鼻咽癌放療后誘發(fā)肉瘤一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

林國享，梁忠國，張維明，莫柒艷，朱小東，

1.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院腫瘤科，廣西 南寧 530199；

2.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，廣西 南寧 530021

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)是東南亞地區(qū)以及我國南方地區(qū)最常見的頭頸部惡性腫瘤之一，放療是鼻咽癌主要的治療方式[1]。隨著放射治療技術(shù)的迅速發(fā)展，放療精確度的不斷提高，鼻咽癌治療的效果及生存率得到大幅提升，而鼻咽癌放療后放射野內(nèi)局部復(fù)發(fā)與誘發(fā)另種類型腫瘤仍是鼻咽癌治療失敗的常見原因[2]。本文報(bào)道1例鼻咽癌放療后20年原發(fā)灶再發(fā)低度惡性肉瘤的患者，根據(jù)其臨床病例治療及免疫組化特點(diǎn)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對其臨床特點(diǎn)、診斷要點(diǎn)、治療及預(yù)后進(jìn)行分析討論。

1 病例簡介

患者男性，63歲，因“鼻咽癌放化療后20余年，反復(fù)鼻出血2個(gè)月余”于2019年8月14日入院。患者曾在1998年底因鼻咽癌于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行放化療治療，具體方案不詳。后定期復(fù)查，未見明顯腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展征象。放化療后患者訴有口干、耳鳴不適，無明顯鼻塞、鼻出血等。2008年患者出現(xiàn)雙耳聽力進(jìn)行性下降，2014年患者至北京行右側(cè)人工耳蝸置入術(shù)。2015年患者無明顯誘因下出現(xiàn)一次大量鼻出血，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行相關(guān)檢查未提示腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展，予止血治療后恢復(fù)出院。2019年5月底，患者再次出現(xiàn)鼻出血，可自行停止。外院復(fù)查提示：(1)鼻咽后壁黏膜稍增厚，左側(cè)咽鼓管圓枕局限性軟組織密度隆起；(2)鼻咽頂壁及左側(cè)壁分泌物黏附，顱骨底骨質(zhì)密度增高；(3)兩側(cè)上頜竇炎、篩竇及蝶竇炎癥，左側(cè)中耳乳突炎；(4)有顳骨局部缺如，右側(cè)顳枕骨外緣致密影并延伸至右側(cè)內(nèi)聽道周壁。未予特殊處理。后鼻出血反復(fù)出現(xiàn)，遂于2019年7月29日再次至柳州市柳鐵中心醫(yī)院就診，行鼻咽鏡示：鼻咽黏膜充血，左側(cè)有少許血跡，鼻咽頂后壁、側(cè)壁有大量痂皮覆蓋，有膿性分泌。曾在該院因鼻出血行血管栓塞術(shù)，后仍有反復(fù)出血癥狀，為求進(jìn)一步診治來院。入院查體：生命征平穩(wěn)，心肺腹查體未見特殊。?？茩z查：右側(cè)外鼻道通暢，左后鼻孔可見血痂覆蓋，余鼻咽各壁未見明顯腫物。雙耳粗試聽力減退，右耳置入人工耳蝸。雙側(cè)頸部及鎖骨上區(qū)未觸及明顯腫大淋巴結(jié)。顱神經(jīng)無麻痹。入院后查CT提示(圖1)：鼻咽頂后壁及右側(cè)壁增厚局部形成軟組織腫物，病變侵犯蝶骨大翼、雙側(cè)蝶竇、右側(cè)篩竇，最大截面積大小約3.2 cm×2.3 cm。雙側(cè)咽隱窩消失。雙側(cè)頸Ⅰ組見多發(fā)腫大淋巴結(jié)，大者短徑約0.7 cm。鼻咽病理活檢示肉瘤，傾向低度惡性肉瘤。鏡下瘤細(xì)胞梭形，核中-重度異型，可見少量核分裂像，瘤細(xì)胞呈束狀、交錯(cuò)狀排列，見圖2、圖3。免疫組化：CK、CK5/6、S-100、SMA、Desmin、MyoD1、Myoenin、BCL2均陰性，ki-67(+約30%)，可以排除癌、肌源性腫瘤、神經(jīng)源性腫瘤。原位雜交EBERS(-)。擬請頭頸外科醫(yī)師會診，了解有無手術(shù)指征，再擬定下一步治療計(jì)劃?；颊呒凹覍倭私獠∏楹笠蟪鲈?，予辦理結(jié)賬出院。

圖1 鼻咽部CT軸位顯示圖

圖2 鼻咽部腫瘤內(nèi)鏡顯示圖

圖3 病理顯示圖

2 討論

目前放療技術(shù)已在腫瘤治療中廣泛應(yīng)用，放療后誘發(fā)的惡性腫瘤(radiation-induced malignancy，RIM)在臨床中越來越常見。放射性誘發(fā)癌發(fā)生的發(fā)生機(jī)制可能有以下幾種：放射線可導(dǎo)致DNA的單鏈或雙鏈斷裂從而誘發(fā)細(xì)胞突變[3]、電離輻射可誘發(fā)基因組的不穩(wěn)定性[4]、放療引起機(jī)體免疫功能下降[5]、遺傳基因決定的放療敏感性差異等[6]。不同的腫瘤放療后誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率有所不同，主要與腫瘤的發(fā)生部位、放療劑量、生存時(shí)間等有關(guān)系，放療誘發(fā)腫瘤的發(fā)生率為0.3%～3%[7-8]。放射性誘發(fā)癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]：(1)有接受放射治療史；(2)新發(fā)腫瘤發(fā)生在放射治療照射野內(nèi)；(3)放療之前不存在該類型腫瘤；(4)放射治療結(jié)束到新生腫瘤的發(fā)生有較長的潛伏期；(5)新發(fā)腫瘤有明確病理診斷，并與原發(fā)腫瘤有不同的組織類型，并排除轉(zhuǎn)移瘤。

鼻咽癌是我區(qū)主要的頭頸部惡性腫瘤之一[10]，由于其發(fā)生部位的特殊性及其對放療的敏感性，目前以放療為主的綜合治療是鼻咽癌主要的治療方式[11]。隨著放射治療技術(shù)的快速發(fā)展以及放化療等綜合治療水平的提高，目前鼻咽癌患者的生存期得到進(jìn)一步的延長，RIM病例報(bào)道較前明顯增多。目前認(rèn)為放射性誘發(fā)癌常潛伏期在3～30年，中位發(fā)生時(shí)間約12.9年[12]。張燁等[13]對116例鼻咽癌IMRT后長期存活者進(jìn)行晚期損傷調(diào)查，中位隨訪時(shí)間6.5年(5.0～11.3年)，7例出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，7例(6.03%)出現(xiàn)第二原發(fā)癌腫瘤；CHOW等[14]報(bào)道的780例接受IMRT治療的初治鼻咽癌患者，中位隨訪7.5年，出現(xiàn)RIM患者22例(2.82%)；王海霞等[15]的研究表明，鼻咽癌放療后誘發(fā)的惡性腫瘤發(fā)病率為0.5%，中位潛伏期108(36～360)個(gè)月；KONG等[16]報(bào)道326例接受放療的初治鼻咽癌患者，中位隨訪時(shí)間為5.6年，6例在受照射區(qū)域發(fā)生惡性腫瘤，發(fā)病率為1.8%。研究表明鼻咽癌放療后的RIM發(fā)生因素中，年齡為獨(dú)立影響因素[16]，而性別、吸煙、放射方式、技術(shù)條件、劑量等可能為RIM的危險(xiǎn)因素[17]。由于本例患者復(fù)發(fā)距離放療時(shí)間較長，治療前原始影像資料及具體實(shí)施治療方案由于條件等原因未能找到，但回顧廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院當(dāng)時(shí)的治療條件，考慮治療放射源為60 Co，常規(guī)分割照射，照射劑量為70～78 Gy。

鼻咽癌放療后的RIM位于頭頸部原照射野內(nèi)區(qū)域內(nèi)，病例類型中以鱗狀細(xì)胞(簡稱鱗癌)最多，其次為肉瘤，另外還可能發(fā)生腺癌、基底細(xì)胞癌、惡性黑色素瘤、嗅神經(jīng)母細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、惡性淋巴瘤等。吳國號等[18]收集中山大學(xué)腫瘤防治中心因放射誘發(fā)的第二原發(fā)惡性腫瘤的108例鼻咽癌患者臨床資料中發(fā)現(xiàn)，鱗狀上皮癌43例，占39.8%；肉瘤類26例，占24.1%；惡性纖維組織細(xì)胞瘤14例，占13.0%。CHOW等[14]和王海霞等[15]的報(bào)道結(jié)果均表明鼻咽癌放療后誘發(fā)的腫瘤類型中以鱗癌及肉瘤多見。鼻咽癌放射誘發(fā)的肉瘤主要類型有骨肉瘤、纖維肉瘤、未分化高級別多形性肉瘤等[19]，以鼻腔、副鼻竇、鼻咽部、下頜骨及口腔等多見[20-21]。本例患者出現(xiàn)放射誘發(fā)癌的時(shí)間接近360個(gè)月，誘發(fā)腫瘤發(fā)生在鼻咽部(原照射野內(nèi))，類型為較常見的肉瘤，且并伴隨比較明顯的腫瘤復(fù)發(fā)臨床癥狀，屬于較典型的鼻咽癌放療后誘發(fā)癌病例。

鼻咽癌放射誘發(fā)腫瘤的治療有手術(shù)、放療、放化療等手段。目前認(rèn)為除非有明顯的放療禁忌證外，鼻咽部誘發(fā)癌仍選擇放療為主要治療方法。調(diào)強(qiáng)放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)具有獨(dú)特的劑量學(xué)優(yōu)勢，能提高腫瘤靶區(qū)的劑量并能減少鼻咽周圍正常組織的照射劑量，應(yīng)用在初治NPC中可取得較好的療效，在復(fù)發(fā)鼻咽癌治療中也有較明顯的優(yōu)越性。HAN等[22]報(bào)道239例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者再次接受IMRT治療，5年的總生存率、局部無復(fù)發(fā)生存率、遠(yuǎn)處無轉(zhuǎn)移生存率和無病生存率分別為44.9%、85.8%、80.6%和45.4%，表明IMRT仍是復(fù)發(fā)鼻咽癌患者的理想治療方式。然而，二次放療導(dǎo)致放射性損傷而產(chǎn)生的嚴(yán)重并發(fā)癥等常常會成為患者中斷放療甚至死亡的主要原因。KONG等[23]回顧性分析77例接受IMRT治療局部復(fù)發(fā)鼻咽癌，中位隨訪時(shí)間為25.7個(gè)月(3.0～75.7個(gè)月)，整個(gè)隊(duì)列的中位OS時(shí)間為37.0個(gè)月，PFS時(shí)間為20.5個(gè)月；34例(44.2%)死亡，其中約35%死于疾病進(jìn)展，而53%死于治療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。TIAN等[24]的研究報(bào)道了117例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者接受IMRT治療，分別讓59例接受低劑量(60 Gy/27次)、58例接受高劑量(68 Gy/34次)進(jìn)行對比，結(jié)果提示適當(dāng)降低放療劑量，增大劑量分形，可達(dá)到與高劑量放療相似的局部控制效果，還能顯著降低黏膜壞死和大出血等嚴(yán)重晚期并發(fā)癥的發(fā)生率，從而提高整體生存率。

因此，如何選擇最佳的治療分割治療方式和治療劑量以減輕二次放療帶來的不良反應(yīng)成為臨床醫(yī)師面臨的重要課題。遵循個(gè)體化原則、綜合患者首次放療的劑量及分割治療方式、機(jī)體情況、兩次放療間隔的時(shí)間等都應(yīng)成為復(fù)發(fā)鼻咽癌患者再次接受IMRT治療需要考慮的因素。