術前MRI預測乳腺癌腋窩淋巴結轉移的研究進展

馬芹芹，馮雯，陳圓圓，王莎，雷軍強

近年來乳腺癌發(fā)病率顯著增加，已經成為全球女性最常見的惡性腫瘤及癌癥死亡的主要原因[1]。腋窩淋巴結（axillary lymph node, ALN）是乳腺癌最常見的轉移部位，局部ALN 受累程度是影響乳腺癌預后的重要因素。ALN 狀態(tài)在乳腺癌的分期、診療及預后中起著重要作用[2-3]，因此關于乳腺癌腋窩淋巴結轉移（axillary lymph node metastasis, ALNM）的研究具有重要臨床意義及價值。ALNM 必須通過病理證實，最常見的檢查手段是前哨淋巴結（sentinel lymph node, SLN）活檢和ALN 清掃，但手術可造成感染、神經損傷、肩部功能障礙、手臂麻木、上肢淋巴結水腫、植入轉移等并發(fā)癥，給患者的后期生存質量帶來巨大影響[4-6]。此外，有研究報道SLN 活檢約有6.6%假陰性率[7]，美國外科醫(yī)生學會腫瘤學組Z0011隨機臨床試驗表明，只有約27.3%的1 或2 個SLN 陽性患者有非SLN 轉移，并且對于臨床ALN 陰性且有1～2 個SLN 轉移的患者應被歸類為低風險，不應該進行ALN 活檢[8]，然而過度醫(yī)療給患者造成了一定的負擔。因此為了減少不必要的外科SLN 活檢及ALN 清掃，術前探索一種具有高診斷準確率、高臨床適用性的非侵入性檢查技術預測ALN狀態(tài)的需要更為迫切。

無創(chuàng)評估ALN 狀態(tài)的影像學手段眾多，如超聲、鉬靶、CT、MRI 及核醫(yī)學檢查等，其中MRI 檢查具有無輻射、無創(chuàng)傷及軟組織分辨率高等優(yōu)勢，能夠更有效、更早期發(fā)現(xiàn)病變，是諸多臨床醫(yī)生及患者的最佳選擇。并且MRI 新技術發(fā)展迅速，研究者們不僅從大小、形狀、脂肪門及皮質厚度等常規(guī)影像特征評估ALN 狀態(tài)，還利用功能成像獲得有關腫瘤細胞的擴散和灌注信息[9-10]，探討了ALN 本身以及乳腺癌原發(fā)病灶與ALN 之間的深層聯(lián)系。新興的影像組學、影像學聯(lián)合人工智能、機器學習以及直方圖分析可以獲得更多定量參數，并在ALNM 的研究中取得了一定科研及臨床價值[11-12]。眾多MRI 研究技術及分析方法層出不窮，使術前ALNM 影像學診斷不再拘泥于定性的層面，朝著精準影像的方向又挺進一步，為領域內的進步添加了濃墨重彩的一筆，亦為臨床工作中的個體化診療帶來了更多選擇。本文就術前各類MRI 參數、影像組學及機器學習預測乳腺癌ALN狀態(tài)的研究進展予以綜述。

1 各類MRI參數術前預測乳腺癌ALNM研究進展

MRI 參數眾多，且各有所長，在預測評估ALNM 的研究中，多種參數聯(lián)合的多模態(tài)MRI，能夠提供更多影像信息。

1.1 ALN及原發(fā)病灶的形態(tài)學特征

MRI可以通過檢測ALN形態(tài)學特征，如長短徑、脂肪門、皮質厚度、形狀、邊緣及淋巴結比率等的變化，非侵入性地檢測ALNM。Meinel 等[13]在多模態(tài)成像的基礎上開發(fā)了一種計算機測量方法進行術前無創(chuàng)乳腺癌分期，在MRI上測量可疑ALN的長軸、短軸和最大皮質厚度，研究顯示短軸＞7 mm、長軸＞10 mm和最大皮質厚度＞3 mm對MRI的敏感度為90%、100%和100%，特異度分別為33%、50%和83%。同樣地，Baltzer等[14]發(fā)現(xiàn)淋巴結邊緣這一形態(tài)學參數與ALNM 相關。有研究表明至少有一個淋巴結顯示病理結果陽性的患者有短軸＞5 mm、輪廓不規(guī)則、脂肪門最長軸與最短軸的比值＜1.5及皮質異常等特征[15]。

此外，有學者發(fā)現(xiàn)乳腺癌原發(fā)病灶大小、同側ALN 最大皮質厚度可作為獨立預測因子，聯(lián)合細胞周期蛋白D1 高表達診斷性能較高，其受試者工作特征曲線下面積（area under the curve, AUC）為0.751，可以用來預測ALN 狀態(tài)[16]。雖然MRI通過形態(tài)學特征評估ALN狀態(tài)有一定價值，但較小的有微轉移的ALN 可能無法與正常淋巴結區(qū)分開來，結合原發(fā)病灶的形態(tài)學特點可提高診斷性能。

1.2 MRI擴散加權成像及其衍生序列

1.2.1 擴散加權成像

擴散加權成像（diffusion-weighted imaging, DWI）是利用水分子的擴散運動特性進行成像，反映了人體組織的微觀幾何結構以及細胞內外水分子的轉運。正常人體內水分子狀態(tài)接近自由水，無擴散受限，而病理生理過程可影響水分子的這一運動，稱為擴散受限。表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient, ADC）值可以量化這一過程。DWI 已常規(guī)用于乳腺病變的診斷。Kettunen等[17]通過四種方法比較腫瘤和瘤周ADC 的最小值、平均值和最大值，即帶狀感興趣區(qū)（region of intreast, ROI）、整個腫瘤周圍ROI、順時針多個ROI 及ROI 選擇的視覺評估，將瘤周/腫瘤ADC比率與ALN狀態(tài)進行比較，發(fā)現(xiàn)除順時針多個ROI 外，所有方法獲得的瘤周/腫瘤ADC 比率均與ALNM 呈正相關，這是確定不良預后的因素，可能與乳腺癌生物學侵襲性有關。有學者[18]在管腔A型乳腺癌ALNM的研究中發(fā)現(xiàn)，ALN 陽性的乳腺癌最小ADC 值的最佳截止值為852.2×10-6mm2/s，并且與陽性ALN 數量之間存在中度的、統(tǒng)計學上顯著的負相關（rs=-0.447，P=0.002）。得出原發(fā)病變的最小ADC 值預測臨床淋巴結陰性的管腔A 型乳腺癌ALNM 具有高敏感性和高陰性預測值的結論。同時，有研究報道了不同結果。Surov 等[19]分析了661 例浸潤性乳腺癌的ADC 與ALN 狀態(tài)的相關性，結果顯示ADC 無法區(qū)分N0 和N+腫瘤，并且N0、N1、N2和N3腫瘤之間的ADC值差異無統(tǒng)計學意義。此外，在不同受體狀態(tài)的亞組中，ADC 不能預測N 分期。DWI 在術前預測ALNM有重要意義，但尚存在諸多爭議，目前仍需進一步探討其價值。

1.2.2 體素內不相干運動

DWI信號強度衰減是以單指數模型線性擬合而成，這可能會錯誤計算水分子運動與微循環(huán)灌注的關系，高估ADC值，不能真實反映病變擴散受限情況[20]。體素內不相干運動（intravoxel incoherent motion, IVIM）由Le等[21]首次提出，是一種基于DWI的衍生技術，其成像過程可以區(qū)分毛細血管內水分子的不相干運動和血管外空間的分子擴散，包含真實擴散系數、偽擴散系數以及使用多個b值的雙指數模型生成的灌注分數[22]，其中偽擴散系數也可用快速ADC分數表示。IVIM在乳腺疾病的研究廣泛，在腫瘤分類、良惡性病變鑒別、識別淋巴結轉移、組織學分級、HER-2 和Ki-67 狀態(tài)以及新輔助化療后的評估方面均有涉及[23]。有學者[24]評估了常規(guī)MRI 和IVIM 特征預測乳腺癌患者ALNM的臨床價值，研究發(fā)現(xiàn)快速ADC分數（AUC=0.818）預測性能優(yōu)于常規(guī)MRI（AUC=0.722）。一項研究[9]對轉移性ALN 和非轉移性ALN 影像學分析顯示，偽擴散系數可作為其預測因子，AUC 為0.613。一篇關于IVIM 成像定量鑒別乳腺腫瘤的Meta分析顯示，與淋巴結陰性病變相比，淋巴結轉移病變中可以觀察到高的偽擴散系數（P=0.009）和灌注分數值（P=0.001）[25]。雖然IVIM 參數可反映病變內部真實擴散，而不受灌注相關擴散的影響，但在IVIM 模型中應用更大數值和更高b 值將顯著延長掃描時間，并引入運動和敏感性偽影，故而尋求標準的、穩(wěn)定的掃描參數將可能是未來的研究方向。

1.2.3 擴散張量成像

擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是DWI的擴展，除ADC 外，可以在更多方向上分析水的運動，以表征擴散方向[26]。生物組織內的水擴散通常是各向異性的，這是由于微觀結構的定向限制所造成的。正常乳腺導管可允許水沿著平行于導管壁的方向自由地擴散，而乳腺癌腫瘤細胞通過阻塞導管減少了擴散的各向異性[27-28]。Ozal等[29]獲取了63 例浸潤性乳腺癌的DTI 數據（b 值為0 和1000 s/mm2），通過勾畫ROI，經機器自動計算獲得分數各向異性、平均擴散率、相對各向異性和體積比值，分析得出ALNM 患者的平均擴散率顯著低于無ALNM患者（P=0.018）。有研究[30]得出了類似的結論。作為ADC 的補充，DTI 參數提供擴散方向和各向異性的信息，有可能進一步表征乳腺組織病變。

1.2.4 非高斯擴散MRI

水分子在組織中的分布近似高斯擴散，由于纖維腺體組織和癌性病變微觀環(huán)境的復雜性，乳腺組織和病變的擴散行為呈非高斯分布。非高斯擴散MRI 有助于顯示水分子與組織特征，在單一高斯擴散系數之外捕獲這種擴散行為需要在高擴散加權（b值為1000～2000 s/mm2）下進行采樣[31]。當前非高斯擴散最常用的方法為擴散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI），在鑒別乳腺良惡性病變及預后評估中已有研究，被證明比單純ADC 提供更多的信息和更準確的診斷[32-33]。Huang等[34]在3.0 T時擴散峰度作為乳腺癌體內成像標記物與預后因素的相關分析中發(fā)現(xiàn)，ALN受累者平均擴散峰度顯著高于未受累 者[（1.335±0.172）vs.（1.198±0.211），P=0.016]。有學者[35]在基于腫瘤體積IVIM 和非高斯擴散MRI 直方圖分析中發(fā)現(xiàn)ALNM 陽性組平均擴散率的熵低于陰性組[（2.20±0.25）vs.（2.98±0.15），P=0.040]，淋 巴 結 鑒 別 的AUC 為0.587。盡管關于非高斯分布在ALNM 的研究很少，但初步研究表明結合IVIM 模型或可能在乳腺癌預后生物標志物中探討更多價值。

1.2.5 Q空間軌跡成像

Q 空間軌跡成像（Q-space trajectory imaging, QTI）是一種分析方法，它使用多b 值和b 張量形狀編碼的數據，將總擴散方差分解為“各向異性方差”和“各向同性方差”兩個分量[36]。在QTI 中，組織被設想為有許多非交換的隔間，而張量值擴散編碼可以提供DTI 受限的乳腺癌微觀結構間隔的額外信息[37-38]。Cho等[39]通過張量值擴散編碼實現(xiàn)的擴散方差分解來研究浸潤性導管癌的潛在微觀結構，獲得了基于張量值擴散編碼的QTI 參數，分析得出淋巴結轉移組的總平均峰度、各向異性平均峰度和各向異性微觀分數顯著高于轉移陰性組（P＜0.05），并提出了各向異性微觀分數可能成為一種乳腺癌術前評估的影像生物標記物?；趶埩繑U散編碼的QTI 參數可能有助于更深入地探討乳腺癌組織微觀結構和瘤內異質性與ALNM之間的關系。

1.3 磁共振波譜成像

氫質子磁共振波譜（1H-magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS）能夠定量分析活體內細胞代謝及化合物含量。腫瘤發(fā)生、進展和轉移中可有多種酶參與，1H-MRS可以通過測定總膽堿（total choline, tCho）含量評估腫瘤生長代謝及預后，tCho 含量來自病變內多種膽堿化合物，所以這是一種復合共振[40]。一項研究[41]通過建立關于1H-MRS 的兩種閱讀器測量乳腺癌原發(fā)灶tCho 含量振幅，研究表明，tCho 含量可顯著預測淋巴結狀態(tài)，AUC 分別為0.760、0.788，tCho＜2.4 mmol/L 時，未觀察到轉移淋巴結，因此兩種閱讀器的敏感度均為100%、特異度均為39.1%。1H-MRS測量易受到磁場不均勻、病變體積小以及掃描時間長等諸多因素的影響，造成結果不穩(wěn)定，近年由于磁場和線圈性能的改善，其可行性得到極大提高，在診斷惡性腫瘤和淋巴結轉移風險方面有一定潛能。

1.4 動態(tài)對比增強MRI

動態(tài)對比增強MRI（dynamic contrast enhanced-MRI,DCE-MRI）是診斷乳腺癌和評估治療效果的重要方法[42]。通過利用與腫瘤灌注和通透性相關的參數，定量DCE 能夠揭示腫瘤血管生成的細節(jié)[43]，DCE 藥代動力學參數包括Ktrans、Kep、Ve、TTP、Peak、Washin、Washout，Kep為對比劑從細胞外轉移到血管內的速率常數[44]。近期有學者[10]分析了不同時間點原發(fā)病灶的動態(tài)增強各定量及半定量參數值對ALNM 的預測性能，多變量分析中，DCE-MRI 在第5 個時間點的AUC（0.656，P＜0.05）顯示出預測乳腺癌ALNM 的能力，為其獨立預測因子。CAIPIRINHA-Dixon-TWIST-VIBE（CDTV）是一種新開發(fā)的利用高加速系數和k空間數據共享的技術，確保DCE掃描具有相對較高的時空分辨率[45-46]。Sun等[11]通過在線CDTV-DCE 獲得的全病灶直方圖和參數紋理分析中發(fā)現(xiàn)淋巴結陽性（1.93±0.95）和淋巴結陰性（1.53±0.84）乳腺癌的Kep偏度有顯著差異（P=0.007）。DCE-MRI 藥代動力學參數顯示出預測乳腺癌ALNM的能力，但研究尚處于初步階段，今后需改進研究方法深入探討并驗證藥代動力學參數預測ALNM的價值。

1.5 多模態(tài)MRI

近年來，研究者們通過整合多種MRI參數的多模態(tài)MRI預測乳腺癌ALNM，獲得了較好的成果。Xue等[47]在預測早期浸潤性乳腺癌的研究中結合臨床病理因素與MRI特征，在ALN陽性相關因素的多變量分析，腫瘤位置、大小、多灶性、MRI 報告的可疑ALN、ADC 值及淋巴管浸潤（lymphatic vessel invasion,LVI）被確定為獨立危險因素，并以此創(chuàng)建了ALNM 的列線圖，AUC 為0.88，列線圖表現(xiàn)良好。有研究[48]基于T1WI、T2WI、DWI的多參數MRI 乳腺癌圖像對感興趣的病變區(qū)域圖像進行裁剪，并將其發(fā)送至預訓練的網絡，然后將結果發(fā)送到分類器進行集成學習，以構建多參數MRI 的ALNM 預測模型。最終獲得了7 種不同模型，在基于單序列的模型中，T2WI 表現(xiàn)最好，而多序列整合模型中T1WI+T2WI+DWI 最佳，AUC 及準確率分別為0.996、96.8%。多參數聯(lián)合建立的多模態(tài)MRI 預測模型提高ALNM診斷質量的研究已有眾多，并獲得了較好的預測效果，但大多都存在單中心、樣本量少及性能不穩(wěn)定的缺陷，不足以推行到臨床中去。因此，今后的研究應該致力于優(yōu)勢臨床指標、可靠影像參數及良好的機器學習模型的組合。

2 影像組學術前預測乳腺癌ALNM的研究進展

影像組學是一個新的研究領域，它從影像中高通量提取大量信息，并實現(xiàn)腫瘤分割、特征提取與模型建立，將視覺影像信息轉化為深層次的特征來進行量化研究，輔助醫(yī)師做出最準確的診斷。一項基于DCE-MRI影像組學乳腺癌ALNM列線圖的研究結果表明，組織學分級、多灶性、MRI報告淋巴結狀態(tài)和影像組學指標升高與ALNM 顯著相關，影像組學列線圖顯示出很好的辨別力，在訓練組和驗證組中，AUC 分別為0.907 和0.874，并得出DCE-MRI 圖像的原發(fā)腫瘤區(qū)域提取的影像組學特征可作為預測ALNM潛在生物標志物的結論[12]。瘤內—瘤周紋理轉換是一種新的影像組學方法，包括一系列代表腫瘤內外差異的圖像特征的定量測量。Zhan等[49]選擇注射對比劑后的90 s 期手工勾畫腫瘤內及瘤周體積，并提取定量特征進行分析，通過增加瘤內—瘤周紋理轉換特征，在乳腺癌患者術前預測ALN狀態(tài)的測試數據集中，腫瘤內影像組學模型的AUC值從0.824 增加到0.855。一篇Meta 分析就基于機器學習的DCE-MRI影像組學在預測ALNM和SLN轉移診斷性能進行分析，發(fā)現(xiàn)納入研究之間存在顯著的異質性。亞組分析結果顯示，與深度學習、1.5 T、ROI 包括乳腺腫瘤、半自動掃描和SLN 相比，機器學習、3.0 T、手動繪制的ROI 包括ALN、ALN 和SLN 組合，可略微提高診斷性能[50]。

相較單序列影像組學模型，多序列的模型預測能力表現(xiàn)得更加穩(wěn)健。Qiu等[51]基于乳腺原發(fā)腫瘤和ALN的MRI影像特征、臨床病理特征和MRI 形態(tài)學發(fā)現(xiàn)建立四個模型，即一個影像組學特征、一個MRI臨床列線圖和兩個MRI臨床影像組列線圖，以預測腋窩非SLN狀態(tài)。使用5倍交叉驗證方法選擇每個模型中的最佳預測因子（最大ALN 的短徑、CA153、LVI、DWI 紋理特征），加上超聲報告中的ALN 狀態(tài)，構建最終模型，有CA153的MRI臨床影像組學列線圖AUC達到了最高（0.862，P＜0.01），提示此列線圖在臨床上是有用的。有學者[52]在基于MRI 影像組學預測術前ALNM 的一項多中心研究中，應用機器學習的隨機森林算法選擇關鍵的術前MRI 影像特征，再通過支持向量機算法開發(fā)ALN 和腫瘤影像特征，并結合臨床病理信息，構建了多組學特征。結果顯示，包括ALN 和腫瘤影像特征的模型顯示出很高的預測質量，訓練隊列的AUC 為0.88。在訓練隊列、外部驗證隊列和前瞻性—回顧性驗證隊列中，結合腫瘤和淋巴結MRI 影像組學、臨床和病理特征以及分子亞型的多組特征在預測性能上取得了更好的表現(xiàn)，AUC 分別為0.90、0.91 和0.93。影像組學特征的加入明顯提高了MRI對ALNM 的預測水平，但由于影像組學的復雜性和不同研究方法之間的異質性，以及大部分研究缺乏外部驗證，因而降低了模型的臨床適用性，因此今后的研究應該著重于臨床適用方面。

3 總結與展望

綜上所述，ALNM是乳腺癌遠處轉移的門戶，其在乳腺癌的分期、診療及預后中扮演著重要角色。各類影像學方法尤其是多參數MRI及影像組學聯(lián)合機器學習的方法在預測ALNM中的研究，集各參數之長，并能夠挖掘人眼不可見的影像特征，為臨床實踐中ALNM 的推進提供了新的方法。但目前仍未確立統(tǒng)一標準及相對穩(wěn)定的預測模型，這還需要通過在未來的研究中發(fā)揮多中心、多參數、大樣本的優(yōu)勢，并以科學嚴謹的研究設計建立完善的系統(tǒng)來預測ALNM。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。