局部進展期直腸癌新輔助放化療后腫瘤退縮分級：MRI與病理對照研究

董龍春，李一鳴，孫超，包翠萍，楊筠，張明慶，楊正多，鐘進*

近年來，直腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈持續(xù)上升趨勢，近一半的直腸癌患者確診時已為局部進展期[1]。對于局部進展期直腸癌（locally advanced rectal cancer, LARC）患者，新輔助放化療（neoadjuvant chemoradiotherapy, nCRT）聯(lián)合全直腸系膜切除術已成為臨床標準治療策略。大量研究證實，nCRT 可以增加保肛幾率、提高R0 切除率、降低局部復發(fā)率、延長無病生存期和總生存期[2-6]。而nCRT后準確的療效評估直接決定了患者的后續(xù)治療方案。NCCN 指南[7]推薦高分辨MRI 應作為直腸癌評估的主要檢查手段，應常規(guī)用于直腸癌nCRT 的療效評估中。參考病理腫瘤退縮分級（pathologic tumor regression grade, pTRG）原則，Patel 等[8]基于MRI 上瘤床區(qū)域纖維化和殘余存活腫瘤之間的比例，建立了MR 腫瘤退縮分級（magnetic resonance tumour regression grade,mrTRG）系統(tǒng)，用以評估直腸癌nCRT療效。當前，mrTRG越來越廣泛地被應用于直腸癌nCRT后療效量化評估中，尤其是對mrTRG 1 級（代表病理完全緩解）的準確識別已成為近些年研究的熱點。但這是一種基于T2 加權成像（T2 weighted imaging,T2WI）的傳統(tǒng)形態(tài)學評估方法，具有較強的主觀性，易受到瘤床復雜病理變化（炎性反應、纖維化、黏液變性、水腫）的影響，導致特異性、可重復性不高[9]。

目前國際上針對該評分系統(tǒng)診斷效能的研究較少，研究結果不甚統(tǒng)一。腫瘤T分期、黏液成分（T2WI高信號）、直腸系膜筋膜（mesorectal fascia, MRF）狀態(tài)、壁外血管侵犯（extramural vascular invasion, EMVI）是直腸癌術前MR 評估的常用指標。這些MR指標對mrTRG有何影響，聯(lián)合DWI能否提升mrTRG的診斷效能尚不清楚。因此，本研究旨在探討mrTRG 的診斷效能及影響因素。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究經(jīng)過天津市人民醫(yī)院學術倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2022B15?；仡櫺苑治?017年10月至2021年6月期間天津市人民醫(yī)院肛腸診療中心收治的局部進展期中低位直腸癌患者病例129例。病例納入標準：（1）距肛門10 cm以內、經(jīng)病理確診的直腸腺癌；（2）術前MRI評估為局部進展期直腸癌（cT3～4和/或cN+）；（3）完成常規(guī)長程新輔助同步放化療；（4）心、肝、腎功能及凝血功能正常；（5）放化療完成后接受根治性手術。病例排除標準：（1）MR圖像存在較為嚴重偽影；（2）治療前及治療過程中影像學檢查發(fā)現(xiàn)肝、肺等遠處轉移。

1.2 nCRT方案

129 例患者均行常規(guī)長程同步放化療。采用三維適形放療技術，照射野包括腫瘤或瘤床及其周圍2～5 cm 的安全邊緣、直腸系膜區(qū)、髂內和閉孔血管淋巴引流區(qū)和骶前區(qū)。T4期腫瘤侵犯前方結構時（男性前列腺或女性陰道）需照射髂外血管淋巴引流區(qū)。照射劑量DT 45.0～50.4 Gy，單次劑量1.8～2.0 Gy，共25～28 次。放療期間同步進行化療，化療方案為口服卡培他濱825 mg/m2，每天兩次。放療結束后6～12 周行根治性手術。

1.3 MRI檢查時間及序列

使用Siemens Skyra 3.0 T MRI 掃描儀（西門子，德國）、18通道體部線圈進行MRI檢查。所有病例均于同步放化療前1 周及結束后4 周進行MRI 檢查。掃描序列包括常規(guī)T1WI（橫軸位）、高分辨率T2WI（矢狀位、斜軸位、斜冠狀位）和DWI（斜軸位，b值0、1000s/mm2）。具體掃描參數(shù)見表1。

表1 磁共振檢查序列及參數(shù)

1.4 腫瘤退縮分級

參考國家衛(wèi)生健康委員會中國結直腸癌診療規(guī)范（2020年版），將pTRG分為0～3級[10]，參考MERCURY小組的研究將mrTRG分為1～5 級[8]，具體見表2。mrTRG 評分的關鍵在于識別殘余腫瘤，殘余腫瘤在T2WI 圖上表現(xiàn)為中等信號，在DWI 圖（b=1000 s/mm2）上表現(xiàn)為高信號，而在ADC 圖上則出現(xiàn)相應的低信號。所有MRI 圖像均由兩名具有5 年以上胃腸影像學診斷經(jīng)驗的影像醫(yī)師進行兩次評估。首次評估僅觀察高分辨T2WI序列圖像，1 個月后，觀察高分辨T2WI 序列聯(lián)合DWI 圖評估m(xù)rTRG分級。對于意見不一致的病例，由兩名觀察者相互協(xié)商后形成統(tǒng)一的mrTRG分級。

表2 腫瘤退縮分級

1.5 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。以pTRG作為金標準，采用二分類法（mrTRG 1～2 對應pTRG 0～1，代表應答良好；mrTRG 3～5對應pTRG 2～3，代表應答較差）計算mrTRG的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、約登指數(shù)、總符合率。采用Kappa 檢驗（二分類法）分析mrTRG 與pTRG 結果的一致性（Kappa≤0.40 表明一致性較差，0.40＜Kappa＜0.75 表明一致性中等，Kappa≥0.75 表明一致性較好）。采用分層分析，評估不同因素（DWI、T 分期、T2WI 高信號、MRF+、EMVI+）對mrTRG評分準確性的影響。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本特征

入組患者年齡為（57.9±10.4）歲。腫瘤長徑（5.1±1.5）cm，腫瘤下極與肛緣平均距離（4.9±2.2）cm，其他信息見表3。

表3 人口學及影像學一般特征

2.2 mrTRG與pTRG評估結果

單獨采用T2WI序列進行評估，mrTRG 1～2級57例，3～5級72例。采用T2WI聯(lián)合DWI序列進行評估，mrTRG 1～2級70例，3～5 級59 例。病理評估結果顯示，pTRG 0～1 級66 例，pTRG 2～3 級63 例。mrTRG 與pTRG 間總體一致性中等（單純T2WI：Kappa=0.602，P＜0.001；T2WI+DWI：Kappa=0.693，P＜0.001）。與單純應用T2WI序列相比，T2WI聯(lián)合DWI提高了mrTRG的敏感度（86.4% vs. 82.9%）、特異度（83.9% vs. 77.1%）、陰性預測值（89.7% vs. 79.4%）、約登指數(shù)（70.3% vs. 60.0%）、總符合率（84.9% vs. 80.2%）（圖1）。因此，下文中評估不同因素對mrTRG診斷效能的影響選用mrTRG（T2WI+DWI）。

2.3 nCRT前不同因素對mrTRG診斷效能的影響

分層分析結果顯示，mrTRG 的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、約登指數(shù)、總符合率隨著T 分期升高而減低。T2WI 高信號、MRF+、EMVI+使mrTRG 的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、約登指數(shù)、總符合率不同程度減低（T2WI高信號對敏感度的影響除外）,具體見表4。

表4 不同因素對mrTRG診斷效能的影響

3 討論

本研究探討了不同MR 指標（有無DWI、T 分期、T2WI 高信號、MRF+、EMVI+）對mrTRG 評分準確性的影響。研究結果顯示，與單純應用T2WI 相比，T2WI 聯(lián)合DWI 能夠提升mrTRG 的診斷效能，DWI 應作為常規(guī)掃描序列應用于直腸癌nCRT 后的療效評估中。nCRT 前T 分期高、T2WI 高信號、MRF+、EMVI+是mrTRG的干擾因素，會降低評估的準確性。

3.1 DWI提升mrTRG的診斷效能

直腸癌nCRT 后，瘤床區(qū)域病理變化復雜，包括炎性反應、纖維化、黏液變性、水腫等，于T2WI 圖像表現(xiàn)為混雜信號，難以區(qū)分，這就決定了基于T2WI 的mrTRG 評估存在很多不確定性[11]。反應良好的患者中，腫瘤壞死纖維化，主要表現(xiàn)為T2WI序列信號降低，但纖維化內仍可能存在少量腫瘤，常規(guī)T2WI序列無法準確分辨。

DWI能反映組織結構微觀水平的變化，能夠對殘余腫瘤活性進行評估。殘余腫瘤在DWI 圖中表現(xiàn)為高信號，在纖維瘢痕低信號背景中更容易發(fā)現(xiàn)。既往大量研究發(fā)現(xiàn)DWI 可提高mrTRG 的觀察者間一致性和準確性[12-15]。而且，通過測量ADC值，能定量評估腫瘤的病理變化，預測直腸癌nCRT 的療效，尤其對病理完全緩解具有較高的預測價值[16-20]。本研究結果顯示，T2WI 聯(lián)合DWI 可提高mrTRG 與pTRG 間的總體一致性。與單純應用T2WI 相比，T2WI 聯(lián)合DWI 顯著提高了mrTRG 的敏感度、特異度、陰性預測值、約登指數(shù)、總符合率，與上述研究相符。DWI能夠提升mrTRG的診斷效能，推薦作為直腸癌nCRT后MR檢查的常規(guī)掃描序列。

3.2 nCRT前T分期、T2WI高信號、MRF+、EMVI+對mrTRG的影響

nCRT前T分期高、黏液成分（T2WI高信號）、MRF+、EMVI+是直腸癌不良預后的危險因素[2,21-25]。而這些因素對mrTRG的評估是否存在影響還不甚清楚。本研究結果顯示，在采用T2WI聯(lián)合DWI 進行圖像評估的條件下，T 分期高、T2WI 高信號、MRF+、EMVI+使mrTRG的準確性降低。且mrTRG的敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、約登指數(shù)、總符合率隨著T 分期升高而減低。

T 分期高、MRF+、EMVI+提示腫瘤體積負荷較大、壁外浸潤深度大。由于腫瘤本身存在異質性，腫瘤體積越大，往往提示nCRT 后出現(xiàn)復雜病理變化的可能性就越大，影像鑒別腫瘤殘余的難度隨之增加。尤其是nCRT 后腫瘤內部及周邊出現(xiàn)反應性炎癥，盡管聯(lián)合DWI，亦很難與殘余腫瘤鑒別，導致mrTRG準確性下降。如果將殘余腫瘤誤診為急性炎癥，可能延誤患者的治療。相反，如果將急性炎癥誤診為殘余腫瘤，可能導致過度治療。而T2WI 高信號代表腫瘤內部含有黏液成分。黏液區(qū)域由于T2WI 透過效應可在DWI 圖中可表現(xiàn)為高信號，這時需結合ADC圖加以鑒別。殘余腫瘤于ADC圖表現(xiàn)為低信號，而黏液區(qū)域表現(xiàn)為高信號。

3.3 局限性及展望

本研究存在一定的局限性。首先，腫瘤退縮為動態(tài)變化過程，單個時間點的評估無法反映和代表腫瘤的全部變化，采用跟蹤掃描的方式或許能夠帶來更為準確的診斷結果。其次，患者性別、年齡、生活方式、腫瘤病理類型、淋巴結狀態(tài)、基因類型、是否合并其他疾病等因素均可能會影響腫瘤對放化療的反應及療效評估，本研究未進行一一評價。以影像組學和深度學習為代表的人工智能可利用海量影像數(shù)據(jù)，在腫瘤診斷和療效評估方面具有廣闊應用前景[26-31]。利用人工智能評價局部進展期直腸癌nCRT 后療效是我們的下一步研究方向。

綜上，本研究結果表明，DWI 聯(lián)合T2WI 能夠提高mrTRG 的診斷效能，而T分期高、T2WI高信號、MRF+、EMVI+使mrTRG的診斷準確性降低，對于這類患者在實際工作中要更為細心、謹慎。研究結論對臨床實踐具有較高的指導價值，能有效降低因療效評估不當造成治療決策失誤的發(fā)生率。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。