磁共振T2-FLAIR錯(cuò)配征在預(yù)測(cè)較低級(jí)別膠質(zhì)瘤分子分型中的研究進(jìn)展

王瀚葦，曾琳嵐，陳立朝，王舒楠*

隨著2021 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)的更新，在傳統(tǒng)組織學(xué)診斷的基礎(chǔ)上，分子特征為膠質(zhì)瘤精準(zhǔn)診斷提供更多有價(jià)值的線索，同時(shí)對(duì)指導(dǎo)治療及評(píng)估預(yù)后具有重要意義[1]。2 級(jí)與3 級(jí)膠質(zhì)瘤被稱為較低級(jí)別膠質(zhì)瘤（lower-grade gliomas, LGG），其生物學(xué)特性與4 級(jí)膠質(zhì)瘤存在差異[2]。有研究表明，不同分子分型LGG 之間預(yù)后差異顯著[3-4]。術(shù)前預(yù)測(cè)LGG 的分子分型對(duì)臨床治療方案的制訂具有指導(dǎo)價(jià)值。T2—液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery,FLAIR）序列錯(cuò)配征（T2-FLAIR mismatch sign）是一種在常規(guī)MRI中易于識(shí)別的影像學(xué)征象，表現(xiàn)為膠質(zhì)瘤瘤體在T2WI序列上呈均勻高信號(hào)，且能被FLAIR序列部分抑制。大量文獻(xiàn)報(bào)道，該征象對(duì)預(yù)測(cè)異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase,IDH）突變伴染色體臂1p 和19q（1p/19q）未聯(lián)合缺失型（IDH mutant and 1p/19q non-codeleted, IDHmt/non-codel）LGG 具有較高的特異性[5-8]，但其敏感性欠佳并且存在一些假陽性以及演變的情況[9-12]。此外，不少研究者利用T2-FLAIR錯(cuò)配征結(jié)合功能MRI 技術(shù)以提高診斷IDHmt/non-codel LGG 的效能[13-15]。本文結(jié)合近年來相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)磁共振T2-FLAIR 錯(cuò)配征在預(yù)測(cè)IDHmt/non-codel LGG中的研究和發(fā)展現(xiàn)狀予以綜述。

1 T2-FLAIR錯(cuò)配征的定義

IDH 基因與1p/19q 是膠質(zhì)瘤常見的生物學(xué)標(biāo)志物，如何利用影像學(xué)特征預(yù)測(cè)上述兩種生物學(xué)標(biāo)志物狀態(tài)是近年來的研究熱點(diǎn)。在2017年，Patel等[5]首次提出T2-FLAIR錯(cuò)配征是一種可以同時(shí)預(yù)測(cè)IDH以及1p/19q狀態(tài)的影像學(xué)征象。該征象在常規(guī)MRI上表現(xiàn)為腫瘤瘤體在T2WI序列上呈完全或接近完全均勻的高信號(hào)，相應(yīng)部分在FLAIR序列上抑制呈相對(duì)低信號(hào)，外周可見高信號(hào)環(huán)[5]（圖1）。類似于T2-FLAIR錯(cuò)配征的影像學(xué)表現(xiàn)可以追溯至2011 年，一項(xiàng)對(duì)原漿型星形細(xì)胞瘤MRI特征的研究發(fā)現(xiàn)，該類型膠質(zhì)瘤瘤體在T2WI 序列上表現(xiàn)為接近腦脊液的高信號(hào)，相應(yīng)區(qū)域信號(hào)大部分在FLAIR 序列上明顯抑制[16]。在2007 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)中，原漿型星形細(xì)胞瘤曾被定義為星形細(xì)胞瘤的一種少見亞型，屬于WHO Ⅱ級(jí)[17]。當(dāng)時(shí)，該征象與分子分型的關(guān)系不明確，直至2017年，Patel等[5]明確定義該征象并指出T2-FLAIR錯(cuò)配征對(duì)預(yù)測(cè)IDHmt/non-codel LGG 具有高特異度（100%）。相比其他定量影像學(xué)參數(shù)而言，T2-FLAIR 錯(cuò)配征在常規(guī)MRI 中易于識(shí)別，并作為一種無創(chuàng)性預(yù)測(cè)IDHmt/non-codel LGG 的影像征象，受到許多研究者的關(guān)注。

圖1 1例IDHmt/non-codel LGG患者的T2-FLAIR錯(cuò)配征。1A：T2WI顯示瘤體呈均勻高信號(hào)；1B：FLAIR顯示瘤體呈相對(duì)低信號(hào)，外周可見高信號(hào)環(huán)。IDHmt/non-codel LGG：異檸檬酸脫氫酶突變伴染色體臂1p和19q未聯(lián)合缺失型較低級(jí)別膠質(zhì)瘤；T2-FLAIR：T2液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)。

2 T2-FLAIR錯(cuò)配征的病理—影像相關(guān)機(jī)制

目前，T2-FLAIR錯(cuò)配征的病理—影像相關(guān)機(jī)制尚不明確。對(duì)單一病變不同部位多次取材進(jìn)行病理學(xué)研究顯示，T2-FLAIR錯(cuò)配征區(qū)域具有微囊變成分，無T2-FLAIR錯(cuò)配征區(qū)域幾乎沒有微囊變成分[18]，這表明T2-FLAIR錯(cuò)配征可能與病理學(xué)上微囊變有關(guān)[9,18-19]。Yamashita等[20]初步驗(yàn)證了T2-FLAIR錯(cuò)配征與微囊變的相關(guān)性，并且發(fā)現(xiàn)細(xì)胞間隙增大也與T2-FLAIR 錯(cuò)配征有關(guān)。進(jìn)一步對(duì)LGG基因表達(dá)譜和蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）信號(hào)通路基因表達(dá)和蛋白質(zhì)水平在具有T2-FLAIR錯(cuò)配征的患者中增加，而酪氨酸激酶受體2（erbB-2）水平降低[5]。隨后的研究表明，mTOR 相關(guān)基因過表達(dá)與IDHmt/non-codel LGG 中的T2-FLAIR 錯(cuò)配征有關(guān)，但其相互作用機(jī)制不明確[20]。因此，T2-FLAIR錯(cuò)配征相關(guān)病理生理機(jī)制有待深入研究。

Zhao等[21]認(rèn)為腫瘤細(xì)胞內(nèi)含較多的自由水是造成IDHmt/non-codel LGG 出現(xiàn)T2-FLAIR 錯(cuò)配征的原因。擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）是無創(chuàng)性反映組織中水分子的微觀擴(kuò)散狀態(tài)的功能成像方法，利用表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）能夠定量評(píng)估組織內(nèi)游離水分子的擴(kuò)散速率，組織內(nèi)細(xì)胞越密集，水分子擴(kuò)散受限，ADC值越低。研究發(fā)現(xiàn)，T2-FLAIR錯(cuò)配征陽性腫瘤比陰性腫瘤有更高的平均ADC值[22]。同時(shí)，T2-FLAIR錯(cuò)配征在FLAIR上表現(xiàn)為邊緣高信號(hào)環(huán)以及與中心相對(duì)低信號(hào)的區(qū)域具有不同的ADC值，中心低信號(hào)區(qū)域的ADC值高于外周高信號(hào)環(huán)，這種差異間接反映了腫瘤細(xì)胞內(nèi)部可能含有較多水分子，同時(shí)腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境間存在差異[19,23]。此外，Kinoshita等[24]提出一種觀點(diǎn)，不同分子分型的LGG在MRI上表現(xiàn)出不同的弛豫時(shí)間，其中IDHmt/non-codel LGG在MRI上具有長T1長T2弛豫時(shí)間特征，T2-FLAIR錯(cuò)配征恰好反映出這種獨(dú)特的弛豫時(shí)間，不同的圖像采集參數(shù)可能會(huì)影響T2-FLAIR錯(cuò)配征的顯示。在未來研究中有必要使用規(guī)范化的MRI 掃描場強(qiáng)以及參數(shù)，以提高T2-FLAIR錯(cuò)配征的識(shí)別性，指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

3 T2-FLAIR錯(cuò)配征的臨床應(yīng)用

3.1 T2-FLAIR錯(cuò)配征的診斷效能

Patel 等[5]在訓(xùn)練組與測(cè)試組中采用T2-FLAIR 錯(cuò)配征預(yù)測(cè)IDHmt/non-codel LGG 顯示，兩組均具有高診斷特異度（100%），但敏感度較低（分別為22%、45%）。Lasocki 等[6]利用腫瘤內(nèi)T2-FLAIR 錯(cuò)配征存在面積的比例不同進(jìn)行分層研究，結(jié)果顯示T2-FLAIR錯(cuò)配征存在＞50%的面積時(shí)預(yù)測(cè)1p/19q未聯(lián)合缺失特異度高。隨后Broen等[7]證實(shí)，T2-FLAIR錯(cuò)配征可作為預(yù)測(cè)IDHmt/non-codel LGG 高特異度（100%）的影像學(xué)征象?？偟膩碚f，T2-FLAIR 錯(cuò)配征對(duì)IDHmt/non-codel LGG 的診斷效能佳，其特異度、敏感度、陽性預(yù)測(cè)值及陰性預(yù)測(cè)值大約為90.7%～100%、22%～58.7%、91.7%～100%、54%～76%[5-7,25]。有研究者提出T2-FLAIR 錯(cuò)配征的特異性高是建立在嚴(yán)格的定義標(biāo)準(zhǔn)上，尤其是腫瘤內(nèi)須具有完全或接近完全均勻的同質(zhì)T2高信號(hào)以及FLAIR高信號(hào)環(huán)才能夠被定義為T2-FLAIR錯(cuò)配征[7,26]。但是，由于膠質(zhì)瘤的異質(zhì)性造成MRI 各序列上信號(hào)多變，如此嚴(yán)格的診斷標(biāo)準(zhǔn)是造成T2-FLAIR錯(cuò)配征敏感性較低的重要因素，T2-FLAIR錯(cuò)配征在臨床的廣泛應(yīng)用受到一定程度的限制。當(dāng)下，對(duì)T2-FLAIR 錯(cuò)配征的認(rèn)識(shí)仍存在不足。對(duì)此，Throckmorton等[9]提出無論T2WI信號(hào)是否為均質(zhì)高信號(hào)，只要相應(yīng)T2WI 高信號(hào)區(qū)域在FLAIR 能抑制，即部分T2-FLAIR 錯(cuò)配征，也可作為IDHmt/non-codel LGG 的影像學(xué)標(biāo)志物，當(dāng)納入部分T2-FLAIR 錯(cuò)配征作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，T2-FLAIR 錯(cuò)配征的診斷敏感度提高了30%，特異度沒有因此受到影響。不少研究支持Throckmorton等的觀點(diǎn)，認(rèn)為部分T2-FLAIR錯(cuò)配征可用于預(yù)測(cè)LGG 的分子分型[27-28]。如何提高T2-FLAIR 錯(cuò)配征的敏感性值得進(jìn)一步探討。

3.2 T2-FLAIR錯(cuò)配征假陽性與演變

盡管T2-FLAIR錯(cuò)配征在預(yù)測(cè)IDHmt/non-codel LGG方面具有高度特異性，但也存在一些假陽性的情況。特別是兒童患者，例如，毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤、異位灰質(zhì)、H3 K27M 突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤及含有MYB 重排的星形細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)T2-FLAIR錯(cuò)配征[10]。在成人患者中發(fā)現(xiàn)IDH突變伴1p/19q聯(lián)合缺失型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤[10-12,18]和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[9,12]也可表征T2-FLAIR 錯(cuò)配征。有學(xué)者認(rèn)為，T2-FLAIR 錯(cuò)配征出現(xiàn)在不含鈣化成分的胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮腫瘤[29]及彌漫性內(nèi)生性腦橋膠質(zhì)瘤[30]中，這一征象并非IDHmt/non-codel LGG 的獨(dú)特表現(xiàn)。但總的來說，T2-FLAIR 錯(cuò)配征對(duì)成人型IDHmt/non-codel LGG具有較高的特異性。

此外，T2-FLAIR 錯(cuò)配征的演變一定程度提示LGG 惡性轉(zhuǎn)化：具有T2-FLAIR錯(cuò)配征的LGG在最大程度安全范圍切除后，腫瘤復(fù)發(fā)為同類型LGG 時(shí)，復(fù)發(fā)腫瘤可再次顯示T2-FLAIR 錯(cuò)配征；而轉(zhuǎn)化為高級(jí)別膠質(zhì)瘤時(shí)，T2-FLAIR 錯(cuò)配征消失[9]。當(dāng)復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者無法再次進(jìn)行手術(shù)切除時(shí)，T2-FLAIR 錯(cuò)配征或許可作為無創(chuàng)性檢測(cè)LGG是否惡性轉(zhuǎn)化的征象。

3.3 T2-FLAIR錯(cuò)配征聯(lián)合功能MRI

MRI作為一種無創(chuàng)的檢查方法，不僅能在術(shù)前提供腫瘤解剖信息，而且能在一定程度反映分子特征[31]。功能MRI 技術(shù)，如DWI[13]、灌注加權(quán)成像（perfusion weighted imaging, PWI）[32-34]、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy, MRS）[35-36]、正電子發(fā)射斷層掃描/MRI（positron emission computed tomography/MRI, PET/MRI）[37]、多模態(tài)MRI參數(shù)[38]以及影像組學(xué)[39]可揭示膠質(zhì)瘤不同分子分型上的差異。Batchala等[8]提出了基于T2-FLAIR錯(cuò)配征及影像學(xué)特征的兩步分類算法預(yù)測(cè)分子特征，此算法首先利用T2-FLAIR 錯(cuò)配征預(yù)測(cè)IDHmt/non-codel LGG；其次在T2-FLAIR 錯(cuò)配征陰性的腫瘤中利用腫瘤位置、紋理特征等進(jìn)一步對(duì)LGG 進(jìn)行分子分型預(yù)測(cè)，該算法的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率高達(dá)86.3%。T2-FLAIR 錯(cuò)配征陽性的LGG 常表現(xiàn)為較高的ADC 值，T2-FLAIR 錯(cuò)配征聯(lián)合ADC 值與T2-FLAIR 錯(cuò)配征單一診斷IDHmt/non-codel LGG 相 比 敏 感 度 提 高8%[13]。T2-FLAIR 錯(cuò) 配 征結(jié)合ADC、腦血容量（cerebral blood volume, CBV）直方圖參數(shù)，不僅能提高診斷不同分子分型的效能，而且這種定量MRI參數(shù)有助于減少假陽性的情況[14]。利用T2-FLAIR錯(cuò)配征結(jié)合多模態(tài)MRI 技術(shù)，包括DWI、SWI、動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比增強(qiáng)灌注成像，將進(jìn)一步優(yōu)化對(duì)IDHmt/non-codel LGG 的診斷效能[15]。此外，T2-FLAIR 錯(cuò)配征聯(lián)合倫勃朗圖像（visually accessible Rembrandt images, VASARI）、臨床因素以及多參數(shù)影像組學(xué)特征可提供一種術(shù)前無創(chuàng)性預(yù)測(cè)LGG 分子分型的方法[40]。T2-FLAIR錯(cuò)配征結(jié)合多種功能MRI參數(shù)時(shí)有利于提高對(duì)IDHmt/non-codel LGG 的診斷效能，并且能夠彌補(bǔ)T2-FLAIR 錯(cuò)配征敏感性較差的缺陷。

4 總結(jié)與展望

盡管多模態(tài)MRI 和PET/MRI 發(fā)展迅速，但常規(guī)MRI 仍然是臨床上診斷膠質(zhì)瘤不可替代的成像手段之一。T2-FLAIR錯(cuò)配征作為一種無創(chuàng)的、易于識(shí)別的以及高度特異性的影像學(xué)征象，在LGG 分子分型的診斷上具有巨大的潛力。然而，現(xiàn)有研究存在以下幾個(gè)缺點(diǎn)：（1）大多是回顧性研究，研究樣本量小且來源于單中心研究，存在選擇偏倚的情況；（2）T2-FLAIR 錯(cuò)配征作為一種定性的影像學(xué)征象，不同研究者之間因臨床經(jīng)驗(yàn)不同存在識(shí)別差異；（3）病理上對(duì)T2-FLAIR 錯(cuò)配征區(qū)域定點(diǎn)取材難以開展。未來T2-FLAIR 錯(cuò)配征的研究可從以下幾個(gè)方面進(jìn)行：（1）來自多中心、大樣本的研究；（2）利用機(jī)器學(xué)習(xí)或深度學(xué)習(xí)開發(fā)腫瘤自動(dòng)分割方法改善研究者間存在的視覺差異，量化T2-FLAIR 錯(cuò)配征的錯(cuò)配程度；（3）深入研究T2-FLAIR 錯(cuò)配征的病理生理機(jī)制。綜上所述，T2-FLAIR 錯(cuò)配征在無創(chuàng)性預(yù)測(cè)LGG分子分型方面具有深遠(yuǎn)的發(fā)展前景。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。