磁共振成像技術(shù)在腦小血管疾病與血管性認(rèn)知障礙中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

康曉萌，李華兵

腦小血管疾?。╟erebral small vessel disease, CSVD）是最常見的慢性進(jìn)行性血管疾病，主要影響供應(yīng)大腦白質(zhì)和深層結(jié)構(gòu)的穿支小動脈、毛細(xì)血管和小靜脈[1]。血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment, VCI）主要由血管危險(xiǎn)因素和腦血管疾病引起，包括廣泛的認(rèn)知障礙[2]。CSVD 導(dǎo)致25%的卒中和45%的癡呆事件，患病率隨年齡增長而增加，影響著約50%的50歲以上人群及近100%的90歲以上人群[3]。事實(shí)上，與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙通常是由同時發(fā)生的血管和神經(jīng)退行性疾病驅(qū)動的，在一項(xiàng)臨床-病理學(xué)人群研究中，大多數(shù)參與者在死亡時至少有兩種伴隨的神經(jīng)病理學(xué)，最常見的是神經(jīng)退行性疾病和血管疾病[4]。近年來，神經(jīng)影像學(xué)飛速發(fā)展，越來越多的成像技術(shù)應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的診斷和病理機(jī)制探索，這些技術(shù)定量和定性地顯示神經(jīng)退行性疾病的病理和生理改變。本文從CSVD的影像標(biāo)志物與VCI的關(guān)系以及CSVD 的腦損傷機(jī)制對CSVD 的神經(jīng)影像學(xué)發(fā)展進(jìn)行綜述，從影像的視角為CSVD的臨床診斷提供依據(jù)。

1 CSVD影像標(biāo)志物與VCI的關(guān)系

CSVD 是導(dǎo)致VCI 的主要原因之一，目前CSVD 的診斷主要依靠臨床癥狀及影像學(xué)特征，頭顱MRI 是臨床評估CSVD 的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管CSVD 的發(fā)病機(jī)制多種多樣，但是具有相似的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物，根據(jù)2013 年國際神經(jīng)影像學(xué)的新規(guī)范，包括近期皮層下小梗死、假定血管起源的腔隙灶、假定血管起源的腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙、腦微出血以及腦萎縮[5]?，F(xiàn)就CSVD的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物與VCI的關(guān)系進(jìn)行歸納總結(jié)。

1.1 近期皮層下小梗死

近期皮層下小梗死（recent small subcortical infarcts,RSSI）也稱為腔隙性腦梗死（lacunar infarction, LI），常見于丘腦、橋腦以及基底節(jié)等部位。RSSI 指發(fā)生在穿支動脈供血區(qū)，在影像學(xué)上多表現(xiàn)為直徑小于20 mm的類圓形的皮質(zhì)下小梗死病灶，T1WI 呈現(xiàn)低信號，T2WI 和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列為高信號，在擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）序列表現(xiàn)為高信號，表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient, ADC）圖為低信號[6]。目前認(rèn)為LI，尤其是多發(fā)性LI與VCI密切相關(guān)，主要以執(zhí)行功能受損、信息處理速度減慢為主。LI 的關(guān)鍵部位通常指額葉、顳葉及枕葉皮質(zhì)下、尾狀核、丘腦、海馬、穹窿、內(nèi)囊前肢及膝部等。研究表明，當(dāng)發(fā)生RSSI 時，主要損傷腦白質(zhì)纖維結(jié)構(gòu)及功能，對額葉皮質(zhì)和邊緣系統(tǒng)均有影響，且兩者為正向效應(yīng)關(guān)系，同時影響丘腦-皮質(zhì)紋狀體-皮質(zhì)環(huán)路，導(dǎo)致VCI 發(fā)生[7]。另外，LI 的數(shù)目對認(rèn)知功能的影響可能比病灶體積更大，這可能與小的多發(fā)皮質(zhì)下梗死灶更易破壞神經(jīng)傳導(dǎo)通路，其造成的損害具有乘法效應(yīng)，而非簡單的加法效應(yīng)有關(guān)[8]。

1.2 腦白質(zhì)高信號

腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities, WMH）是腦白質(zhì)病變的最常見類型，通常在T2WI 和FLAIR 序列上表現(xiàn)為高信號，T1WI 上常表現(xiàn)為雙側(cè)對稱或不對稱的斑片狀等或低信號。白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性可以通過擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）進(jìn)行定量測量，WMH 患者的認(rèn)知障礙與白質(zhì)微結(jié)構(gòu)破壞有關(guān)，可能包括皮質(zhì)-皮質(zhì)下通路的“斷開”[9]。有文獻(xiàn)認(rèn)為[10]，WMH 是VCI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，WMH的嚴(yán)重程度和位置與認(rèn)知障礙的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，還指出WMH 可能出現(xiàn)在認(rèn)知功能障礙的臨床癥狀之前。最近，一項(xiàng)納入36 項(xiàng)前瞻性研究的Meta 分析發(fā)現(xiàn)WMHs 可使認(rèn)知障礙和全因性癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加14%，WMHs 既可以增加老年性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，又可以增加血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，還發(fā)現(xiàn)腦室旁的WMH與全因性癡呆密切相關(guān)[11]。Dounavi等[12]提出利用FLAIR序列圖像獲得WMH 的紋理特征，可以與WMH 的體積共同反映WMH 的嚴(yán)重程度，也可能作為CSVD 的敏感指標(biāo)。最近，一項(xiàng)新的分類方法將WMH 分為四型：T1 低信號腦室旁/深部WMH、非T1 低信號腦室旁/深部WMH，研究發(fā)現(xiàn)，伴有T1低信號的WMH與較差的認(rèn)知能力相關(guān)，而伴有腦室旁T1 低信號的WMH 與認(rèn)知障礙顯著相關(guān)[13]。

1.3 血管周圍間隙

血管周圍間隙（perivascular space, PVS）也被稱為Virchow-Robin 空間，是腦內(nèi)穿支動脈周圍的充滿腦脊液的腔隙，參與大腦廢物清除和神經(jīng)周圍淋巴引流，是血管功能障礙、神經(jīng)退行性改變和神經(jīng)炎癥的早期預(yù)警信號[14]。影像學(xué)檢查中可見的PVS 即為擴(kuò)大的血管周圍間隙（enlarged perivascular space, EPVS），EPVS不僅是CSVD的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物，它的出現(xiàn)還表明大腦淋巴系統(tǒng)功能受損，與血腦屏障破壞有關(guān)[15]，這些均與VCI發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。EPVS的位置可能與CSVD病變的類型有關(guān)，基底節(jié)區(qū)的EPVS與腦深支小動脈硬化和皮質(zhì)下VCI有關(guān)；而半卵圓中心的EPVS與腦淀粉樣血管病和阿爾茨海默病相關(guān)[16]。Ding 等[17]在針對2612 名老年人的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)EPVS的陽性率為16.2%，EPVS與RSSI、WMH和CMB的進(jìn)展以及信息處理速度的下降有關(guān)，并且在5年的隨訪中發(fā)現(xiàn)EPVS陽性使血管性癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加了四倍以上。一項(xiàng)研究[18]中假設(shè)EPVS與老年人的蒙特利爾認(rèn)知評估（Montreal Cognitive Assessment,MoCA）量表分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，與WMH體積呈正相關(guān)，招募了111名老年人接受神經(jīng)影像學(xué)檢查和MoCA測試，結(jié)果表明，EPVS（特別是位于半卵圓中心的）可能是與CSVD相關(guān)的認(rèn)知功能障礙的重要神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物。

1.4 腦微出血

腦微出血（cerebral microbleed, CMB）常出現(xiàn)在皮層、皮層下交界處以及大腦半球、腦干、小腦的深部白質(zhì)、灰質(zhì)區(qū)。在T2加權(quán)梯度回波及磁敏感序列表現(xiàn)為小的類圓形均勻低信號，直徑多在2～5 mm，最大可達(dá)到10 mm。Valenti等[19]得出CSVD患者CMB獨(dú)立于其他神經(jīng)影像學(xué)特征，CMBs的總數(shù)量和位置與注意力、執(zhí)行功能和語言流暢能損害有關(guān)。CMB引起的VCI診斷是一種排除性診斷：CMB在認(rèn)知正常的老年人中也很常見，而與高血壓血管病相關(guān)的CMB 可見于深核和腦干，阿爾茨海默病患者則通常位于腦葉[20]。最近，一項(xiàng)納入688名有癥狀的CSVD患者的研究[21]，使用腦觀察者微出血量表（Brain Observer Microbleed Rating Scale, BOMBS）對CMB進(jìn)行分級，簡短記憶和執(zhí)行測試（Brief Memory and Executive Test, BMET）進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)評估，在調(diào)整了WMH嚴(yán)重程度、LI數(shù)量和其他混雜因素后，發(fā)現(xiàn)CMB 的存在及數(shù)量均與認(rèn)知功能障礙顯著相關(guān)，尤其是與執(zhí)行功能和處理速度受損，這表明了CMBs 在確定VCI中的因果作用。

隨著結(jié)構(gòu)和功能成像技術(shù)的應(yīng)用發(fā)展，研究者對CSVD 有了新的理解，認(rèn)為CSVD是一個全腦性疾病[22]，是一個動態(tài)的且高度可變的過程[23]，CSVD 影像標(biāo)志物的數(shù)量和部位與認(rèn)知功能障礙的損傷程度關(guān)系密切，單個影像標(biāo)志物無法反映CSVD整體的嚴(yán)重程度，為了更加全面地評估多種影像學(xué)標(biāo)志物的疊加效應(yīng)對腦損傷的作用，學(xué)者提出了CSVD 影像總負(fù)荷的概念。一項(xiàng)基于社區(qū)的前瞻性研究[24]發(fā)現(xiàn)，CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物的累計(jì)與認(rèn)知功能下降顯著相關(guān)，具有超過三個CSVD 標(biāo)志物的個體發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)明顯提高，基于LI、WMH、PVS、CMB 存在的高CSVD 總負(fù)荷更有助于預(yù)測認(rèn)知能力的下降。通過量化CSVD 總負(fù)荷發(fā)現(xiàn)，CSVD 影像學(xué)標(biāo)志物綜合測量的意義遠(yuǎn)超單的CSVD 影像標(biāo)志物，對認(rèn)知功能下降的監(jiān)測更加敏感，可作于VCI的影像學(xué)標(biāo)志物[25]。研究指出[26]，CSVD相關(guān)認(rèn)知障礙以視空間及執(zhí)行能力受累為特點(diǎn)，影像學(xué)負(fù)荷評分與認(rèn)知功能受損正相關(guān)。

2 CSVD的腦損傷機(jī)制和神經(jīng)影像學(xué)

CSVD存在許多腦損傷機(jī)制，包括血腦屏障功能障礙、血管反應(yīng)性受損、血管硬化、廢物清除率降低、少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙、白質(zhì)疏松、缺血、炎癥、髓鞘損傷和繼發(fā)性神經(jīng)變性等[27]。這些腦損傷機(jī)制的復(fù)雜性與大動脈疾病形成鮮明對比，大動脈疾病的腦損傷幾乎完全由血栓栓塞引起，導(dǎo)致腦缺血或梗死。而CSVD 的診斷和研究受動脈和靜脈太小，無法在體內(nèi)直接可視化的影響，必須通過基于相關(guān)腦損傷模式的推理來診斷。接下來將從腦血流量、血管反應(yīng)性、血腦屏障通透性、微梗死及大腦連通性幾方面分析CSVD 早期階段的改變及進(jìn)展。

2.1 腦血流量

大腦功能嚴(yán)重依賴于代謝需求、氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)的適當(dāng)輸送以及細(xì)胞廢物的清除之間的密切匹配，這種匹配需要持續(xù)調(diào)節(jié)腦血流量（cerebral blood flow, CBF），CSVD 與低CBF有關(guān)[28]。一項(xiàng)針對24 項(xiàng)橫斷面研究的系統(tǒng)評價(jià)[29]發(fā)現(xiàn)，更嚴(yán)重的WMH負(fù)荷與較低的全腦、灰質(zhì)和白質(zhì)CBF相關(guān)。目前不太清楚的是低CBF 是WMH 的原因還是后果。支持腦灌注不足是WMH 病因的研究指出，WMH 區(qū)域的CBF 值平均比正常表觀的腦白質(zhì)（normal appearing white matter, NAWM）區(qū)域低26%，這表明病變區(qū)域的灌注不足，血腦屏障損傷和低灌注出現(xiàn)在WMH 和NAWM 中，NAWM 臨近WMH 中的CBF 較低與WMH 的進(jìn)展和白質(zhì)的更大結(jié)構(gòu)損傷有關(guān)[30]。一項(xiàng)關(guān)于CSVD 白質(zhì)高信號負(fù)荷、腦血流量和轉(zhuǎn)運(yùn)時間之間關(guān)聯(lián)的Meta 分析[31]指出，WMH 的CBF低于NAWM，WMH 負(fù)荷較重患者的CBF 低于WMH 負(fù)荷較輕患者，這表明WMH 可以代表比整體低灌注更嚴(yán)重的局灶性灌注不足區(qū)域，這有助于進(jìn)一步了解CBF與WMH進(jìn)展的因果關(guān)系。三維動脈自旋標(biāo)記（3D arterial spin labeling, 3D-ASL）可以進(jìn)行CBF量化，WMH患者的CBF異常先于微結(jié)構(gòu)變化，這可能是由于白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的完整性需要維持CBF[32]。

2.2 血管反應(yīng)性

血管反應(yīng)性（vascular reactivity, CVR）被定義為增強(qiáng)CBF以適應(yīng)代謝需求增加（即神經(jīng)元激活）或血管舒張刺激（例如吸入的CO2）的能力，CO2吸入實(shí)驗(yàn)可用于評價(jià)CVR。CVR受損可導(dǎo)致陣發(fā)性局部缺血、白質(zhì)脫髓鞘和皮質(zhì)微梗死。一項(xiàng)研究[33]指出，較低的CVR、較高的靜脈搏動和較低的枕大孔腦脊液每搏輸出量表明動態(tài)血管功能障礙，是PVS和WMH發(fā)展的基礎(chǔ)，這為微血管功能障礙和腦脊液動力學(xué)的進(jìn)一步探索提供了方向。越來越多的研究使用血氧水平依賴腦功能成像（blood oxygen level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）或ASL灌注成像以及使用更具可比性的CO2刺激來評估CVR。研究發(fā)現(xiàn)，NAWM中CVR的降低可能先于WMH的發(fā)生[34]，NAWM CVR的降低與白質(zhì)完整性的進(jìn)一步破壞有關(guān)[35]。目前，有研究[36]開發(fā)了一種血管轉(zhuǎn)換功能的方法用于分析CVR-BOLD，以消除和量化時序和幅度CVR 特性，還有研究[37]提出了使用BOLD-fMRI 結(jié)合呼氣末CO2變化的CVR，進(jìn)一步完善CVR圖像的時間和空間分析，這些都能更好地評估血管性能，為更好地研究CSVD的臨床生物標(biāo)志物提供了新方法。

2.3 血腦屏障通透性

血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）功能障礙在CSVD中起關(guān)鍵作用，血液成分的外滲可能導(dǎo)致局部血管變化和彌漫性腦組織損傷。用于量化BBB功能的最常見的神經(jīng)影像學(xué)方法就是利用動態(tài)對比增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)，WMH中較低的泄漏率與較大的WMH體積相關(guān)[38]。在一項(xiàng)研究[39]中使用DCE-MRI量化CSVD患者BBB泄漏率和空間范圍，將80名臨床確診CSVD患者與40名匹配年齡和性別的對照組進(jìn)行比較，數(shù)據(jù)顯示CSVD患者的NAWM、WMH 和皮層灰質(zhì)區(qū)域的泄漏量明顯更大，而兩組在任何區(qū)域的滲漏率無顯著差異，這表明BBB功能障礙在CSVD患者中明顯存在，CSVD患者的BBB 泄漏在空間上更廣泛。研究指出BBB 通透性增加和白質(zhì)內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化增加在散發(fā)性CSVD 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，且區(qū)域不重合，這意味著他們在空間上是不同的過程[40]。Kerkhofs等[41]對CSVD 患者進(jìn)行了超過2 年的隨訪得出，較高的BBB 滲漏率與認(rèn)知能力下降有關(guān)，尤其是在執(zhí)行能力方面，這強(qiáng)調(diào)了BBB 功能障礙在CSVD 的病理生理學(xué)和臨床進(jìn)展中的關(guān)鍵作用。

2.4 腦微梗死

腦微梗死（cerebral microinfarct, CMI）是最普遍的腦梗死類型，肉眼不可見，在高分辨MRI和DWI上可見。根據(jù)尸檢研究[42]，CMI 可能是與認(rèn)知障礙關(guān)系最密切的單一SVD 病變類型，在CSVD患者，包括高血壓性CSVD、腦淀粉樣變性（cerebral amyloid angiopathy, CAA）和遺傳性CSVD中，皮質(zhì)-皮質(zhì)下微梗死亦相當(dāng)常見。CMI的位置可能與潛在的動脈病變有關(guān)，皮質(zhì)微梗死與CAA相關(guān)，而皮質(zhì)下微梗死與高血壓相關(guān)。CMI僅在急性期時在DWI上表現(xiàn)為高信號，ADC圖中表現(xiàn)為低信號，因此很難確定CMI的總數(shù)。研究表明[43]，即使監(jiān)測到單個CMI也表明存在著數(shù)百個甚至數(shù)千個CMI，這些廣泛分布的病變對大腦皮層的累積效應(yīng)可能對VCI的發(fā)展有著重大貢獻(xiàn)。識別體內(nèi)微梗死的能力可以極大地增加我們對微梗死與認(rèn)知的關(guān)系以及對微梗死的范圍和解剖分布的理解。常規(guī)的1.5 T 或3.0 T 的MRI一般檢測不到CMI的存在，隨著高分辨MRI 的使用，最近的7 T成像可使CMI可視化，這將有利于我們進(jìn)一步探索CSVD的發(fā)生發(fā)展及臨床結(jié)局。

2.5 大腦連通性

從腦網(wǎng)絡(luò)的視角看，不同的大腦區(qū)域雖然在空間上很遙遠(yuǎn)，但在結(jié)構(gòu)和功能上是相互聯(lián)系的，并且相互作用以促進(jìn)大腦功能[44]。在神經(jīng)影像學(xué)中，大腦連通性這個概念是指測量不同大腦區(qū)域之間的結(jié)構(gòu)和（或）功能關(guān)系[45]。多模態(tài)MRI技術(shù)迅速發(fā)展，靜息態(tài)功能MRI（resting-state functional MRI,rs-fMRI）和DTI成為研究大腦連通性的重要技術(shù)。在腦區(qū)間信息交流中，完整的腦白質(zhì)纖維束發(fā)揮著十分重要的作用，DTI技術(shù)能對纖維束完整性實(shí)現(xiàn)較為理想的評估，在CSVD應(yīng)用廣泛。一項(xiàng)研究[46]通過DTI 技術(shù)對參與者進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)CSVD 負(fù)擔(dān)的增加與大腦結(jié)構(gòu)性網(wǎng)絡(luò)的整合減少和分離增加之間顯著相關(guān)，這說明CSVD 中白質(zhì)完整性的廣泛損害和結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)連接的破壞。Lu等[47]發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，缺血性腦白質(zhì)疏松癥患者表現(xiàn)出廣泛的白質(zhì)完整性的破壞，主要是在額葉-皮層下和邊緣系統(tǒng)區(qū)域，這些結(jié)構(gòu)連接性的改變與認(rèn)知障礙相關(guān)。rs-fMRI可以揭示腦連接功能障礙的模式，一項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)概述了最近對CSVD 患者進(jìn)行rs-fMRI 研究的方法和結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與CSVD相關(guān)的模式包括大腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部和之間的連接受到干擾，并在疾病早期增加功能連接，為CSVD 中認(rèn)知障礙的功能斷開模型提供了進(jìn)一步的證據(jù)[48]。研究[49]表明默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的功能連接性和結(jié)構(gòu)連接性的變化是造成WMH相關(guān)認(rèn)知障礙的原因，還有研究[50]發(fā)現(xiàn)，具有較高WMH負(fù)荷的受試者在涉及默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的丘腦、后扣帶皮層和海馬旁回的幾個區(qū)域表現(xiàn)出異常的區(qū)域CBF-FCS（功能連接強(qiáng)度）耦合，這些均有助于了解WMH 與認(rèn)知障礙的關(guān)系，并探索VCI的新型大腦標(biāo)志物。

3 小結(jié)與展望

CSVD 是一種復(fù)雜的疾病，仍然是一個存在很多未知的領(lǐng)域。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在可以對越來越多的表現(xiàn)進(jìn)行成像，反映早期生理功能障礙和更多的臨床相關(guān)后果，比如白質(zhì)斷開。不過挑戰(zhàn)依然存在，迄今為止還未發(fā)現(xiàn)明確可行的治療手段可以遏制CSVD 的進(jìn)展。量化CSVD 總負(fù)荷可能比使用單個特征對CSVD 患者的認(rèn)知預(yù)測更敏感、更有意義，根據(jù)CSVD 總負(fù)荷對VCI 患者實(shí)施積極干預(yù)，來延緩甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知損害。更高分辨率的影像檢查手段以及更先進(jìn)的神經(jīng)成像技術(shù)可以及早識別病理特征，檢測大腦微組織結(jié)構(gòu)和血管功能，為在癥狀出現(xiàn)之前預(yù)防病情進(jìn)展提供了機(jī)會。由于神經(jīng)成像的選擇更加敏感，并且腦結(jié)構(gòu)和生理學(xué)標(biāo)志物范圍更廣，神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物成為了VCI 研究的關(guān)鍵特征。因此利用神經(jīng)影像學(xué)分析CSVD 和VCI 具有十分重要的意義，可在疾病的早期階段及時干預(yù)及治療，提高人群的生活質(zhì)量。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。