靜息態(tài)功能MRI不同分析方法在非癡呆型血管性認(rèn)知障礙中的研究進(jìn)展

蔡麗娜，李曉陵，崔璇，王鵬，佟欣，魏澤宜，高勝蘭，韓勝旺，侯玉

血管性癡呆（vascular dementia, VaD）目前被認(rèn)為是繼阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease, AD）之后第二大常見的癡呆類型。非癡呆型血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment no dementia, VCIND）屬于VaD 的早期階段。因其高患病率和潛在可逆性而引起關(guān)注[1]。研究表明，隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，VCIND 的患病率在60 歲以上的人群中高達(dá)46%，并可能在未來幾十年影響越來越多的患者[2]。目前還沒有完全治療癡呆癥的有效藥物。因此，VCIND的早期識別和及時(shí)干預(yù)對癡呆的防治有著極為重要的意義[3]。

神經(jīng)影像學(xué)研究極大地促進(jìn)了我們對VCIND發(fā)病機(jī)制的理解，其中，靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）能夠清晰地反映相關(guān)腦功能變化的特征，為我們探索VCIND自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)的變化提供了廣闊的發(fā)展前景[4]。本文從rs-fMRI的角度綜述了VCIND的神經(jīng)影像學(xué)研究進(jìn)展，以期為進(jìn)一步揭示VCIND的中樞機(jī)制提供線索。

1 rs-fMRI概述

rs-fMRI用于檢測靜息狀態(tài)下的大腦自發(fā)活動(dòng)探索大腦功能[5-6]。具有相對簡單、易于操作、容易被受試者接受、便于進(jìn)行大樣本量研究的特點(diǎn)。rs-fMRI 通過檢測受試者大腦基線狀態(tài)下的自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)，并確定相關(guān)大腦區(qū)域的網(wǎng)絡(luò)連接，可以提供VCIND 患者大腦功能變化的客觀證據(jù)[7-8]。目前rs-fMRI 技術(shù)在VCIND 研究中的應(yīng)用主要有：低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、功能連接（functional connectivity, FC）、圖論（腦網(wǎng)絡(luò)）等[9-10]。這些方法從局部到整體，既能尋找和定位與認(rèn)知損傷相關(guān)的腦功能區(qū)，又能對其區(qū)域間的交互作用進(jìn)行研究，已成為探討多種認(rèn)知障礙類疾病神經(jīng)機(jī)制的核心工具之一[11-12]。

2 rs-fMRI在VCIND研究中的應(yīng)用

2.1 局部大腦活動(dòng)

ALFF 是用于檢測局部腦功能區(qū)血氧水平依賴（blood oxygenation-level dependent, BOLD）信號在低頻范圍（0.01～0.1 Hz）內(nèi)自發(fā)波動(dòng)強(qiáng)度的分析方法，從能量代謝的角度反映低頻范圍內(nèi)自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)[13]。ALFF值升高表明大腦區(qū)域的活動(dòng)強(qiáng)度增加，反之表明神經(jīng)元的活動(dòng)強(qiáng)度降低[14]。林海龍等[15]研究了VCIND 與正常對照（normal control, NC）組腦區(qū)ALFF的變化，發(fā)現(xiàn)VCIND 患者在額下回、顳上回、島葉ALFF 值高于NC 組，而在舌回、小腦后葉、楔葉和扣帶回的ALFF 值降低，這些腦區(qū)是參與認(rèn)知功能和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN）的關(guān)鍵區(qū)域。研究證實(shí)，靜息狀態(tài)下DMN 非?；钴S，包括扣帶回、楔前葉、前額葉皮層和雙側(cè)顳頂葉區(qū)域，然而在某些認(rèn)知任務(wù)下，這些大腦區(qū)域的活動(dòng)明顯減弱，DMN與記憶、認(rèn)知有關(guān)[16]。由此表明VCIND 患者相比健康人ALFF 值在靜息狀態(tài)下發(fā)生改變，VCIND患者認(rèn)知功能障礙與DMN中和認(rèn)知功能相關(guān)的一些腦區(qū)改變有關(guān)。段艷花等[17]研究了VCIND 組和VaD組腦區(qū)ALFF 的變化，發(fā)現(xiàn)VaD 和VCIND 組前額葉、額下回的ALFF值顯著降低，內(nèi)側(cè)前額葉與執(zhí)行功能、情緒處理和社會認(rèn)知密切相關(guān)，ALFF 降低有可能導(dǎo)致患者執(zhí)行功能和社會認(rèn)知功能障礙。郭會映等[18]采用ALFF分析對比VCIND和NC組患者腦功能活動(dòng)的改變，發(fā)現(xiàn)與NC組相比，VCIND組在內(nèi)側(cè)前額葉和額下回ALFF 減低，在雙側(cè)小腦ALFF 增高，且與多個(gè)認(rèn)知量表存在相關(guān)性，這些腦區(qū)參與額葉—皮層下環(huán)路，由此推測患者認(rèn)知功能損害可能與前額葉—皮層下環(huán)路受損有關(guān)。此外，李磊等[19]采用rs-fMRI 對比觀察VCIND 和NC 組在5 個(gè)頻段下的ALFF 改變，并結(jié)合Pearson 相關(guān)分析評估不同頻段下腦區(qū)ALFF 值與臨床評分之間的關(guān)系，結(jié)果VCIND 患者表現(xiàn)出腦內(nèi)額頂顳葉及小腦后葉廣泛的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)改變，ALFF 值受不同頻段的影響，額顳葉組間差異明顯。ALFF 技術(shù)可以客觀地顯示VCIND 患者與認(rèn)知功能密切相關(guān)的主要腦區(qū)的變化，是探索VCIND患者神經(jīng)機(jī)制的有效指標(biāo)。

ReHo 方法是指使用Kendall 和諧系數(shù)測量一個(gè)特定體素與其相鄰體素時(shí)間序列的同步性[20]。ReHo值越高代表局部體素與鄰近體素的一致性越好[21]。ReHo 值與認(rèn)知功能高度相關(guān)[22]。Peng等[23]使用ReHo分析觀察血管性輕度認(rèn)知障礙患者局部腦活動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者扣帶皮層、楔前葉的ReHo 值相比NC組顯著降低，這些腦區(qū)是組成DMN的關(guān)鍵腦區(qū)，且與認(rèn)知功能神經(jīng)量表具有顯著相關(guān)性。馮麗等[24]應(yīng)用ReHo 方法研究VCIND 患者局部腦區(qū)的活動(dòng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VCIND 與NC 組相比顳葉、殼核、前額葉背側(cè)和角回的ReHo 值降低，且與執(zhí)行、記憶力及視空間功能評分量表之間有顯著性差異，提示這些腦區(qū)與執(zhí)行能力和信息處理功能關(guān)系密切，一旦活動(dòng)異常，將導(dǎo)致相關(guān)功能受損[25]。上述研究表明VCIND 患者認(rèn)知功能與局部腦區(qū)自發(fā)功能活動(dòng)的強(qiáng)度和活動(dòng)一致性降低有關(guān)，而部分腦區(qū)活動(dòng)一致性升高可能是大腦針對VCIND 患者認(rèn)知功能受損腦區(qū)的一種補(bǔ)償機(jī)制。然而，由于ALFF 對生理噪聲更敏感，ReHo不能消除空間配準(zhǔn)問題，并且ReHo和ALFF目光聚焦在對局部腦區(qū)的研究上，但局部腦區(qū)的變化并不能完全解釋腦功能的異常，靜息態(tài)腦功能ALFF 和ReHo 研究對于VCIND 的意義需要進(jìn)一步深入研究。

2.2 大腦FC分析

rs-fMRI FC是反映不同腦區(qū)之間、體素之間及功能網(wǎng)絡(luò)之間的時(shí)間相關(guān)性。VCIND 研究中常用的是獨(dú)立成分分析（independent component correlation algorithm, ICA）和基于種子點(diǎn)的FC分析[26-27]。ICA是一種將MR成像過程中，各種不同生理和功能信息構(gòu)成的fMRI圖像信號，進(jìn)行分離的分析方法[28]。它可以提取分離的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)（resting-state networks, RSNs），以及頭部運(yùn)動(dòng)和呼吸等噪聲信號，從而可以確定RSNs的空間分布情況[29]。Shi等[30]運(yùn)用ICA獲得了VCIND患者RSNs分布情況，并應(yīng)用多變量格蘭杰因果分析（multivariate Granger causality analysis, mGCA）評估RSNs的有效連通性，結(jié)果表明VCIND與NC及VaD 患者相比，存在差異的RSNs 主要在背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)（dorsal attention network, DAN）、初 級 視 覺 網(wǎng) 絡(luò)（primary visual network, PVN）、次級視覺網(wǎng)絡(luò)（secondary visual network,SVN）、前默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（anterior default mode network, aDMN）和后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（posterior default mode network, pDMN）。其中VaD 組相比VCIND 組，DAN 和pDMN 的因果關(guān)系較弱，SVN 和aDMN 的因果關(guān)系較弱。VCIND 組與NC 組和VaD 組相比，DAN 和PVN之間存在很強(qiáng)的因果關(guān)系，SVN和aDMN之間存在很強(qiáng)的因果關(guān)系?？梢钥闯觯S著疾病的進(jìn)展，RSNs的組成部分不斷變化，由于認(rèn)知障礙的加重，RSN 之間的有效連接顯著減少，DAN和PVN之間連通性增加、SVN和aDMN之間連通性增加可能反映了功能網(wǎng)絡(luò)的重組，以補(bǔ)償認(rèn)知功能受損。ICA不需要預(yù)先選擇感興趣區(qū)域，可以分離出每個(gè)網(wǎng)絡(luò)對應(yīng)的獨(dú)立分量，確定網(wǎng)絡(luò)的空間布局，以及頭部運(yùn)動(dòng)和呼吸等噪聲對信號的影響，但是不能測量大腦區(qū)域的連接強(qiáng)度。

基于種子點(diǎn)的相關(guān)分析是FC 早期研究的最基本方法，也是對ICA的補(bǔ)充。通過FC分析方法計(jì)算某種子點(diǎn)與大腦其他體素或ROI 之間BOLD 時(shí)間序列的相關(guān)系數(shù)，反映大腦區(qū)域關(guān)聯(lián)度的強(qiáng)弱[31-32]。Sun 等[33]選取PCC 作為種子點(diǎn),采用FC 分析方法研究VCIND 患者神經(jīng)元之間的功能連接，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VCIND患者顳中回、前扣帶回、額葉內(nèi)側(cè)回、中央旁小葉的FC低于NC組，而顳下回、中央前回和頂上小葉FC 則出現(xiàn)增強(qiáng)，研究結(jié)果揭示了VCIND 患者靜息狀態(tài)神經(jīng)元活動(dòng)模式的變化，可能是由于皮質(zhì)下缺血破壞了直接和間接連接的纖維束，引發(fā)腦區(qū)FC 減弱，部分腦區(qū)連通性增強(qiáng)可能是由功能腦區(qū)代償性補(bǔ)償認(rèn)知損傷及神經(jīng)可塑性機(jī)制引起的。研究表明，電針是治療VCIND的有效治療方法，但作用機(jī)制尚未明確[34]。先前的研究表明血管性認(rèn)知障礙與DMN的改變有關(guān)[35]。Lin等[36]研究電針治療VCIND 的神經(jīng)機(jī)制，發(fā)現(xiàn)針刺可以增加DMN 與疼痛、情感和記憶相關(guān)的大腦區(qū)域的連接，表明腦功能連接模式的異常改變是導(dǎo)致VCIND 患者認(rèn)知功能障礙的中樞機(jī)制之一，電針可能通過調(diào)節(jié)DMN 的連接而改善VCIND 患者的認(rèn)知功能。FC分析方法可以反映腦區(qū)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，具有簡單、靈敏、易于比較組間差異的特點(diǎn)。然而，分析結(jié)果取決于種子區(qū)域的選擇，結(jié)果有一定的主觀性。

2.3 基于圖論的腦網(wǎng)絡(luò)分析

大腦是一個(gè)復(fù)雜而高效的網(wǎng)絡(luò)，由節(jié)點(diǎn)和連接節(jié)點(diǎn)的邊組成。常用的復(fù)雜腦網(wǎng)絡(luò)的指標(biāo)有：局部效率（local efficiency,Eloc）、全局效率（global efficiency, Eg）、聚類系數(shù)（clustering coefficient, Cp）、標(biāo)準(zhǔn)化聚類系數(shù)（normalized clustering coefficient, γ）、小世界屬性、特征路徑長度（characteristic path length, Lp）等[37]。Eg描述了網(wǎng)絡(luò)對于全局信息并行處理的能力，Eg越高網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)間傳遞全局信息的速率就越快[38]；Lp衡量了網(wǎng)絡(luò)的信息并行處理的能力，Lp 增加說明了腦區(qū)之間的信息傳輸和交互效率降低[39]；Eloc 描述了網(wǎng)絡(luò)局部信息傳輸能力，Eloc增高網(wǎng)絡(luò)局部信息的速率就越快[40]；Cp往往被用來結(jié)合Lp計(jì)算小世界屬性，小世界網(wǎng)絡(luò)具有較高的Cp和較低的Lp，反映了大腦高效的功能分化和信息整合能力，以及人腦對各種刺激的適應(yīng)性[41]。

圖論分析是一種高水平的網(wǎng)絡(luò)分析方法，是腦網(wǎng)絡(luò)分析領(lǐng)域的新興組成部分[42]。研究利用圖論分析方法探索了血管性認(rèn)知障礙患者的腦網(wǎng)絡(luò)特征，發(fā)現(xiàn)與NC 組相比，患者組的功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩允軗p，例如，Eg、Eloc、Cp 降低，Lp 增加[43]。由此可見功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘钠茐目赡軐?dǎo)致VCIND 患者腦網(wǎng)絡(luò)信息整合能力下降，進(jìn)而引起患者認(rèn)知障礙。王金芳等[44]研究了腦白質(zhì)疏松對VCIND 患者大腦功能網(wǎng)絡(luò)的影響，結(jié)果顯示VCIND組的小世界屬性系數(shù)低于NC組，VCIND患者的小世界網(wǎng)絡(luò)特性受損可能與認(rèn)知障礙有關(guān)。Sang等[45]利用圖論分析了受試者腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化，將受試者分為NC組、VCIND組和VaD 組，研究發(fā)現(xiàn)Eg、Eloc 均存在顯著的組間差異，且隨著認(rèn)知障礙的加重，大腦連接網(wǎng)絡(luò)逐漸中斷，大腦區(qū)域之間連接的數(shù)量逐漸減少，研究還觀察到VCIND 組在涉及頂葉、顳葉皮層的幾個(gè)大腦區(qū)域中顯示出節(jié)點(diǎn)效率降低，VaD比VCIND組在前額葉和顳葉皮層的節(jié)點(diǎn)效率降低得更多。這些發(fā)現(xiàn)表明隨著認(rèn)知障礙的增加，大腦功能連接網(wǎng)絡(luò)的模式被破壞，圖論的腦功能網(wǎng)絡(luò)的分析，可為早期發(fā)現(xiàn)VCIND 患者認(rèn)知損害提供潛在的影像學(xué)生物標(biāo)志物。基于圖論腦網(wǎng)絡(luò)研究的發(fā)展，有利于探索人腦在全腦網(wǎng)絡(luò)水平上的運(yùn)作，可以對網(wǎng)絡(luò)化大腦系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能提供重要的新見解，是認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)發(fā)展的重要方向。然而目前大多數(shù)研究仍然是描述性的，并且完全集中在由二元組成圖的成對交互上。生成模型、動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò)和代數(shù)拓?fù)鋵W(xué)是未來幾個(gè)有前景的研究方向。隨著技術(shù)的不斷發(fā)展完善，相信圖論方法仍將是我們進(jìn)一步了解大腦這一復(fù)雜的相互聯(lián)系的系統(tǒng)所不可或缺的工具。

3 小結(jié)與展望

文從rs-fMRI 不同分析方法闡述在多尺度腦功能水平VCIND患者認(rèn)知障礙的中樞機(jī)制。其中，VCIND患者在局部自發(fā)腦活動(dòng)、腦區(qū)FC、RSNs和圖論（腦網(wǎng)絡(luò)）水平均可出現(xiàn)異常改變，且與認(rèn)知功能相關(guān)。rs-fMRI以可視化方式，在多維度腦功能層面初步闡明了VCIND患者認(rèn)知功能障礙的中樞機(jī)制，更有助于VCIND早期診斷、疾病檢測和預(yù)后評估。

目前，VCIND 的rs-fMRI 研究還處于起步階段，研究報(bào)告相對較少，大部分研究采用的成像參數(shù)不盡一致[46]。在未來的研究中，我們應(yīng)盡可能地建立大樣本中心，以此制訂標(biāo)準(zhǔn)的成像參數(shù)。此外，單一影像技術(shù)尚不能全面揭示VCIND 的中樞機(jī)制。將rs-fMRI 與其他多模態(tài)腦功能MRI 技術(shù)和神經(jīng)心理學(xué)評估相結(jié)合，可以提供更完整的數(shù)據(jù)信息，從而保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確率和可靠性。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。