MR引導(dǎo)下聚焦超聲治療特發(fā)性震顫術(shù)后靜息態(tài)腦功能局部一致性研究

特發(fā)性震顫（essential tremor,ET）是最常見的運(yùn)動障礙性疾病，其發(fā)病特點是雙上肢動作性或姿勢性震顫，同時伴有認(rèn)知功能障礙、精神異常等多種非運(yùn)動癥狀

。目前，控制ET患者的震顫癥狀主要以普萘洛爾和撲米酮為主的藥物方式，但仍有高達(dá)50%的患者對藥物治療反應(yīng)欠佳

。隨著無創(chuàng)功能神經(jīng)外科技術(shù)的發(fā)展，以丘腦腹側(cè)中間核（ventral intermediate thalamic nucleus, VIM）為消融靶點的MR引導(dǎo)下聚焦超聲（MR-guided focus ultrasound, MRgFUS）技術(shù)成為控制藥物難治性ET患者震顫的有效方式

。同時，靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）技術(shù)對于揭示運(yùn)動障礙性疾病的發(fā)病機(jī)制、療效評價及預(yù)后評估發(fā)揮了重要作用，逐漸成為研究MRgFUS導(dǎo)致的術(shù)后神經(jīng)重塑等相關(guān)改變的評價手段

。

學(xué)知識的目的是為了用，要能夠根據(jù)已學(xué)知識解決未知問題，在教學(xué)過程中教師不可能面面俱到，這就要求學(xué)生有知識遷移的能力。從新的問題當(dāng)中發(fā)現(xiàn)與舊問題的聯(lián)系點，并從關(guān)聯(lián)處出發(fā)，將已學(xué)的知識、方法、思維方法遷移過來。這也是我們學(xué)習(xí)知識、學(xué)習(xí)思維的根本目的。

rs-fMRI是一種觀察活體功能活動及代謝活動的MRI 技術(shù)

。目前，功能MRI 以血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）技術(shù)為主，該技術(shù)通過腦血管內(nèi)去氧血紅蛋白的含量變化間接反映大腦局部功能活動變化

。rs-fMRI 中局部一致性（regional homogeneity, ReHo）指標(biāo)可反映全腦體素在局部腦區(qū)神經(jīng)元活動同步性，因其對樣本分布無特殊要求、適用性強(qiáng)等優(yōu)點在神經(jīng)系統(tǒng)性疾病中得以廣泛應(yīng)用

。既往研究發(fā)現(xiàn)ReHo 可用于區(qū)分ET 患者及健康對照（helathy controls, HC）組，并揭示了其內(nèi)在的大腦活動

。方維東等

的研究發(fā)現(xiàn)小腦及初級運(yùn)動皮層的ReHo異常與ET患者的震顫嚴(yán)重程度評分相關(guān)。以上研究說明ReHo可作為檢測和量化ET功能性病理機(jī)制變化的生物學(xué)標(biāo)志物。

各校食品質(zhì)量與安全專業(yè)實習(xí)基本也存在上述問題。針對食品質(zhì)量與安全專業(yè)學(xué)生在實習(xí)過程中發(fā)現(xiàn)的問題，我們在學(xué)校和學(xué)院層面采取了一些行之有效的措施。

然而，ET 患者M(jìn)RgFUS 術(shù)后是否存在靜息狀態(tài)下局部腦功能改變尚不清楚，同時也缺乏長期縱向的研究評價MRgFUS術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)情況。因此，本研究以接受MRgFUS 治療的藥物難治性ET 患者為研究對象，通過收集基線、MRgFUS 術(shù)后6 個月及術(shù)后2 年的rs-fMRI及臨床數(shù)據(jù)，采用ReHo指標(biāo)分析MRgFUS術(shù)后局部腦功能活動變化情況，為MRgFUS 術(shù)后神經(jīng)重塑的評估提供神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

使用基于MATLAB 平臺的SPM12 工具包對全腦體素進(jìn)行配對樣本

檢驗顯示，ET組基線與MRgFUS術(shù)后2 年顯著差異腦區(qū)位于右側(cè)中央后回（Postcentral_R；峰值MNI 坐標(biāo)：x=-12，y=-39，z=60；體素大小=60；峰值

=4.500）（圖1）。本研究進(jìn)一步分別對HC 組，ET 組基 線、MRgFUS 術(shù)后6 個月和MRgFUS 術(shù)后2 年進(jìn)行比較，結(jié)果如下：與HC 組比較，ET 組基線右側(cè)中央后回ReHo 值顯著減低（

＜0.01）；與HC 組比較，ET 組MRgFUS 術(shù)后2 年右側(cè)中央后回差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

＞0.05）；ET 組基線、MRgFUS 術(shù)后6 個月、MRgFUS術(shù)后2 年右側(cè)中央后回ReHo 值升高（

=3.95，

＜0.05）（圖2）。

1.2 臨床資料和影像數(shù)據(jù)收集

隨著我國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人們的生活水平逐漸提高，人們在滿足物質(zhì)需求的同時，對生命質(zhì)量加強(qiáng)了重視，為了有效的提高護(hù)理質(zhì)量，現(xiàn)階段我國醫(yī)院提倡對患者進(jìn)行預(yù)見性護(hù)理，本實驗中，對研究組婦產(chǎn)科手術(shù)患者實行預(yù)見性護(hù)理，實驗結(jié)果顯示，觀察組患者護(hù)理滿意度為94.29%，高于對照組的82.54%，而并發(fā)癥發(fā)生率卻遠(yuǎn)低于對照組，這就表明預(yù)見性護(hù)理效果良好，可以有效的改善患者的心理狀態(tài)，提高護(hù)理有效率，減少并發(fā)癥的發(fā)生[12-15]。

1.3 影像數(shù)據(jù)預(yù)處理和ReHo分析

本研究ET 組共入組9 例MRgFUS 術(shù)后ET 患者，年齡（65.11±5.56）歲，男女比例為6∶3，病程（16.78±11.56）年，顱骨密度比值為（0.48±0.075），患者詳細(xì)臨床資料見表1；HC 組招募9 名性別及年齡相匹配的健康對照者，年齡（64.00±2.45）歲，男女比例為6∶3。兩組性別上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

=0，

=1）；兩組在年齡上差異無統(tǒng)計學(xué)意義（

=0.549，

=0.591）。ET 組MRgFUS 治療前后臨床震顫評分見表2，與基線相比，MRgFUS 術(shù)后6 個月及術(shù)后2 年震顫癥狀較前明顯改善，術(shù)后2年療效稍減退。

目前，ET的rs-fMRI研究主要評估患者外科手術(shù)前的腦功能情況，對于MRgFUS 術(shù)后導(dǎo)致的功能影像機(jī)制變化研究較少。根據(jù)既往以震顫為主的帕金森病（Parkinson's disease,PD）MRgFUS 治療的經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)以VIM為靶點消融的MRgFUS 對藥物難治性震顫PD患者術(shù)后自發(fā)性神經(jīng)活動有影響，且這種影響與PD術(shù)后的震顫改善相關(guān)

，這為本研究利用ReHo指標(biāo)探討ET患者M(jìn)RgFUS術(shù)后局部腦功能變化提供數(shù)據(jù)支持。既往研究已經(jīng)證實ET患者存在ReHo指標(biāo)的異常，該指標(biāo)異常主要分布在小腦-丘腦-皮層通路和非運(yùn)動皮層

。既往研究也報道ReHo對于抑郁性ET

、鑒別ET和震顫為主的PD

同樣具有指導(dǎo)作用。這些發(fā)現(xiàn)表明ReHo 可以作為評價和檢測ET 患者的神經(jīng)影像標(biāo)志物。本研究在術(shù)前和術(shù)后都檢測到了ReHo指標(biāo)的異常，這與既往研究相一致

，提示該區(qū)域存在fMRI 信號異常同步性，提示MRgFUS 治療對于ET 患者自發(fā)性神經(jīng)活動有影響。

（2）工程施工工序的制定。將施工目標(biāo)制進(jìn)行制定之后，還應(yīng)該對目標(biāo)做出細(xì)化安排。通過對關(guān)鍵施工與永久性工程之間的關(guān)系進(jìn)行分析我們得到：建設(shè)工程的工期越短，對于建筑工程施工進(jìn)度的加快有著積極的促進(jìn)作用。因此為了讓工程的順利完工得到保障，在施工的前期就應(yīng)該將各方面的因素進(jìn)行科學(xué)且詳細(xì)的分析，制定出科學(xué)合理的施工方案。這些因素主要包含了季節(jié)以及氣候?qū)κ┕みM(jìn)度的影響；建筑材料的保存以及質(zhì)量對施工進(jìn)度的影響；機(jī)械設(shè)備的維護(hù)與保養(yǎng)對施工進(jìn)度的影響等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

本研究采用ReHo指標(biāo)評估MRgFUS治療藥物難治性ET患者術(shù)后2年靜息狀態(tài)下局部腦功能變化，并研究這種腦功能活動變化與震顫癥狀改善的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，MRgFUS治療藥物難治性ET術(shù)后，ET患者的震顫情況得到明顯改善，術(shù)后右側(cè)中央后回ReHo升高，且術(shù)前術(shù)后ReHo值的變化與臨床震顫改善率呈正相關(guān)。本研究認(rèn)為，MRgFUS治療有助于緩解藥物難治性ET 患者震顫癥狀，能有效調(diào)節(jié)ET 患者的右側(cè)中央后回神經(jīng)功能活動，其ReHo 變化與震顫改善密切相關(guān)，提示ReHo 可能是潛在預(yù)測MRgFUS 術(shù)后震顫緩解的神經(jīng)影像標(biāo)志物。

2 結(jié)果

2.1 人口統(tǒng)計學(xué)資料和臨床震顫評分

使用REST plus v1.2工具包進(jìn)行圖像數(shù)據(jù)預(yù)處理，主要步驟如下:（1）去除前10 個時間點；（2）時間層校正；（3）頭動校正（排除任意方向頭部平移大于1.5 mm及旋轉(zhuǎn)角度大于1.5°的受試者）；（4）EPI模板空間配準(zhǔn)；（5）去除低頻線性漂移；（6）回歸干擾因素（Friston 24 參數(shù)模型、腦白質(zhì)信號、腦脊液信號和全局信號）；（7）帶通濾波（0.01～0.08 Hz）。進(jìn)行27 個體素的ReHo 分析，得到肯德爾和諧系數(shù)（Kandall coefficient of concordace, KCC）

，公式如下：

2.2 MRgFUS對ReHo的影響

本研究為前瞻性縱向研究，該研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：S2018-021-1），臨床試驗號：NCT04570046，所有受試者研究前均簽署知情同意書。所有患者經(jīng)運(yùn)動障礙神經(jīng)科醫(yī)生或神經(jīng)外科醫(yī)生根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為ET（ET 組），診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：雙側(cè)上肢動作性震顫、持續(xù)時間至少3年、伴或不伴隨其他部位的震顫（如頭部、聲音或下肢）、無其他神經(jīng)系統(tǒng)體征（如肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)或帕金森?。?/p>

。主要納入及排除標(biāo)準(zhǔn)參考Elias等

所述，納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）中度至重度手部姿勢性或意向性震顫[通過臨床震顫評定量表（Clinical Rating Scale for Tremor, CRST）對ET 患者進(jìn)行震顫評估，每個評估成分的分?jǐn)?shù)范圍為0～4 分，分?jǐn)?shù)越高表明震顫越嚴(yán)重]和殘疾（CRST 殘疾部分8 項中任一項≥2 分）；（2）額外的納入標(biāo)準(zhǔn)為藥物治療效果不佳或難以耐受藥物副作用。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）腦血管疾?。唬?）腦腫瘤；（3）癲癇；（4）其他神經(jīng)退行性疾?。唬?）認(rèn)知功能受損的精神疾?。唬?）MRI 的禁忌證；（7）腦深部刺激治療；（8）立體定向消融術(shù)；（9）在基線前5 個月內(nèi)在手臂、頸部或面部注射肉毒桿菌毒素；（10）顱骨密度比≤0.35。10 名藥物難治性ET 右利手患者于2019 年1 月至2019 年5 月在中國人民解放軍總醫(yī)院接受了左側(cè)MRgFUS 丘腦VIM 核消融，并于基線、MRgFUS 術(shù)后6 個月及術(shù)后2 年進(jìn)行影像及臨床隨訪，一名患者因在治療后失訪而排除，最終共納入9名患者及同時期年齡和性別匹配的右利手健康志愿者（HC組）。HC組排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）腦血管疾??；（2）腦腫瘤；（3）癲癇；（4）其他神經(jīng)退行性疾?。唬?）認(rèn)知功能受損的精神疾??；（6）MRI 禁忌證；（7）腦深部刺激治療；（8）立體定向消融術(shù)。

使用中國人民解放軍總醫(yī)院GE Discovery MR 750 MR 設(shè)備收集HC 組及ET 組基線、MRgFUS 術(shù)后6 個月及MRgFUS 術(shù)后2 年rs-fMRI 數(shù)據(jù)，rs-fMRI 采用梯度回波-平面回波成像序列（gradient recalled echo-echo planar imaging, GRE-EPI）掃描，參數(shù)如下：TR 2000 ms，TE 30 ms，F(xiàn)A 90°，層厚3.5 mm，層間隔0.5 mm，矩陣64×64，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，總掃描時間6 min。在無藥物治療狀態(tài)下，由兩名有5 年以上經(jīng)驗的主治醫(yī)生于基線、MRgFUS 術(shù)后6 個月和MRgFUS 術(shù)后2 年通過CRST 對ET 患者進(jìn)行震顫評估，CRST包括A、B、C三個部分，其中：CRST-A主要評估震顫部位、類型及幅度，共120分；CRST-B評估特殊任務(wù)時的震顫情況（寫字、畫畫、倒水），共16分；CRST-C評估震顫引起的功能殘疾程度（言語、飲水、進(jìn)食、穿衣、寫作、工作、個人衛(wèi)生及社會活動），共24分。CRST總分合計共160分。優(yōu)勢手震顫子分?jǐn)?shù)作為主要的臨床終點，由評估手部震顫和執(zhí)行任務(wù)能力的八個項目相加得出（CRST-A 及CRST-B 中計算得出，范圍從0～32，分?jǐn)?shù)越高表示震顫越嚴(yán)重）。震顫改善率通過（基線評分-隨訪評分）/基線評分公式得出

。

2.3 相關(guān)性分析

利用Spearman相關(guān)性分析對ET組MRgFUS術(shù)后臨床震顫改善與ReHo值改變之間的變化趨勢進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：ΔCRST-A、ΔCRST-B-R、ΔCRST-B-total、ΔCRST-total、ΔHand tremor-R 與ΔReHo 呈正相關(guān)（

=0.624，

=0.006；

=0.483，

=0.043；

=0.582，

=0.011；

=0.631，

=0.005；

=0.492，

=0.038）, ΔCRST-C與ΔReHo 無顯著相關(guān)性（圖3）。利用Pearson 相關(guān)性分析對ET 組MRgFUS 術(shù)后2 年震顫改善率與基線ReHo值進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：ET 組MRgFUS 術(shù)后2 年CRST-A 改善率與基線ReHo 值呈負(fù)相關(guān)（

=-0.709，

=0.032），ET 組MRgFUS 術(shù)后2 年CRST-B-R、CRST-B-total、CRST-total、Hand tremor-R 及CRST-C 改 善 率 與 基 線ReHo值無顯著相關(guān)性（圖4）。

3 討論

應(yīng)用GraphPad Prism 9.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，所有數(shù)據(jù)分析前進(jìn)行正態(tài)性檢驗，采用兩獨立樣本

檢驗分析ET 組與HC 組指標(biāo)差異，采用單因素重復(fù)測量方差分析ET 組基線、MRgFUS 術(shù)后6 個月和MRgFUS術(shù)后2 年差異腦區(qū)ReHo 值變化。使用Spearman 相關(guān)性分析對ET 組MRgFUS 術(shù)后臨床震顫改善與ReHo 值改變之間的變化趨勢進(jìn)行相關(guān)性分析；使用Pearson相關(guān)性分析對ET 組MRgFUS 術(shù)后2 年震顫改善率與基線ReHo 值進(jìn)行相關(guān)性分析。

＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.1 ET患者局部自發(fā)性腦活動改變

對原始ReHo 值進(jìn)行

-Score 標(biāo)準(zhǔn)化處理，并采用全寬半高值為6 mm的各向同性高斯核進(jìn)行空間平滑處理。使用SPM12 工具包對治療前后ET 患者進(jìn)行全腦體素配對樣本

檢驗，獲得顯著差異性腦區(qū)[多重比較校正初始閾值為體素水平

=0.001（未校正）,簇水平

＜0.05（FWEc 校正）]。后在標(biāo)準(zhǔn)模板上顯示結(jié)果，參照自動解剖標(biāo)簽（automated anatomical labeling, AAL）模板來記錄相關(guān)差異的腦區(qū)及其對應(yīng)的蒙特利爾神經(jīng)學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）坐標(biāo)、體素大小以及

值。使用DPABI v5.1 提取HC 組 及ET 組 基 線、MRgFUS 術(shù) 后6 個 月 和MRgFUS 術(shù)后2 年該顯著差異腦區(qū)的ReHo 值。不同時間點的ReHo 值變化通過（基線ReHo 值-隨訪ReHo值）/基線ReHo值公式得出。

3.1.2 防范意識淡漠 醫(yī)護(hù)人員缺少與患者和檢驗科及時溝通，發(fā)現(xiàn)高?；颊呶醇皶r告知和出示警示標(biāo)識;存在預(yù)防知識缺乏，標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防落實不力;未按操作規(guī)程和診療常規(guī)進(jìn)行操作。

3.2 ET與中央后回

本研究基于全腦體素分析發(fā)現(xiàn)MRgFUS治療前后顯著差異性腦區(qū)位于右側(cè)中央后回。中央后回主要包含初級體感皮層(S1)，是負(fù)責(zé)感覺的重要大腦區(qū)域

。既往研究已經(jīng)證實中央后回與運(yùn)動障礙性疾病密切相關(guān)，它為運(yùn)動反饋回路提供外周本體感受信息

，其通過小腦-丘腦皮質(zhì)環(huán)路參與震顫調(diào)節(jié)

。Benito-León 等

發(fā)現(xiàn)，ET 患者的整體功能效率受到干擾，右中央后回的局部效率和聚類系數(shù)更高。因此本研究在確定MRgFUS治療前后顯著差異性腦區(qū)位于中央后回后，進(jìn)一步提取該腦區(qū)ROI，探索MRgFUS治療前后ReHo的變化情況。本研究發(fā)現(xiàn)與基線相比，MRgFUS 治療術(shù)后6 個月、術(shù)后2 年右側(cè)中央后回ReHo 值逐漸升高，且術(shù)后2 年ReHo 值較HC組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，提示MRgFUS 治療對于ET 患者自發(fā)性神經(jīng)活動有影響。根據(jù)PD 的MRgFUS 短期隨訪研究發(fā)現(xiàn)短期隨訪患者初級體感皮層自發(fā)活動異常的影響約1 周后恢復(fù)

。然而本研究顯示，長達(dá)2 年的縱向隨訪數(shù)據(jù)表明，中央后回局部腦功能改變并非術(shù)后短暫的神經(jīng)功能重塑，而是持續(xù)存在的，提示中央后回可能參與了震顫調(diào)節(jié)。

3.3 右側(cè)中央后回ReHo 改變與ET 患者震顫改善相關(guān)性

查閱過往研究發(fā)現(xiàn)，ET患者ReHo的改變與MRgFUS誘導(dǎo)的震顫改善相關(guān)性尚不清楚。為了探索兩者間的相關(guān)性，本研究進(jìn)一步對CRST 中各項評分變化與右側(cè)中央后回的ReHo 值變化進(jìn)行相關(guān)性分析，以及ET 組基線-MRgFUS 術(shù)后2 年臨床震顫改善率與基線ReHo值進(jìn)行相關(guān)性分析。本研究發(fā)現(xiàn)CRST中各項評分變化與右側(cè)中央后回的ReHo值變化之間呈正相關(guān)趨勢?；€-術(shù)后2年臨床震顫改善率（CRST-A）與基線ReHo 值呈顯著負(fù)相關(guān)。提示我們ReHo 指標(biāo)對于預(yù)測ET患者的臨床震顫改善有一定意義。MRgFUS導(dǎo)致患者的震顫改善具體機(jī)制尚不清楚，既往研究表明，MRgFUS導(dǎo)致的ET患者運(yùn)動相關(guān)腦區(qū)連接減少與臨床震顫評分相關(guān)

。長期隨訪經(jīng)驗提示MRgFUS術(shù)后的結(jié)構(gòu)改變和多巴胺能特征之間存在一個長期的動態(tài)循環(huán)，提示可能與臨床震顫的長期改善密切相關(guān)

。ET患者丘腦毀損術(shù)后的rs-fMRI 研究顯示，術(shù)后患者因被動手腕運(yùn)動引起的初級體感皮層（Brodmann area 3a區(qū)）激活被抑制

。此外，與震顫改善較差的患者相比，中央后回與MRgFUS術(shù)后震顫改善顯著相關(guān)，提示震顫改善與中央后回結(jié)構(gòu)連接程度具有相關(guān)性

。以上發(fā)現(xiàn)支持了中央后回可能在ET患者震顫改善及MRgFUS 術(shù)后震顫抑制中發(fā)揮一定作用，也支持了本研究結(jié)果中央后回的ReHo值的變化與臨床震顫改善之間存在相關(guān)性。

3.4 本研究的局限性

首先，本研究的局限性為樣本量相對較小，雖然本研究為縱向研究，采用單因素重復(fù)測量設(shè)計，能減少個體差異帶來的誤差，且ReHo 指標(biāo)是一個基于數(shù)據(jù)驅(qū)動的全腦體素水平分析方法，可以一定程度提高研究敏感度，節(jié)約被試，但未來增大樣本量來對結(jié)果進(jìn)一步驗證仍然是有必要的。其次，本研究隨訪時期跨度較大，因新型冠狀病毒肺炎疫情的暴發(fā)，患者6月隨訪完成后，2年再次進(jìn)行影像隨訪，因此未來仍需要補(bǔ)充不同時間點的隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)一步體現(xiàn)局部功能的動態(tài)變化。最后，臨床震顫評分可能受患者當(dāng)時的狀態(tài)及評估醫(yī)生主觀因素影響以及fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理無法完全排除生理噪聲（呼吸、心率等）等影響。

綜上所述，MRgFUS 治療有助于藥物難治性ET 患者緩解震顫癥狀和提高生活質(zhì)量。本研究表明MRgFUS能有效調(diào)節(jié)ET患者的右側(cè)中央后回神經(jīng)功能活動，其ReHo 變化趨勢與震顫改善密切相關(guān)，提示ReHo有望成為預(yù)測MRgFUS術(shù)后震顫緩解的神經(jīng)影像標(biāo)志物，對理解MRgFUS 術(shù)后震顫改善機(jī)制提供了神經(jīng)影像學(xué)依據(jù)。

全體作者均聲明無利益沖突。

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