電圖相關(guān)，同時(shí)左室高電壓與中重度心功能不全相關(guān)，心電圖異常伴T(mén)AK嚴(yán)重病變的患者女性多見(jiàn)，心功能不全比例較高，血紅蛋白水平偏低。由此在臨床實(shí)踐中，對(duì)待有上述因素的患者尤其應(yīng)重視心功能評(píng)估，早期發(fā)現(xiàn)有無(wú)左室高電壓等心電圖異常，積極采取預(yù)防及治療措施從而延緩疾病的進(jìn)展。但由于心電圖檢查具有高敏感性而低特異性的特點(diǎn)，其異常特征需要密切隨訪加以甄別。

本研究也存在一定的局限性，僅利用心電圖評(píng)估TAK患者的心臟和冠脈有一定局限性，但心電圖可作為一個(gè)預(yù)警工具，早期識(shí)別心臟異常，進(jìn)一步行超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振等無(wú)創(chuàng)檢查或冠脈造影等有創(chuàng)檢查，以助于早期發(fā)現(xiàn)TAK心臟損害高?；颊?。

綜上所述，大動(dòng)脈炎患者異常心電圖表現(xiàn)以左心室肥厚、心肌缺血為主，且與TNF-α及PLT水平顯著相關(guān)，對(duì)評(píng)估心臟受累的嚴(yán)重度有重要的臨床意義。早發(fā)現(xiàn)早治療，有利于延緩疾病進(jìn)展。