子宮肌瘤剔除術(shù)后血清ADAMTS1/9表達(dá)及與預(yù)后相關(guān)性

閆大晶 吳 倩

1. 武警遼寧省總隊(duì)醫(yī)院(沈陽(yáng)，110034)；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院雍森醫(yī)院

子宮肌瘤是女性生殖器官良性腫瘤[1]。隨著肌瘤瘤體的生長(zhǎng)導(dǎo)致患者出現(xiàn)陰道出血、月經(jīng)失常、白帶增多、腹部包塊等癥狀，若治療不及時(shí)可能還會(huì)發(fā)生不孕癥、激發(fā)性貧血，嚴(yán)重者導(dǎo)致惡性病變[2]。子宮肌瘤剔除術(shù)是臨床治療子宮肌瘤的主要方式之一，但部分患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需行二次手術(shù)[3]。因此，預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)并及早采取干預(yù)措施具有臨床意義。分子生物標(biāo)志物在疾病診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)具有重要價(jià)值[4]。細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的積累和重構(gòu)被認(rèn)為是子宮肌瘤等纖維化疾病的關(guān)鍵[5]，含血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶1(ADAMTS1)、ADAMTS9在ECM的積累和重構(gòu)中有重要作用[6-7]。探討子宮肌瘤剔除術(shù)后血清ADAMTS1、ADAMTS9與子宮肌瘤復(fù)發(fā)間關(guān)系，可能為預(yù)測(cè)子宮肌瘤剔除術(shù)預(yù)后提供潛在生物學(xué)標(biāo)志物。

1 對(duì)象和方法

1.1 一般資料

選擇2019年3月—2020年10月在雍森醫(yī)院行子宮肌瘤剔除術(shù)患者137例為研究對(duì)象(觀察組)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合相關(guān)共識(shí)[8]中對(duì)子宮肌瘤的診斷；②在該院行腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)治療，同一組醫(yī)師操作；③術(shù)后病理檢查確診為子宮肌瘤；④子宮肌瘤數(shù)≤4個(gè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期；②心、肝、腎等重大臟器功能不全；③合并子宮內(nèi)膜異位癥等婦科疾??；④合并其他良惡性腫瘤；⑤不能進(jìn)行定期檢查。同期健康體檢子宮正常者為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①超聲檢查顯示子宮形態(tài)、大小正常；②臨床資料完整；③自愿加入本研究；④無(wú)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠、哺乳期；②心、肝、腎等重大臟器功能不全；③合并血液系統(tǒng)疾病。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》。

1.2 血清學(xué)檢測(cè)

采集患者術(shù)前1d及術(shù)后7d空腹靜脈血4℃離心移上清液，-80℃保存。酶聯(lián)免疫吸附(雙抗體夾心法)(武漢菲恩生物科技有限公司生產(chǎn)試劑盒，EH0031、EH2081)檢測(cè)血清ADAMTS1、ADAMTS9表達(dá)，MK3型酶標(biāo)儀[賽默飛世爾科技(中國(guó))有限公司]。

1.3 隨訪

患者術(shù)后6、12個(gè)月隨訪，行婦科和B超盆腔檢查。B超檢查或其他疾病診治過(guò)程中出現(xiàn)新生長(zhǎng)的子宮肌瘤判定為子宮肌瘤復(fù)發(fā)，根據(jù)子宮肌瘤剔除術(shù)后是否復(fù)發(fā)將患者分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

納入觀察組137例，年齡(35.3±9.5)歲(26～54歲)，其中肌壁間肌瘤105例，漿膜下肌瘤32例。單發(fā)肌瘤58例，多發(fā)肌瘤79例；對(duì)照組137例，年齡(36.3±9.6)歲(25～55歲)。兩組年齡無(wú)差異(P>0.05)。

2.2 術(shù)前血清ADAMTS1、ADAMTS9水平

術(shù)前觀察組血清ADAMTS1(21.69±6.64 ng/ml)、ADAMTS9(6.18±1.87 ng/ml)水平高于對(duì)照組(8.75±5.37 ng/ml、3.16±1.54 ng/ml)(t=17.736、14.592，均P=0.000)。

2.3 術(shù)后肌瘤復(fù)發(fā)情況

術(shù)后肌瘤復(fù)發(fā)組年齡、肌瘤位置、肌瘤直徑與未復(fù)發(fā)組未見(jiàn)差異(P>0.05)，肌瘤個(gè)數(shù)與未復(fù)發(fā)組有差異(P<0.05)。見(jiàn)表1。復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組術(shù)前血清ADAMTS1、ADAMTS9水平無(wú)差異，術(shù)后血清ADAMTS1、ADAMTS9水平均降低，但復(fù)發(fā)組高于未復(fù)發(fā)組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 術(shù)后肌瘤復(fù)發(fā)與未復(fù)發(fā)組臨床資料比較

表2 兩組血清ADAMTS1、ADAMTS9水平比較

2.4 影響子宮肌瘤剔除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

以子宮肌瘤剔除術(shù)后是否復(fù)發(fā)為因變量，肌瘤個(gè)數(shù)、血清ADAMTS1、ADAMTS9水平為自變量，行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果表明，肌瘤術(shù)后血清高水平ADAMTS1、ADAMTS9是子宮肌瘤剔除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 影響子宮肌瘤剔除術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

2.5 血清ADAMTS1、ADAMTS9水平預(yù)測(cè)術(shù)后肌瘤復(fù)發(fā)

ROC曲線分析，術(shù)后血清ADAMTS1、ADAMTS9水平診斷子宮肌瘤剔除術(shù)后復(fù)發(fā)有一定效能。見(jiàn)表4。

表4 血清指標(biāo)預(yù)測(cè)術(shù)后肌瘤復(fù)發(fā)價(jià)值

3 討論

育齡期婦女子宮肌瘤發(fā)病率可達(dá)25%～30%[9]。子宮肌瘤剔除術(shù)是最常用子宮肌瘤治療方法，主要通過(guò)開(kāi)腹和腹腔鏡兩種方式進(jìn)行[10]。開(kāi)腹宮肌瘤剔除術(shù)操作簡(jiǎn)單，但手術(shù)過(guò)程中出血量較多，創(chuàng)傷大，且容易出現(xiàn)并發(fā)癥，影響患者預(yù)后[11]。腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)屬于微創(chuàng)式手術(shù)，手術(shù)切口小，出血少，減輕患者創(chuàng)傷，且腹腔鏡下有助于發(fā)現(xiàn)隱匿肌瘤和小體積肌瘤，從而減少肌瘤殘留[12]。目前，一般主要是通過(guò)患者復(fù)查或其他疾病診治過(guò)程發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤復(fù)發(fā)，尚未有預(yù)測(cè)子宮肌瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的有效手段。本研究對(duì)137例行腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)后患者1年隨訪，復(fù)發(fā)率為20.4%。尋找子宮肌瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的潛在生物標(biāo)志物，對(duì)有復(fù)發(fā)傾向患者重點(diǎn)關(guān)注，可避免二次手術(shù)。

ECM的積累和重構(gòu)被認(rèn)為是子宮肌瘤等纖維化疾病的關(guān)鍵，ECM在平滑肌瘤結(jié)構(gòu)的形成中有重要作用[5]。子宮肌瘤中含有豐富的ECM，能確保組織的完整性[13]。研究表明ECM的結(jié)構(gòu)和功能紊亂是導(dǎo)致子宮肌瘤生長(zhǎng)的因素之一[14]。ECM與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[15]。ADAMTS1、ADAMTS9參與ECM降解、血管生成、腫瘤、心血管疾病等多種生理病理過(guò)程[16]。Qu等[17]研究表明ADAMTS1促進(jìn)人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化和血管血栓形成，通過(guò)誘導(dǎo)ECM的重塑促進(jìn)腫瘤發(fā)展；Peris等[18]研究表明ADAMTS1通過(guò)誘導(dǎo)ECM的重塑誘導(dǎo)黑色素瘤干細(xì)胞和內(nèi)皮樣特征。多功能蛋白聚糖(versican)是ECM中的主要組成部分，Mead等[7]研究表明ADAMTS9通過(guò)水解versican維持子宮平滑肌細(xì)胞的粘附和ECM的轉(zhuǎn)換；Nandadasa等[19]研究表明ADAMTS9是小鼠臍帶血管發(fā)育所必須的，敲除ADAMTS9能夠降低蛋白versican的水解和ECM的積累，損害臍帶血管的伸長(zhǎng)和徑向生長(zhǎng)。本研究結(jié)果表明，子宮肌瘤患者血清ADAMTS1、ADAMTS9水平均高于對(duì)照組，提示血清ADAMTS1、ADAMTS9異?？赡芘c子宮肌瘤的發(fā)生有關(guān)；術(shù)后患者血清ADAMTS1、ADAMTS9水平低于術(shù)前，提示手術(shù)可能能夠恢復(fù)ECM的結(jié)構(gòu)和功能。

雖然術(shù)后子宮肌瘤患者血清ADAMTS1、ADAMTS9水平低于術(shù)前，但術(shù)后水平與復(fù)發(fā)的關(guān)系尚不清楚。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)組血清ADAMTS1、ADAMTS9水平高于未復(fù)發(fā)組；回歸分析表明，血清ADAMTS1、ADAMTS9高水平是影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。提示ADAMTS1、ADAMTS9可能影響子宮肌瘤術(shù)后復(fù)發(fā)，具體機(jī)制有待研究。有研究表明，患者年齡、術(shù)前肌瘤數(shù)目、肌瘤直徑等是腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)后患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，子宮肌瘤數(shù)目較多及肌瘤生長(zhǎng)位置隱匿可導(dǎo)致手術(shù)中肌瘤清除不徹底導(dǎo)致肌瘤復(fù)發(fā)[3]。本研究對(duì)復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組年齡、肌瘤位置、肌瘤個(gè)數(shù)、肌瘤直徑進(jìn)行分析，得出的結(jié)果與既往研究不一致[3]?？紤]可能與樣本量較少或本研究重點(diǎn)是血清指標(biāo)有關(guān)，尚需繼續(xù)探討。ROC曲線分析表明，血清ADAMTS1、ADAMTS9對(duì)預(yù)測(cè)術(shù)后肌瘤復(fù)發(fā)具有較高的敏感度和特異性，可能成為潛在生物標(biāo)志物，為臨床預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)提供血清學(xué)指標(biāo)。

綜上所述，ADAMTS1、ADAMTS9可能與子宮肌瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有關(guān)，動(dòng)態(tài)檢測(cè)其水平可能為臨床術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)提供參考。然而本研究?jī)H從臨床水平上檢測(cè)了ADAMTS1、ADAMTS9在子宮肌瘤患者血清中的表達(dá)，二者在子宮肌瘤發(fā)生和復(fù)發(fā)中的可能機(jī)制仍需深入研究。