抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎的磁共振成像研究進展

劉涵靜，羅天友

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR）腦炎是自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis,AE）最常見的一種類型。該病起病急，臨床癥狀重，近半數(shù)患者首次常規(guī)MRI有異常信號表現(xiàn)。不少研究認為，高級MRI是對該病影像學表現(xiàn)及病理和病理生理學認識的有效補充，可為其診斷及預后評估提供有效幫助。本文對近年來抗NMDAR腦炎MRI研究進展作一綜述，旨在提高對該病的認識。

1 臨床概述

抗NMDAR 腦炎為最常見的AE，約占所有AE 的80%[1]。該病多見于兒童、青年，女性多于男性，目前全球報道的抗NMDAR腦炎發(fā)病率明顯上升，在青年人中其發(fā)病率甚至超過了病毒性腦炎（viral encephalitis, VE）[2-4]。研究發(fā)現(xiàn)有多種因素可觸發(fā)抗NMDAR 腦炎的發(fā)生，并可分為伴腫瘤型與不伴腫瘤型。約25%的患者伴發(fā)腫瘤，這些腫瘤可以是卵巢畸胎瘤、小細胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、慢性粒細胞白血病和子宮腺癌等[5-8]，其中卵巢畸胎瘤是抗NMDAR腦炎最常伴發(fā)的腫瘤，以成熟畸胎瘤多見[9-10]。不伴腫瘤型可見于病毒和寄生蟲感染，也可見于炎性脫髓鞘患者，其中以單純皰疹病毒感染與其關系最密切[11-15]。此外，近期有文獻[16-17]報道COVID-19感染合并抗NMDAR腦炎的病例。

抗NMDAR 腦炎臨床表現(xiàn)復雜多樣，缺乏特異性，疾病過程大致可分為前驅期、精神癥狀期、反應遲鈍期、多動期和恢復期五個不同階段。一般認為[18-20]，前驅期通常以非特異性流感樣癥狀為特征；精神癥狀期可出現(xiàn)冷漠、焦慮、易怒、抑郁和恐懼等情緒改變；反應遲鈍期和多動期可交替出現(xiàn)，反應遲鈍期常表現(xiàn)為緘默和反應遲鈍，多動期主要表現(xiàn)為自主神經(jīng)功能障礙和異常運動；恢復期是一個緩慢的過程，恢復的順序常與癥狀出現(xiàn)的順序相反。約75%的患者可康復或僅遺留輕微后遺癥，另外25%的患者將會遺留嚴重殘疾甚至死亡[19]?？筃MDAR 腦炎的確診依賴于在患者腦脊液或血清中檢出相應自身抗體。

2 常規(guī)MRI

抗NMDAR腦炎的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，確診依賴于抗體檢測，但其檢測費用高、耗時長、不易普及。T1 加權成像（T1 weighted imaging, T1WI）、T2 加權成像（T2 weighted imaging,T2WI）、T2加權液體衰減反轉恢復（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）序列和增強掃描T1WI等常規(guī)MRI[21]對該病的早期診斷和預后評估有一定作用。

據(jù)報道[22-24]，約23%～50%的抗NMDAR 腦炎患者首次常規(guī)MRI 檢查顱內(nèi)可見異常表現(xiàn)，異常信號可累及邊緣系統(tǒng)、大腦白質和灰質、小腦以及腦干，以海馬、額葉及顳葉多見。部分患者表現(xiàn)為腦內(nèi)散在異常信號，當邊緣系統(tǒng)受累時，病灶可對稱分布，而當白質或深部灰質受累為主時，病灶多不對稱，常呈斑片狀[25-26]。部分患者以灰質受累為主，表現(xiàn)為局灶性皮質異常信號，相應腦回腫脹，鄰近腦溝變窄[27]。個別病例可存在側腦室顳角擴大、垂體病變等[23]。

抗NMDAR 腦炎腦實質病灶在T1WI 上表現(xiàn)多不顯著，可呈等、稍低或低信號；T2WI 上呈稍高或高信號；T2 FLAIR 序列病灶顯示最佳，常呈稍高或高信號[23]。增強掃描T1WI上，部分病灶可呈“腦回狀”或斑片狀強化，部分病灶強化不明顯，當累及腦膜時可表現(xiàn)為局部腦膜增厚或腦溝內(nèi)小血管影增多[26-27]。有文獻[28]報道抗NMDAR腦炎的非典型病灶，如1例被誤診為韋尼克腦病的男性患者雙側額葉皮質見條帶狀對稱性高信號及胼胝體壓部見對稱性“彩虹樣”高信號，鄰近腦回未見明顯腫脹；另1 例患者雙側基底節(jié)區(qū)見對稱性斑片狀高信號，其MRI表現(xiàn)與肝豆狀核變性相似。

抗NMDAR 腦炎常規(guī)MRI 表現(xiàn)往往難以與AE 的其他類型進行鑒別，有研究發(fā)現(xiàn)腦膜強化在抗NMDAR 腦炎患者中更為常見，可作為急性期抗NMDAR 腦炎與電壓門控鉀通道復合體抗體腦炎的鑒別點[29]?？筃MDAR腦炎常表現(xiàn)為彌漫性腦炎，而抗γ-氨基丁酸B 型受體腦炎及抗富亮氨酸膠質瘤失活1 蛋白腦炎以邊緣葉受累為主[30]。抗NMDAR 腦炎與VE 的發(fā)病方式、臨床表現(xiàn)都很相似，但二者的治療方式和預后都不盡相同[31]，常規(guī)MRI 對早期鑒別診斷有一定價值。當病灶累及邊緣系統(tǒng)時，AE與VE病灶分布差異較明顯，AE病灶常呈對稱性分布，VE病灶常呈不對稱性分布[25]?？傊Ｒ?guī)MRI 為診斷AE 各亞型和與VE 患者的鑒別診斷提供了有效的線索，對指導臨床治療有一定的意義。

常規(guī)MRI 表現(xiàn)異常與抗NMDAR 腦炎患者的預后不良及復發(fā)相關。Lei等[32]發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI表現(xiàn)異常患者較常規(guī)MRI表現(xiàn)正?；颊叩暮喴字悄軝z查量表評分更低，表明常規(guī)MRI 表現(xiàn)異?；颊哒J知功能受損更嚴重；Balu 等[33]發(fā)現(xiàn)MRI 表現(xiàn)異常是抗NMDAR 腦炎預后不良的獨立預測因子，并將此項納入他們構建的診斷抗NMDAR 腦炎1 年后神經(jīng)功能預測評估表中。Zhang 等[22]發(fā)現(xiàn)海馬受累患者隨訪期間改良Rankin 評分明顯高于海馬未受累患者，認為海馬受累是抗NMDAR 腦炎患者預后不良的重要預測因素；Feng等[34]應用生存分析發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)MRI病灶≥3個或腦干受累的抗NMDAR腦炎患者復發(fā)風險更大。

盡管僅有部分病例顯示異常表現(xiàn)，常規(guī)MRI對抗NMDAR腦炎的診斷及預后評估仍有一定價值。當患者存在精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶障礙等神經(jīng)精神癥狀，MRI平掃顯示腦內(nèi)散在非特異性異常信號，增強掃描T1WI 上病灶無強化或呈“腦回狀”、斑片狀強化，或出現(xiàn)腦膜增厚、腦溝內(nèi)小血管影增多等表現(xiàn)時，應考慮到抗NMDAR腦炎的可能性。當常規(guī)MRI顯示病灶個數(shù)較多或海馬、腦干受累，應加強患者管理，以有利于改善患者預后。

3 高級MRI

3.1 結構成像

結構成像簡單易行，被廣泛應用于探測多種神經(jīng)精神疾病較為隱匿的腦微結構變化。形態(tài)學分析和容積分析作為常見的結構成像方法，可進一步揭示抗NMDAR腦炎患者腦體積減小情況及其與認知的關系。Gomeze等[35]在一項縱向研究中應用自動腦區(qū)分割法對25例抗NMDAR腦炎患者進行腦體積分析，發(fā)現(xiàn)患者腦總體積、小腦體積、腦干體積明顯減小。Xu 等[36]對24例急性期后抗NMDAR 腦炎患者進行基于表面的形態(tài)學分析以及海馬分割研究，發(fā)現(xiàn)患者語言網(wǎng)絡、默認網(wǎng)絡的相關腦區(qū)及左側海馬角的灰質體積減小，而且這些改變與腦炎長期后遺癥引起的認知功能障礙有關。Bartels 等[37]對38 例兒童抗NMDAR 腦炎患者進行容積MRI 分析，發(fā)現(xiàn)隨著時間推移，有抗NMDAR 腦炎病史的兒童患者表現(xiàn)出顯著的腦容量損失及皮層和皮層下灰質減少所致的低于年齡預期的大腦發(fā)育異常。因此，當患者在隨訪過程中出現(xiàn)腦萎縮，提示更應關注患者認知功能受損情況。由于結構成像結果較為單一，常聯(lián)合應用其他功能成像方法以全面揭示抗NMDAR 腦炎的結構與功能改變。

3.2 擴散成像

擴散加權成像（diffusion weighted imaging, DWI）能檢測組織中水分子擴散運動受限的方向和程度，由于其敏感性高、掃描時間短，是臨床上最常使用的頭顱MRI 功能成像序列?？筃MDAR 腦炎大部分病灶DWI 顯示為輕度擴散受限或擴散無明顯受限，多以稍高或等信號表現(xiàn)為主，部分病例局部腦回可呈高信號，表現(xiàn)為“皮質綢帶征”[27,38]。但由于穿透效應的影響，可能導致圖像出現(xiàn)假陽性表現(xiàn)。DWI上抗NMDAR腦炎信號改變?nèi)狈α炕瘶藴?，其表觀擴散系數(shù)值的價值有待今后進一步探討。

擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）由DWI發(fā)展而來，能進一步量化水分子擴散運動中的各向異性，是評估腦白質結構變化的MRI 技術。Phillips 等[39]對46 例抗NMDAR腦炎患者進行DTI研究，發(fā)現(xiàn)患者存在廣泛的皮層下白質損傷，且這類損傷與患者持續(xù)性認知障礙相關。Liang等[40]利用DTI 基于體素的分析和多變量模式分析也得出相似的結論，他們發(fā)現(xiàn)抗NMDAR 腦炎患者右側顳中回、左側小腦中腳、右側楔前葉各向異性分數(shù)減低，左側顳中回和左側額葉平均擴散率升高，且這些改變與患者認知障礙相關。但DTI 的原理是基于水分子服從高斯分布的假設[41]，由于組織中細胞膜、神經(jīng)元和其他細胞器的存在，水分子的實際擴散服從非高斯分布，因此DTI 的擴散參數(shù)不能準確描述水分子的擴散，尤其是富含神經(jīng)元細胞和樹突的灰質中的水分子的擴散。未來可采用更高階的擴散成像技術進一步探討抗NMDAR 腦炎患者腦灰質的結構變化，如擴散峰度成像[42]和神經(jīng)突起方向離散度與密度成像[43]。

3.3 灌注成像

灌注成像通常采用動脈自旋標記成像（arterial spin labeling, ASL）技術。ASL 技術簡便，且可避免血腦屏障給示蹤劑帶來的阻滯作用，通過直接示蹤動脈血水分子運動以顯示腦血流灌注情況，從而提高了腦血流量（cerebral blood flow, CBF）測量的準確性。Miao等[44]采用ASL研究發(fā)現(xiàn)，急性期抗NMDAR 腦炎患者左側島葉、左側顳上回、左側海馬、左側蒼白球以及雙側殼核和尾狀核CBF 升高，雙側楔前葉和雙側枕葉CBF 降低。同時，與健康對照組比較，存在精神行為異常的抗NMDAR 腦炎患者左側島葉CBF 減低，右側楔前葉、雙側距狀裂周圍皮層、雙側舌回的CBF 升高，作者認為這些改變可作為抗NMDAR 腦炎患者精神行為異常的預測因子。此外，研究發(fā)現(xiàn)恢復期抗NMDAR腦炎患者由于血管彈性下降，ASL檢查可顯示為全腦總CBF、左側中央前回以及雙側額下回CBF 減低[45]，提示恢復期患者即使臨床癥狀好轉仍存在血流灌注受損。因此，CBF檢測可以作為抗NMDAR腦炎患者早期診斷及監(jiān)測病情發(fā)展過程的指標之一。但該序列易受血液流動、磁化傳遞效應等因素的影響，且對運動造成的誤差較為敏感，容易造成結果的偏差[46]。目前已開發(fā)出ASL的衍生技術，如供血區(qū)ASL 可對感興趣血管進行選擇性標記，3D-ASL 可得到具有更高空間分辨率的影像，這些技術的應用可從更細微、更直觀的角度探測抗NMDAR腦炎血流灌注的改變。

3.4 功能磁共振成像

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）主要分為任務態(tài)和靜息態(tài)fMRI，可為大腦功能和心理活動提供生態(tài)學上的有效視角，但由于無法客觀監(jiān)控受試者的行為任務表現(xiàn)，不符合研究內(nèi)容的心理活動可能會導致結果的偏差。

目前，將任務態(tài)fMRI 應用于抗NMDAR 腦炎的研究較少。一項收集了抗NMDAR 腦炎患者完成情景記憶任務時的數(shù)據(jù)的研究發(fā)現(xiàn)，較健康對照組，在神經(jīng)水平上，患者在記憶編碼過程中表現(xiàn)出雙側海馬/海馬旁回、右側顳上回和右側丘腦更高的腦激活，而在行為水平上，患者的記憶功能表現(xiàn)較差。在記憶編碼過程中，左側海馬/海馬旁回的大腦激活程度越高，患者的記憶能力就越差[47]。這些觀察增強了我們對人腦中NMDAR 功能障礙的理解。任務態(tài)fMRI 能直接在受試者接受MRI掃描時評估其認知心理水平，但該方法更依賴于受試者的配合，實施難度更大，因此目前主要應用靜息態(tài)fMRI 方法研究抗NMDAR腦炎。

靜息態(tài)fMRI 可通過特定指標反映局部神經(jīng)元自發(fā)活動（neuronal spontaneous activity, NSA）和腦功能活動（brain functional activity, BFA）的強度[48]，功能連接（functional connection, FC）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）分析是常見的研究腦功能改變的方法。FC可檢測出不同空間位置腦區(qū)瞬間神經(jīng)活動的相關性[49]，ReHo 可反映局部腦區(qū)NSA在同一時間序列強度改變的相似程度[50]。Cai等[51]通過FC分析發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR 腦炎患者的雙側扣帶回后部、左側楔前葉、雙側小腦的NSA和BFA減低，且這些改變與認知障礙和情緒調節(jié)受損相關；他們還發(fā)現(xiàn)雙側扣帶回后部與初級視皮層的FC 升高，并認為這可能是機體通過增強與記憶相關的視覺腦區(qū)的活動來代償改善記憶功能所致。Li 等[52]利用fMRI 構建了一個功能性網(wǎng)絡，通過分析網(wǎng)絡參數(shù)的拓撲結構，發(fā)現(xiàn)島葉是抗NMDAR 腦炎患者功能性腦網(wǎng)絡的中樞，其FC 受損影響了頂葉的功能，從而干擾信息的維持、傳輸和反饋，導致患者認知能力下降。Wu 等[53]應用ReHo 分析結合多變量模式分析發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR 腦炎患者雙側小腦后葉、小腦前葉、頂下小葉、中腦、尾狀核及右側額上回、顳中回、左側額中回的ReHo 值降低，他們還建立了抗NMDAR 腦炎患者的全腦ReHo 模式空間分布特征，此分類模型的準確率可達76.83%。此外，結合機器學習算法（如隱馬爾可夫模型）研究FC 在時間上的波動，以此研究大腦動力學的方法是當前的研究熱點[54-55]，但該方法目前尚未應用于抗NMDAR腦炎的相關研究中。

3.5 磁共振波譜

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy, MRS）分析可在活體內(nèi)檢測生化和代謝物質，可早期檢測到腦代謝異常?；?H 的MRS 技術在腦科學研究中應用較多，常用于腦損傷、腦瘤等疾病的診斷和分級，但抗NMDAR 腦炎的相關研究中應用較少，多以個案形式報道[56-57]。既往報道的抗NMDAR腦炎患者的MRS 信號特征相似，其異常信號區(qū)較對側正常腦組織比較，均表現(xiàn)為N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate,NAA）峰降低，膽堿（choline, Cho）峰升高，導致Cho/NAA 比例倒置。NAA 峰的降低提示神經(jīng)元功能活動減低，Cho 峰升高提示細胞破壞或細胞密度增高[58]，但此類特征也可見于炎癥、感染和腫瘤性疾病，特異性較低。目前MRS對抗NMDAR腦炎的診斷價值有待進一步評估，未來還需更大規(guī)模的臨床試驗以提高對該病的認識。但由于需要預先設置感興趣區(qū)，MRS難以檢測全腦廣泛的代謝改變，可結合其他適用于全腦的高級MRI，以發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)的微小改變。

3.6 影像組學和深度學習

影像組學和深度學習是目前的前沿熱點，可挖掘病灶和全腦的深層特征，但模型的泛化能力很大程度依賴大樣本的數(shù)據(jù)，而抗NMDAR 腦炎屬于罕見病，收集相對困難。多中心研究可在一定程度上解決該問題，然而目前應用此類方法的抗NMDAR腦炎相關研究仍極少。Xiang等[59]建立了一個結合臨床變量、深度學習和影像組學特征的融合模型，以預測成人抗NMDAR 腦炎患者的早期功能結果。他們開發(fā)了用單個或組合的4個臨床MRI 序列（T1WI、T2WI、T2 FLAIR序列和DWI序列）訓練的5 個深度學習和放射組學模型，以及一個用臨床變量訓練的臨床模型，以預測抗NMDAR 腦炎的預后。結果顯示融合模型的預測性能顯著優(yōu)于單獨的深度學習、影像組學和臨床模型。與所有單序列模型相比，深度學習和影像組學的多序列模型具有更高的受試者操作特征曲線下面積值和準確度。

綜上所述，高級MRI進一步發(fā)現(xiàn)和解釋了部分抗NMDAR腦炎患者常規(guī)MRI 表現(xiàn)正常而臨床癥狀嚴重或預后較差的原因。這些技術各有優(yōu)缺點，合理聯(lián)合應用各項技術是加深對該病影像學表現(xiàn)及病理和病理生理學改變的認識的有效補充，如Wang 等[60]應用形態(tài)學分析方法結合DTI 和fMRI 構建了抗NMDAR腦炎的多模態(tài)網(wǎng)絡中發(fā)現(xiàn)，抗NMDAR腦炎患者功能網(wǎng)絡僅有細微變化，而形態(tài)網(wǎng)絡和結構網(wǎng)絡改變較為顯著，為抗NMDAR腦炎提供了特征性多模態(tài)網(wǎng)絡功能障礙的全面視圖。

4 總結和展望

抗NMDAR 腦炎是一種發(fā)病率逐年上升的自身免疫性疾病，可伴發(fā)于腫瘤（以卵巢畸胎瘤多見）或繼發(fā)于感染性病變（以單純皰疹病毒性腦炎多見），臨床表現(xiàn)復雜多樣，確診依賴于在患者腦脊液和（或）血清中檢出相應自身抗體。近半數(shù)患者首次常規(guī)MRI 有異常信號表現(xiàn)，但缺乏特異性。高級MRI技術可從多角度揭示抗NMDAR 腦炎的病理和病理生理學改變，有助于提高對該病的認識。然而，目前對抗NMDAR 腦炎研究的樣本量均不大，大部分研究也未對不同病程、不同用藥方式進行分組，未來應著眼于在大樣本的基礎上，采用多模態(tài)多參數(shù)MRI技術進行深入研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。